Tình trạng kháng thuốc dọc theo biên giới Thái Lan - Campuchia
Kháng thuốc artemisinine do P. falciparum nổi lên vẫn tiếp tục đe dọa như một mối quan tâm quan trọng cho y tế toàn cầu. song rất ít cơ hội mở ra để ngăn chặn tình trạng KSTSR kháng thuốc này trước khi chúng lan đến khắp thế giới. Các liệu pháp thuốc ACTs được khuyến cáo bởi WHO như một lựa chọn ưu tiên trong điều trị SR chưa biến chứng và làm tăng thêm hiệu quả cho thuốc phối hợp, góp phần đáng kể cho thành công chống lại SR gần đây. Không có thuốc sốt rét nào khác hơn sẵn có hiện nay có cùng hiệu lực và tính dung nạp như ACTs.
Một nghiên cứu theo dõi dọc về sốt rét kháng thuốc artemisinine đang nổi lên tại bờ tây biên giới Thái Lan có tiêu đề “Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand:a longitudinal study” bởi nhóm tác giả Nosten và cộng sự (Lancet, 5 April 2012) cho thấy nhiều bằng chứng quan trọng về sự tồn tại của KST loài P. falciparum kháng thuốc ở khu vực phía tây Thái Lan. Các nghiên cứu làm sâu hơn mối quan tâm của WHO và các đối tác khác về thực trạng kháng thuốc artemisinin đang diễn ra như thế này dọc theo biên giới Thái Lan - Myanmar. Cùng với nghiên cứu này, WHO cũng đã nhắc lại lời kêu gọi với cộng đồng toàn cầu và các tổ chức tài trợ nổ lực thêm và khẩn cấp hơn để ngăn chặn kháng artemisinin ở cả khu vực Thái Lan và Myanmar và tiếp tục tăng cường giám sát tại khu vực tiểu vùng sông Mekong (Greater Mekong sub-region).
Tất cả 4 quốc gia bị ảnh hưởng bởi sự xuất hiện kháng artemisinin là Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và Myanmar. Trong số này, Myanmar từ lâu được xem là gánh nặng sốt rét cao nhất. Hơn 40 triệu người, ước tính 69% dân số Myanmar nằm trong vùng SRLH và 24 triệu người đang sống trong vùng SRLH nặng và lan truyền cao. Vào năm 2010, Myanmar báo cáo có 650.000 ca sốt rét và 788 ca tử vong liên quan đến sốt rét tại các hệ thống y tế nhà nước. Với sự dân di biến động mở rộng, sự sử dụng thuốc artemisinin đường uống dạng đơn trị liệu và gần gũi về mặt không gian, địa lý với Ấn Độ, nên Myanmar sẽ mà mấu chốt hoặc điểm quan trọng trong sự thành công ngăn chặn sự xuất hiện kháng artemisinin phạm vi toàn cầu.
Tại các điểm kháng thuốc artemisinin, mặc dù có tình trạng thời gian cắt KSTSR hay làm sạch KSTSR kéo dài hơn, song đây vẫn là nhóm thuốc có hiệu quả nhất đối với SR chưa biến chứng. Phần lớn các bệnh nhân đáp ứng chậm với thuốc artemisinins vẫn được chữa khỏi nhờ sự trợ giúp của thuốc đi kèm (partner drug) trong phối hợp thuốc đó. Tại Myanmar, các điểm nghiên cứu sentinel với thuốc ACTS vẫn cho thấy thuốc còn hiệu lực trên 95%. Tuy nhiên, sự xuất hiện kháng ở các vị trí mới trong khu vực tiểu vùng sông Mê Kong sẽ là vấn đề và WHO cũng quan tâm về hiệu lực của thuốc đi cùng đang yếu giảm tại Thái Lan và Campuchia.
Tại Myanmar, các nghiên cứu tiến hành trong các khu ngoại ô của phía đông quốc gia này dọc theo biên giới Thái Lan đã phát hiện bằng chứng nghi ngờ kháng artemisinin. Cùng với các khuyến cáo từ GPARC, chính phủ đã phát triển một mạng lưới mang tên “Strategic Framework for Artemisinin Resistance Containment in Myanmar (MARC)”, với sựu hỗ trợ của WHO và một số tổ chức quốc tế khác. Chương trình ngăn chặn bắt đầu năm 2011 và các kết quả trong năm đầu tiên sẽ được trình bày vào tháng 6 năm 2012. Tuy nhiên, hiện tại Myanmar đang đối mặt thiếu hụt ngân sách để triển khai đầy đủ các kế hoạch trong MARC.
Hiện tại các hoạt động ngăn chặn cũng đang diễn ra tại Thái Lan, Campuchia và Việt Nam, với Việt Nam cũng đang có nhu cầu lớn về tài chính để tăng cường cho các biện pháp can thiệp và ngăn chặn kháng thuốc.
WHO hiện đang làm việc với các quốc gia bị ảnh hưởng để phát triển một mạng lưới vùng Regional Framework to Contain Artemisinin Resistance for South East Asia được thảo luận hôm 24-26 April, 2012 tại Bangkok, Thái Lan cùng các chuyên gia cấp cao WHO-ASEAN họp bàn về vấn đề sốt rét kháng thuốc. Cũng trong cuộc họp này, 4 nhà tài tợ quốc tế gồm AusAID, DFID, USAID và Bill & Melinda Gates Foundation mong đợi trình bày một báo cáo đánh giá về các tiến trình gần đây trong ngăn chặn kháng thuốc ở khu vực vùng Greater Mekong.
Chỉ điểm phân tử vẫn chưa xác định được KSTSR kháng thuốc vì thể chưa rõ ràng trong xác định kháng artemisinine ở phía tây Thái Lan do nhóm Nosten và cộng sự đang nổi lên kháng độc lập hay đã lan sang phía tây Campuchia. WHO cũng thúc giục các đối tác nghiên cứu tiến hành nghiên cứu thêm để đi đến một định nghĩa mang tính kết luận về nguồn gốc KSTSR kháng thuốc.
Trong tạp chí the Lancet tác giả Nosten và cộng sự cũng nhắc lại mối đe dọa kháng thuốc artemisinin tại khu vực Greater Mekong sub-region đòi hỏi một đáp ứng cũng như đối phó từ phối hợp quốc tế khẩn cấp. Các quan tâm từ truyền thông quốc tế cũng có hỗ trợ và mang lại cơ hội cho các quốc gia bị ảnh hưởng, WHO và đối tác phát triển khác đẩy mạnh sự nhận thức cao hơn về tầm quan trọng của công tác giám sát kháng thuốc cũng như tăng cường các nổ lực ngăn chặn tại các quốc gia có báo cáo kháng. WHO kêu gọi các nhà tài trợ và các nguồn tài chính cung cấp khẩn cấp kịp thời đến Myanmar và Việt Nam để tăng cường ngăn chặn và phòng chống sốt rét, tăng cường các hoạt động ngăn chặn và giám sát khả năng lan rộng kháng thuốc.
Ngân sách cũng cần thiết để tăng cường phối hợp xuyên biên giới giữa các quốc gia này và đạt được sự hài hòa về các hoạt động liên quan đến sốt rét trong vùng.
Ngoài ra, các ủng hộ tích cực sẽ cần đến để tăng cường loại bỏ sử dụng các liệu pháp artemisinin đường uống đơn trị liệu từ thị trường khắp thế giới.
Sốt rét được chỉ định như một chương trình ưu tiên hàng đầu về lịch trình hành động 5 năm của UN Secretary General (2012-2017), nên sẽ có cơ hội chưa từng có để thiết lập đầy đủ chiến lược sốt rét toàn cầu, gồm cả GPARC và đẩy lùi mối đe dọa kháng thuốc xảy ra.
Độ nhạy của Plasmodium với artemisinin
Ding XC, Beck HP, Raso G đăng tải công trình nghiên cứu này trên tạp chí Trends Parasitol. 2011 Feb;27(2):73-81 cho biết Artemisinins là các thuốc có hiệu lực dùng rộng rãi như liệu pháp ưu tiên điều trị trong các vùng SRLH dưới dạng thuốc phối hợp ACTs. Các mô hình tác động phân tử khác nhau đã đưa ra giải thích hiệu ứng diệt ký sinh trùng (parasiticidal effect) của các hợp chất này. Tuy nhiên, không có cái nào chấp nhận một cách rõ ràng và tính xác đáng về mặt sinh lý vẫn là một câu hỏi. tương tự, không có yếu tố xác định di truyền nào đưa ra cho tính nhạy Plasmodium với artemisinins được xác định.
Một sự hiểu biết hơn về phương thức tác động của artemisinin và nền tảng di truyền về tính nhạy thay đổi trong thực địa cũng như trong la bô là cần thiết để PCSR. Trong bài tổng hợp này tổng hợp các mô hình tác động phân tử của artemisinin khác nhau, tập trung vào các tiến bộ gần đây và bằng chứng có sự liên quan tiềm tàng giữa tinh đa hình các gen khác nhau và kháng với artemisinin cần hiểu tường tận.
Một khung đánh giá nguy cơ phát triển kháng với thuốc sốt rét
Nhóm tác giả Ding XC, Ubben D, Wells TN đăng thông tin này trên tạp chí Malar J. 2012 Aug 22;11:292. cho biết kháng thuốc là một thách thức có tính liên tục đối với sự phát triển các thuốc chống bệnh nhiễm trùng. Vì chúng giết chết các vi sinh vật nhạy thì các thuốc chống nhiễm trùng xu hướng diễn tiến tăng áp lực xuất hiện hay nảy sinh và lan rộng cơ chế kháng, nếu kháng như thế tăng bởi các dữ kiện đột biến có tính chất ngẫu nhiên.
Các lớp thuốc mới dưới sự phát triển phải thiết kế hoặc lựa chọn sao cho khỏi vòng lẩn quẩn khống chế kháng. Điều này vừa tránh hoặc hạn chế kháng đang tồn tại hoặc lựa chọn các phân tử chống lại sự phát triển kháng và lan rộng.
Các phương pháp sàng lọc dựa vào tế bào có thể đưa đến sự phát sinh hay sản sinh/ phục hưng một lớp mới của thuốc sốt rét, mang đến chúng ta tiềm năng lựa chọn và cải tiến các phân tử dựa trên tiềm năng kháng thuốc của chúng. Để làm điều đó, một phương pháp in vitro chuẩn để đánh giá số lượng các đặc tính trên P. falciparum trong các giai đoạn sớm của tiến trình nghiên cứu chế thuốc mới. Nó cho phép sự xác định các hợp chất thuốc sốt rét với nguy cơ kháng công khai và tính ưu tiên với chúng.
Mật độ KSTSR cao và liều thuốc thấp là nguồn quan trọng của kháng thuốc
Nhóm tác giả White NJ, Pongtavornpinyo W, Maude RJ, Saralamba S, Aguas R, Stepniewska K, Lee SJ, Dondorp AM, White LJ, Day NP đồng nghiên cứu và đăng tải trên tạp chí Malar J. 2009 cho biết việc ngăn ngừa xuất hiện kháng thuốc là việc cần thiết để thành công với các nổ lực loại trừ sốt rét hiện nay. Các chiến lược dự phòng đã tập trung chủ yếu vào các yếu tố định lượng, như là lựa chọn thuốc, sử dụng thuốc phối hợp và triển khai các liệu pháp ưu tiên một trong điều trị. Điều quan trọng là liều thuốc sốt rét chưa được đánh giá đúng mức. Các khuyến cáo điều trị thông thường cho liều thấp nhất với kết quả hài lòng nhất.
Khả năng có thể xảy ra KSTSR kháng mới còn sống sót và lan truyền lệ thuộc vào mối quan giữa mức độ kháng của chúng với nồng độ thuốc trong máu mà chúng phơi nhiễm. Những điều kiện đòi hỏi để lựa chọn in-vivo một loại KSTSR kháng mới một lần nữa (de-novo emergent resistant malaria parasite) là kiểm tra và có thể đánh giá được. Tái phát sớm (recrudescence) là cần thiết để lan truyền một kháng một lần nữa. Để loại bỏ kháng thuốc mức độ cao và nhanh chóng có thể gia tăng phơi nhiễm thuốc đơn thuần, nhưng kháng mức độ thấp có thể tăng chỉ từ điều trị liều lặp lại không đầy đủ.
Do đó, kháng với artemisinin là không thể xuất hiện với sự phơi nhiễm một thuốc duy nhất. Những bệnh nhân có mật độ KSTSR cao sẽ là nguồn quan trọng của kháng thuốc lặp lại, quần thể KSTSR của chúng là lớn hơn, khả năng chống lại nhiễm trùng sẽ không đủ và tỷ lệ tái phát sớm của chúng sau khi điều trị là cao.
Vì sử dụng thuốc kém chất lượng, thuốc có độ kết hợp kém, đặc tính dược động học bất bình thường, đáp ứng miễn dịch không đầy đủ có thểliên quan đến sự tái phát của nhiễm trùng, một nhóm phụ nhỏ cung cấp một tình huống đặc biệt có ích cho lựa chọn kháng lại và lan truyền.
Liều khuyến cáo hiện tại cung cấp một cơ hội lựa chọn kháng thuốc trên các bệnh nhân đó với nồng độ thuốc thấp và gánh nặng KSTSR cao (thường trẻ em và phụ nữ mang thai). Các bệnh nhân có mật độ KSTSR cao điều trị ngoại trú có nguy cơ lớn nhất cho việc lựa chọn KST kháng lại một lần nữa.
Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng đảm bảo rằng chỉ có thuốc phối hợp đảm bảo chất lượng được sử dụng thì việc điều trị liều tối ưu trên nền tảng đánh giá về mặt dược động học và dược lực học trên quần thể đích và các bệnh nhân có mậy độ KSTSR cao được xác định và nhận đủ liều điều trị để ngăn ngừa tái phát sớm (recrudescence).
Tỷ lệ diệt P. falciparum trên in vitro cho phép phân định cơ chế tác động TSR khác nhau
Nhóm tác giả Sanz LM, Crespo B, De-Cózar C, Ding XC, Llergo JL, Burrows JN, García-Bustos JF, Gamo FJ ở Tres Cantos Medicine Development Campus, Diseases of the Developing World, GlaxoSmithKline, Tres Cantos, Madrid ở Tây Ban Nha nghiên cứu đăng tải trên tạp chí PLoS one. 2012. Kết quả nghiên cứu cho biết hóa trị liệu vẫn là nền tảng cơ sở cho phòng chống sốt rét. Phát triển các thuốc chống lại KST Plasmodium và giám sát hiệu lực của chúng đòi hỏi các phương pháp xác định chính xác tỷ lệ giết chết KSTSR trong đáp ứng điều trị. Các kỹ thuật thường sử dụng cần thiết đo lường hoạt tính chuyển hóa như một giá trị về khả năng sống còn của KSTSR. Tuy nhiên, các tiếp cận này cho kết quả phụ thuộc vào từng phương pháp vì khả năng sống và chuyển hóa là hai thông số mà bắt cặp nhau trong chu kỳ KSTSR nhưng có thể bị ảnh hưởng khác nhau trong đáp ứng với các tác động của thuốc.
Hơn nữa, các kỹ thuật cổ điển không cho phép đo tốc độ tác động của hợp chất lên khả năng sống còn của KSTSR, điều này đóng vai trò như yếu tố đánh giá hiệu lực thuốc. Gần đây, các nàh khoa học đã đưa ra một phương pháp chi tiết đo lường trên in vitro hiệu quả trực tiếp sống còn của KSTSR, dựa trên pha loãng hàng loạt nồng độ và giám sát sự tái phát triển KSTSR. Phương pháp này cho phép xác định chính xác tỷ lệ giết chết của hợp chất thuốc, trong đó có thể xác định định lượng chính xác sự giảm tỷ số KS và thời gian làm sạch KST, nghĩa là đánh giá chỉ số phương thức tác động chính.
Điều quan trọng, chúng ta mô tả kỹ thuật này cho phép xác định hợp chất giết các tác động có thể hay nói đúng hơn là khắc phục các nhược điểm vốn có của các kỹ thuật cổ điển. Phân tích một lượng lớn thuốc sốt rét cho thấy cthuwr nghiệm dựa trên tính sống còn cho phép phân biệt các hợp chất dựa trên phương thức tác động của thuốc. Tiếp cận phương pháp này thực hiện sàng lọc, hỗ trợ xác định hợp chất tác động nhanh, điều này rất cần thiết cho khâu phòng chống và tiêu diệt sốt rét.
Có thể châu Á cứu lấy châu Phi khỏi bị tình trạng kháng thuốc không?
Tác giả Jonah Fisher trên tạp chí BBC News, Sai Yok, Thái Lan cho hay trong một túp lều gỗ ở biên giới Thái Lan – Myanmar, một nhân viên y tế cộng đồng chích máu cậu bé Tannakorn 6 tháng tuổi, 15 phút sau trả lời không phải là sốt rét và cậu ta trở về nhà. Điều này không có gì là nổi bật, lặp đi lặp lại hàng ngàn lần mỗi ngày ở các quốc gia Đông Nam Á và trên khắp thế giới. Công việc này giờ đay như mặt trận tiên phong tại Đông Nam Á trong cuộc chiến làm dừng tình trạng kháng thuốc đang diễn ra có quy mô toàn cầu.
Vào đầu năm 2012, các nhà khoa học đã thông báo có chủng sốt rét hạn hữu trong một khu vực ở Đông Nam Á có xuất hiện hai điểm. Một điểm đã được khẳng định vào năm 2006, có điểm tiếp nối của Campuchia và phía đông của Thái Lan. Một điểm khác, mới xác định gần đây ở vùng núi phía tây Burma và Thái Lan. Các tin tức đã gởi đi khắp thế giới để chống lại căn bệnh này. Kể từ năm 2003, một số tiền bỏ ra ngăn chặn sốt rét rất lớn, kinh phí lớn, chủ yếu từ Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria sử dụng màn tẩm, test chẩn đoán nhanh (RDTs), điều trị thuốc hiệu quả dẫn đến làm giảm số người nhiễm và tử vong. Ước tính có hơn 750.000 người được cứu sống.
Tại châu Phi, khoảng 90% số ca TVSR mỗi năm giảm xuống một phần ba và bắt đầu hướng đến khả năng tiêu diệt sốt rét vào năm 2015. Đối với 15 năm trước, các thuốc sửu dụng rộng rãi nhát và hiệu quả nhất chống lại SR đã được chiết xuất từ cây thảo dược Trung Quốc có tên gọi là artemisia annua. Khi tác động nhanh và hiệu quả, các thuốc ACTs đã chứng minh hiệu quả cao trong việc làm sạch KST ra khỏi dòng máu đối với P. falciparum chỉ trong vòng ba ngày. Làm dừng lan rộng kháng thuốc có nghĩa là giám sát các bệnh nhân được điều trị và nhắm trúng bất kỳ ký sinh trùng nào còn sống sót với liệu trình “second line” trước khi chúng đi qua người khác.
Witthaya Saipomsud thu thập dữ liệu để giám sát mức độ KSTSR kháng thuốc. Tại các vùng nông thôn Thái Lan, nơi mà đi bọ hàng dặm mới đến tiếp cận được y tế, rồi trở về để theo dõi là khó có thể. Nhưng nhờ sự gia tăng quna tâm và kinh phí quốc tế, Witthaya Saipomsud – người đã trông nom nhiều phòng khám ở Sai Yok cho biết có thể mang lại nguồn khích lệ và động viên tài chính. Nếu một bệnh nhân hoàn tất điều trị liệu trình ưu tiên thuốc sốt rét với liên tục lấy máu theo dõi 28 ngày, họ sẽ nhận 1.000 baht ($30, hay £18.70).
Làm thế nào kháng phát triển
·Sự chọn lọc tự nhiên – một KSTSR đột biến sẽ sống sót sau điều trị và tái sinh sản theo chu kỳ sau đó;
·Tỷ lệ thuốc giả và thuốc kém chất lượng cho phép dung nạp phát triển;
·Sử dụng thuốc đơn thuần như liệu pháp điều trị thay vì dùng phối hợp;
·Các bệnh nhân thất bại trong khâu theo hết liệu trình điều trị 3 ngày.
Tuy nhiên, viễn cảnh sợ hãi lặp lại những gì đã từng xảy ra vào những năm 1980 với các thuốc như chloroquine. Kháng với thuốc CQ đã xuất hiện tại Đông Nam Á, lan rộng rồi đến châu Phi và khi đó số ca tăng lên nhanh chóng. Ước tính số người chết lớn hơn nhưng nhiều vùng đã điều tra số ca tử vong trẻ em do sốt rét tăng gấp đôi. Giờ đây, đang tập trung giám sát và ngăn chặn sốt rét kháng artemisinin vào các điểm nóng (“hotspots”), kéo dài thời gian sống có hiệu lực trên phạm vi toàn cầu cho đến khi liệu pháp thay thế thuốc sẵn có. Niềm hy vọng của châu Phi là từ các nổ lực của khu vực các quốc gia Đông Nam Á.
TS. Fatoumata Nafo-Traore, cựu Bộ trưởng Bộ Y tế của Mali cho biết tại châu Phi, nếu kháng lan rộng chúng ta có nhìn thấy nhiều ca bệnh hơn và nhiều ca tử vong hơn, giờ đây giám đốc điều hành của Roll Back Malaria. Chúng ta có thuốc hiệu quả cao điều trị sốt rét và chúng ta cần bảo vệ nó vì không có sẵn các thuốc mới trên thị trường. Nếu kháng thuốc ACTs diễn ra tại châu Phi sẽ là một đại thảm họa ("massive crisis"), nên việc ngăn chặn thanh công sự lan rộng kháng thuốc lệ thuộc vào những gì xảy ra ở Burma, Myanmar.
Với hầu hết số ca sốt rét xảy ra ở châu Á, với hệ thống chăm sóc y tế cũ rích, trang thiết bị y tế yếu kém trong việc giám sát và ngăn chặn kháng ở đây. Quần thể dan di biến động cao ở Burma có thể sẵn sàng làm lan rộng kháng thuốc sang khắp thế giới. Đất nước này là cửa ngõ đối với loại sốt rét kháng thuốc rồi sẽ lan rộng đến phía tây Bangladesh và Ấn Độ - Saw Lwin, từ Bộ Y tế Burma cho biết. Nếu chúng ta không thể ngăn chặn nó từ nguồn, sẽ là một thảm họa toàn cầu. Thuốc mới nếu có sớm nhất cũng phải vào năm 2015, cùng với sự phát triển và thành công của vaccine sốt rét. Giờ đây, tại các phòng khám nông thôn Thái Lan, Campuchia và Burma, các nhân viên y tế đang làm việc chống lại sự kháng thuốc lan rộng này.
Sự xuất hiện kháng thuốc Artemisinin tại biên giới Thái Lan – Myanmar làm gia tăng lo sợ về viễn cảnh sốt rét không thể trị được
Vào ngày 3.4.2012, bằng chứng cho thấy loài KSTSR gây chết người P. falciparum đang trở nên kháng thuốc với liêu pháp thuốc đầu tay tại biên giới Thái Lan – Myanmar được báo cáo trên tờ The Lancet. Điều này làm gia tăng mối quan ngại rằng kháng thuốc có thể lan rộng sang Ấn Độ và từ đó sang châu Phi như đã từng diễn ra với các thuốc sốt rét khác trước đây. Rồi loại trừ sốt rét có thể chứng minh là không thể. Các nghiên cứu đồng thời được ấn bản gần đây trên tạp chí Science cho thấy các nhà nghiên cứu ở Đông Nam Á và Mỹ xác định một vùng quan trọng của bộ gen KSTSR có liên quan đến kháng thuốc artemisinin. Vùng này gồm có một số gen ứng cử viên tiềm năng đối với kháng thuốc có thể cung cấp cho các nhà khoa học như một công cụ để xây dựng bản đồ kháng thuốc. Các nghiên cứu này được tài trợ bởi Wellcome Trust và Viện sức khỏe Hoa Kỳ (National Institutes of Health), theo sau các báo cáo vào năm 2009 về sự xuất hiện KSTSR kháng artemisinin ở phía tây Campuchia, cách biên giới Thái Lan – Myanmar khoảng 800 km – nơi mà các ca mới kháng thuốc được phát hiện tại đây. Kháng với artemisinin làm cho thuốc kém hiệu quả hơn và có thể hiệu quả quay về cũng như đặt tình mạng của hàng triệu người vào nguy cơ.
Theo tạp chí World Malaria Report 2011, sốt rét đã cướp đi 655.000 người vào năm 2010, chủ yếu là trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai và loài P. falciparum chịu trách nhiệm 9/10 số ca tử vong do sốt rét này. Thuốc sốt rét có hiệu quả nhất hiện nay là artemisinin; các dẫn chất của artemisinin, phổ biến nhất là artesunate có lợi điểm hơn các thuốc sớt rét khác như chloroquine và mefloquine, chúng tác động nhanh hơn và có ít tác dụng ngoại ý hơn. Cho đến gần đây, KSTSR biểu hiện kháng. Mặc dù các thuốc có thể sử dụng theo dạng đơn trị liệu và điều này có thể vẫn đạt được kết quả, song vẫn sợ rằng khả năng phát triển kháng nên đã dẫn đến khuyến cáo của WHO là nên dùng phối hợp một hay nhiều loại thuốc dạng artemisinin-based combination therapies (ACTs). Các thuốc này giờ đây đã được khuyến cáo bởi WHO như liệu pháp ưu tiên hàng đầu (first-line treatment) trong điều trị sốt rét chưa biến chứng tại các quốc gia có SRLH. Thuốc ACTs đã đóng góp vào việc làm giảm số ca sốt rét gần đây ở hầu hết các vùng SRLH.
Trong nghiên cứu Lancet, các nhà nghiên cứu ở Shoklo Malaria Research Unit biên giới Thái Lan và Myanmar, một phần của chương trình nghiên cứu Wellcome Trust-Mahidol University-Oxford University Tropical Medicine Research Programme đã đánh giá thời gian làm sạch KSTSR khỏi dòng máu trên 3.202 bệnh nhân nhiễm P. falciparum sử dụng thuốc chứa artesunate đường uống qua 10 năm (2001 – 2010). Giai đoạn này, thời gian trung bình làm giảm số lượng KSTSR trong máu một nửa được biết là bán hủy làm sạch KST ('parasite clearance half-life') tăng từ 2.6 giờ trong năm 2001 đến 3.7 giờ năm 2010, một dấu hiệu làm sạch cho thấy thuốc đang trở nên dần giảm hiệu lực.
Bằng cách đánh giá về mặt di truyền thêm cho KSTSR, các nhà khoa học có thể cung cấp một bằng chứng thuyết phục rằng sự giảm tỷ lệ làm sạch KSTSR do thay đổi về mặt di truyền trong KSTSR, khiến cho chúng kháng với thuốc. Thử nghiệm này được hổ trợ bởi bằng chứng báo cáo trên tạp chí Science, trong đó cũng các nhà nghiên cứucùng nhau thành lập nhóm quốc tế đứng đầu là các nhà khoa học thuộc Viện nghiên cứu y sinh học Texas (Texas Biomedical Research Institute, San Antonio) xác định một vùng trên nhiễm sắc thể chromosome 13 của bộ gen KSTSR P. falciparum cho thấy có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ chậm làm sạch KSTSR. Trong khi cơ chế thật sự liên quan vẫn chưa rõ ràng, vùng chứa một số gen ứng cử viên có thể liên đới kháng artemisinin.
Giáo sư François Nosten, giám đốc đơn vị nghiên cứu sốt rét Shoklo Malaria Research Unit cho hay giờ đây đã nhìn thấy sự xuất hiện kháng thuốc với loại thuốc tốt nhất, các KSTSR kháng này không bị giới hạn ở phía tây Campuchia. Điều này gây lo ngại thêm rằng chúng ta đang trên một cuộc đua với thời gian chống lại sốt rét tại các vùng này trước khi kháng thuốc trở nên nghiêm trọng hơn và phát triển và lan rộng xa hơn, hậu quả nếu xảy ra có thể sẽ là thảm họa, nếu các thuốc trở nên không còn hiệu quả nữa thì các con số tử vong sẽ tăng lên đáng kể.
Giáo sư Nick White, Chủ tịch của Wellcome Trust's South-East Asia Major Overseas Programmes và chủ tịch của mạng lưới World Wide Antimalarial Resistance Network (WWARN) bổ sung thêm rằng trước tiên chúng ta hy vọng rằng có thể ngăn ngừa vấn đề nghiêm trọng này lan rộng nhờ vào loại bỏ tất cả P. falciparum khỏi phía tây Campuchia. Trong khi điều này có thể vẫn còn lợi, nghiên cứu mới này cho thấy ngăn chặn lan rộng kháng thuốc đang tiếp tục thậm chí là thách thức và khó khăn hơn lo sợ ban đầu.
Tiến sĩ Tim Anderson từ Viện Texas Biomedical Research Institute, người đứng đầu nghiện cứu di truyền trên cả hai tạp chí bình luận: “Xây dựng bản đồ địa lý về lan rộng kháng thuốc có thể là thách thức đặc biệt nếu chỉ dựa vào các công cụ về ký sinh trùng và lâm sàng sẵn có. Nếu chúng ta có thể xác định các yếu tố quyết định về mặt di truyền liên quan đến kháng artemisinin, chúng ta có thể xác định những ca tiềm năng kháng nhanh hơn. Điều này có thể quan trọng cần thiết đối với khoanh vùng lan rộng kháng thuốc. "Chúng ta biết vùng gen được xác định chứa một số gen tiềm năng khám phá thêm và rõ hơn về kháng artemisinin. Nếu chúng ta xác định chính xác hen hoặc những gen, chúng ta có thể hiểu về kháng xảy ra như thế nào" Chương trình nghiên cứu Wellcome Trust-Mahidol University-Oxford Tropical Medicine Research Programme là một trong những chương trình quan trọng làm việc với các chiến luwiowjc ưu tiên của Trust gồm cả chống lại các bệnh nhiễm trùng.
Tiến sĩ Whitworth, đứng đầu các hoạt động quốc tế của Wellcome Trust cho biết hai nghiên cứu này gợi lên tầm quan trọng và thận trọng với sự xuất hiện kháng thuốc. Các nhà nghiên cứu sẽ cần giám sát các vụ dịch này và theo dõi chúng chặt chẽ để đảm bảo rằng chúng không lan rộng. Ngăn ngừa sự lan rộng kháng artemisinin đến các vùng kháng là việc làm cấp thiết, nhưng chúng ta có thể nhìn thấy ở đây đang có nhiều khó khăn, nó đòi hỏi tổng lực của cộng đồng lâm sàng và giới khoa học làm việc cùng với nhau và với những nhà chính sách y tế.
WHO thúc giục hành động vì kháng thuốc sốt rét có nguy cơ lan rộng
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) nói rằng các chính phủ cần hành động khẩn cấp trong vùng Mekong để làm dừng sự lan rộng SR kháng thuốc đã nổi lên và xuất hiện tại một số vùng ở Việt Nam và Myanmar. Có nhiều bằng chứng cho rằng KSTSR đang trở nên kháng với thuốc đầu tay artemisinin tại phía nam và miền Trung Việt Nam và tại phía đông nam Myanmar, WHO cho biết. Sốt rét kháng thuốc tìm thấy ở biên giới Thái Lan – Campuchia cách nay 8 năm và kể từ đó cũng đã phát hiện ra dọc theo biên giới Thái Lan – Campuchia – theo các nhà khoa học cho biết.
Giám đốc vùng WHO Shin Young-soo nói rằng các quốc gia phải quan tâm vấn đề này khẩn cấp trước khi chúng có nguy cơ không chỉ làm vở các thành quả mà chúng ta có được trong PCSR mà còn các mục tiêu hướng đến không còn SR ở khu vực Tây Thái Bình Dương. Các quốc gia trong khu vực Mekong phải mở rộng và tăng cường hoạt động ngăn chặn và loại trừ SR kháng thuốc artemisinine, Shin đã trình bày như thế tại cuộc họp WHO vùng ở Hanoi. Sốt rét kháng thuốc Việt Nam tập trung chủ yếu vào ba tỉnh miền Trung và Nam Việt Nam, thêm vào đó có một số yếu tố then chốt để khắc phục và giải quyết vấn đề.
Các quần thể dân trong các tỉnh bị ảnh hưởng rất nghèo, di biến động cao và các màng chống muỗi xử lý bằng hóa chất không dùng phổ biến để giảm lan truyền SR. Người trong các tỉnh bị ảnh hưởng thường điều trị bệnh nhân ngoại trúvà thường thất bại với bệnh nhân để theo đủ hết liệu trình thuốc. Kháng thuốc artemisinin sẽ không giúp chữa khỏi bệnh nhân, nhờ các thuốc đ i cùng khác, nhưng điều trị bài bản mất vài ngày thay vì 24 giờ. SR là căn bệnh đe dọa gây ra bởi KST truyền qua muỗi đốt. Chúng gây tử vong khoảng 655,000 người trong năm 2010, hầu hết ở châu Phi, mặc dù tỷ lệ tử vong giảm đáng kể qua một thập niên qua.
Thách thức đối với toàn cầu về tình hình kháng thuốc hiện nay
Nhóm tác giả gồm các chuyên gia y tế Pascal Ringwald, Amy Barrette, Charlotte Rasmussenvà Robert D Newman cho biết sự mở rộng diện địa lý kháng thuốc do P. falciparum với dẫn chất artemisinin là một mối quan tâm rất quan trọng của y tế công cộng. Thập niên qua có một sự xác nhận về các nổ lực PCSR toàn cầu, một phần lớn vì phòng chống vector quy mô lớn và tiếp cận cải tiến với các thuốc điều trị sốt rét có hiệu quả, đặc biệt là thuốc ACTs. Số ca bệnh SR giảm hơn 50% tại 43 quốc gia từ năm 2001. Từ năm 2000, tỷ lệ tử vong do SR giảm hơn 25% phạm vi toàn cầu và hơn 33% trong khu vực vùng châu Phi theo phân vùng của WHO (WHO African Region). Bệnh nhân sốt rét toàn cầu lệ thuộc vào hiệu lực của thuốc ACTs. Trong năm 2010, hơn 180 triệu liều ACTs được mua cấp cho hệ thống y tế công.
Kháng thuốc với artemisinins lần đầu tiên xác định biên giới Campuchia – Thái Lan vào cuối năm 2006 và báo cáo năm 2008. Dự án ngăn chặn và loại trừ kháng artemisinine đầu tiên [the Artemisinin Resistance Containment and Elimination (ARCE) project] được tài trợ bởi quỹ BMGF và phối hợp với Chương trình Sốt rét toàn cầu của WHO (WHO-GMP); nó hoạt độngvào cuối năm 2008 đến 2011. Dự án không loại trừ SR khỏi các vùng nhiễm; tuy nhiên, phát hiện ca bệnh chủ động, tăng cường quản lý ca bệnh cộng đồng và phòng chống vector tốt hơn đã giúp duy trì và giảm đi đáng kể gánh nặng số ca SR do P. falciparum. Để huy động toàn cầu và các bên liên quan ở từng quốc gia ngăn chặn và tiến đến loại trừ kháng artemisinin, WHO đã cùng với RBM khởi động một kế hoạch toàn cầu mang tên Global Plan for Artemisinin Resistance Containment (GPARC) vào tháng 1 năm 2011. Kế hoạch GPARC xác định các lĩnh vực ưu tiên để ngăn chặn hoặc loại trừu kháng artemisinin ở những nơi đã từng tồn tại hoặc ngăn chặn tại những nơi chưa xảy ra. Kháng thuốc nhìn chung được xác định tại những vùng có nhiều dân di biến động và có giao lưu chặt chẽ với vùng biên giới quốc gia. Do đó, các đáp ứng của quốc gia với mối đe dọa kháng thuốc chưa đầy đủ; nên sự phối hợp chặt chẽ trong vùng để hành động vẫn là cần thiết và chủ yếu.
Cho dù sự nổi lên kháng artemisinin xảy ra trong tiểu vùng Greater Mekong subregion, song ACTs vẫn là thuốc điều trị chính đối với SR do P. falciparum; hầu hết bệnh nhân chậm đáp ứng nhưng vẫn chữa khỏi nếu thuốc phối hợp đi cùng vẫn còn hiệu quả. Tuy nhiên, kháng mefloquine đã lan rộng ở Thái Lan – Campuchia và kháng piperaquine có thể xuất hiện ở phía tây Campuchia, nên sẽ hạn chế số lựa chọn điều trị cho SR chưa biến chứng. Ngoài ra, với các ổ tồn tại thì các bằng chứng kháng artemisinin đang gia tăng được xác định qua thời gian làm sạch KST ở phía đông namMyanmar và phía Nam và miền Trung Việt Nam. Người ta không biết liệu có ổ mới xuất hiện và lan rộng hoặc sự xuất hiện mới kháng artemisinine thì thế nào (de novo emergence of artemisinin resistance).
Đối phó với các dữ liệu mới, các nổ lực ngăn chặn kháng thuốc đã khởi động ở phía Tây Thái Lan, đông nam Myanmar và Việt Nam. Các chương trình mới này sẽ phác thảo ra các bài học trong dự án ngăn chặn tại Campuchia và Thái Lan. Ngoài ra, giám sát thường quy cần phải dẩy mạnh để phát hiện sớm khâu kháng thuốc artemisinin, đảm bảo rằng khuyến cáo thuốc lựa chọn ưu tiên một ACTs còn hiệu lực và thay đổi kịp thời chính sách điều trị. Nhiều khía cạnh của kháng artemisinin vẫn chưa hiểu biết thấu đáo. Cho nên, một nhu cầu cần thiết để nghiên cứu thêm cải thiện kiến thức về kháng thuốc artemisinin, gồm có xác định các marker phân tử và thử nghiệm nhạy cảm trên in vitro tốt hơn. Các nổ lực này đòi hỏi ngân sách đủ đảm bảo rằng kháng artemisinin không lan rộng và sẽ mang lại thành công trong phòng chống và loại trừ SR.
Tài liệu tham khảo
1.Ding XC, Beck HP, Raso G (2011), “Plasmodium sensitivity to artemisinins: magic bullets hit elusive targets”, Trends Parasitol. 2011 Feb;27(2):73-81.
2.Ding XC, Ubben D, Wells TN (2012), “A framework for assessing the risk of resistance for anti-malarials in development”, Malar J. 2012 Aug 22;11:292.
3.Hastings I (2011), “How artemisinin-containing combination therapies slow the spread of antimalarial drug resistance”, Trends Parasitol. 2011 Feb;27(2):67-72.
4.White NJ, Pongtavornpinyo W, Maude RJ, Saralamba S, Aguas R, Stepniewska K, Lee SJ, Dondorp AM, White LJ, Day NP (2012), “Hyperparasitaemia and low dosing are an important source of anti-malarial drug resistance”, Malar J. 2009 Nov 11;8:253.
5.Sanz LM, Crespo B, De-Cózar C, Ding XC, Llergo JL, Burrows JN, García-Bustos JF, Gamo FJ (2012), “P. falciparum in vitro killing rates allow to discriminate between different antimalarial mode-of-action”, PLoS one. 2012;7(2):e30949.
6.Aung Pyae Phyo, Standwell Nkhoma, Kasia Stepniewska, Elizabeth A Ashley, Shalini Nair, Rose McGready, Carit ler Moo, Salma Al-Saai, Arjen M Dondorp, Khin Maung Lwin, Pratap Singhasivanon, Nicholas PJ Day, Nicholas J White, Tim JC Anderson, François Nosten. Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. The Lancet, 2012;
7.Cheeseman, B. A. Miller, S. Nair, S. Nkhoma, A. Tan, J. C. Tan, S. Al Saai, A. P. Phyo, C. L. Moo, K. M. Lwin, R. McGready, E. Ashley, M. Imwong, K. Stepniewska, P. Yi, A. M. Dondorp, M. Mayxay, P. N. Newton, N. J. White, F. Nosten, M. T. Ferdig, T. J. C. Anderson. A Major Genome Region Underlying Artemisinin Resistance in Malaria. Science, 2012; 336 (6077): 79
8.Pascal Ringwald, Amy Barrette, Charlotte Rasmussen,Robert D Newman (2012), “The global challenge of antimalarial drug resistance”, Malaria Journal 2012, 11(Suppl 1): O37.
9.Sanz LM, Crespo B, De-Cózar C, Ding XC, Llergo JL, Burrows JN, García-Bustos JF, Gamo FJ., (2012), “P. falciparum in vitro killing rates allow to discriminate between different antimalarial mode-of-action”, PLoS one. 2012;7(2):e30949.
10.Lin JT, Juliano JJ, Wongsrichanalai C. Drug-resistant malaria: the era of ACT. Curr Infect Dis Rep 2010; 12: 165-73.
11.World malaria report 2009. Geneva: World Health Organization; 2009. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241563901_eng.pdf [accessed 23 August 2011].
12.Yeung S, Pongtavornpinyo W, Hastings IM, Mills AJ, White NJ. Antimalarial drug resistance, artemisinin-based combination therapy, and the contribution of modeling to elucidating policy choices. Am J Trop Med Hyg 2004; 71: 179-86 pmid: 15331836.
13.Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, Alving AS. Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science 1956; 124: 484-5.
14.Luzzatto L. The rise and fall of the antimalarial Lapdap: a lesson in pharmacogenetics. Lancet 2010; 376: 739-41.
15.Update on GSK’s malaria treatments: Dacart and Lapdap. [media release]. 29 February 2008. Brentford: GlaxoSmithKline;2008. http://www.gsk.com/media/pressreleases/2008.
16.Basco LK, Ringwald P. Analysis of the key pfcrt point mutation and in vitro and in vivo response to chloroquine in Yaounde, Cameroon. J Infect Dis 2001; 183: 1828-31.
17.Berens N, Schwoebel B, Jordan S, Vanisaveth V, Phetsouvanh R, Christophel EM, et al., et al. Plasmodium falciparum: correlation of in vivo resistance to chloroquine and antifolates with genetic polymorphisms in isolates from the south of Lao PDR. Trop Med Int Health 2003; 8: 775-82.
18.Christopher JL Murray, Lisa C Rosenfeld, Stephen S Lim, Kathryn G Andrews, Kyle J Foreman, Diana Haring, Nancy Fullman, Mohsen Naghavi, Rafael Lozano, Alan D Lopez(2012), “Global malaria mortality between 1980 and 2010: a systematic analysis”, The Lancet, Volume 379, Issue 9814, Pages 413 - 431,
19.Happi TC, Thomas SM, Gbotosho GO, Falade CO, Akinboye DO, Gerena L, et al., et al. Point mutations in the pfcrt and pfmdr-1 genes of Plasmodium falciparum and clinical response to chloroquine, among malaria patients from Nigeria. Ann Trop Med Parasitol 2003; 97: 439-51.
20.Maguire JD, Susanti AI, Kristin , Sismadi P, Fryauff DJ, Baird JK. The T76 mutation in the pfcrt gene of Plasmodium falciparum and clinical chloroquine resistance phenotypes in Papua, Indonesia. Ann Trop Med Parasitol 2001; 95: 559-72.
21.Nelson AL, Purfield A, McDaniel P, Uthaimongkol N, Buathong N, Sriwichai S, et al., et al. pfmdr1 genotyping and in vivo mefloquine resistance on the Thai-Myanmar border. Am J Trop Med Hyg 2005; 72: 586-92 pmid: 15891133.
22.Ochong EO, van den Broek IV, Keus K, Nzila A. Short report: association between chloroquine and amodiaquine resistance and allelic variation in the Plasmodium falciparum multiple drug resistance 1 gene and the chloroquine resistance transporter gene in isolates from the upper Nile in southern Sudan. Am J Trop Med Hyg 2003; 69: 184-7 pmid: 13677373.
23.Omar SA, Adagu IS, Warhurst DC. Can pretreatment screening for dhps and dhfr point mutations in Plasmodium falciparum infections be used to predict sulfadoxine-pyrimethamine treatment failure? Trans R Soc Trop Med Hyg 2001; 95: 315-9.
24.Pillai DR, Labbe AC, Vanisaveth V, Hongvangthong B, Pomphida S, Inkathone S, et al., et al. Plasmodium falciparum malaria in Laos: chloroquine treatment outcome and predictive value of molecular markers. J Infect Dis 2001; 183: 789-95 doi: 10.1086/318836 pmid: 11181156.
25.Price RN, Uhlemann AC, Brockman A, McGready R, Ashley E, Phaipun L, et al., et al. Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy number. Lancet 2004; 364: 438-47.
26.Kerb R, Fux R, Morike K, Kremsner PG, Gil JP, Gleiter CH, et al., et al. Pharmacogenetics of antimalarial drugs: effect on metabolism and transport. Lancet Infect Dis 2009; 9: 760-74 doi: 10.1016/S1473-3099(09)70320-2 pmid: 19926036.
27.Mehlotra RK, Henry-Halldin CN, Zimmerman PA. Application of pharmacogenomics to malaria: a holistic approach for successful chemotherapy. Pharmacogenomics 2009; 10: 435-49.
28.Newton PN et al. Poor quality vital anti-malarials in Africa - an urgent neglected public health priority. Malar J. 2011 Dec 13;10:352.
29.Nayyar GML, Breman JG, Newton PN, Herrington J. Poor-quality antimalarial drugs in southeast Asia and sub-Saharan Africa. Lancet Inf Dis 2012; 12(6): 488.
30.Hatton CS, Peto TE, Bunch C, Pasvol G, Russell SJ, Singer CR, et al., et al. Frequency of severe neutropenia associated with amodiaquine prophylaxis against malaria. Lancet 1986; 327: 411-4.
31.Phillips-Howard PA, West LJ. Serious adverse drug reactions to pyrimethamine-sulphadoxine, pyrimethamine-dapsone and to amodiaquine in Britain. J R Soc Med 1990; 83: 82-5 pmid: 2138674.
32.Raymond JM, Dumas F, Baldit C, Couzigou P, Beraud C, Amouretti M. Fatal acute hepatitis due to amodiaquine. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 602-3 pmid: 2794450.
33.Orrell C, Little F, Smith P, Folb P, Taylor W, Olliaro P, et al., et al. Pharmacokinetics and tolerability of artesunate and amodiaquine alone and in combination in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 683-90.
34.Kerb R, Fux R, Morike K, Kremsner PG, Gil JP, Gleiter CH, et al., et al. Pharmacogenetics of antimalarial drugs: effect on metabolism and transport. Lancet Infect Dis 2009; 9: 760-74 doi: 10.1016/S1473-3099(09)70320-2 pmid: 19926036.
35.Li XQ, Bjorkman A, Andersson TB, Ridderstrom M, Masimirembwa CM. Amodiaquine clearance and its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity and turnover enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 399-407 doi: 10.1124/jpet.300.2.399 pmid: 11805197.
36.Roederer MW. Cytochrome P450 enzymes and genotype-guided drug therapy. Curr Opin Mol Ther 2009; 11: 632-40 pmid: 20072940.
37.Clarke JB, Maggs JL, Kitteringham NR, Park BK. Immunogenicity of amodiaquine in the rat. Int Arch Allergy Appl Immunol 1990; 91: 335-42.
38.Harrison AC, Kitteringham NR, Clarke JB, Park BK. The mechanism of bioactivation and antigen formation of amodiaquine in the rat. Biochem Pharmacol 1992; 43: 1421-30.
39.Jewell H, Maggs JL, Harrison AC, O'Neill PM, Ruscoe JE, Park BK. Role of hepatic metabolism in the bioactivation and detoxication of amodiaquine. Xenobiotica 1995; 25: 199-217.
40.Dai D, Zeldin DC, Blaisdell JA, Chanas B, Coulter SJ, Ghanayem BI, et al., et al. Polymorphisms in human CYP2C8 decrease metabolism of the anticancer drug paclitaxel and arachidonic acid. Pharmacogenetics 2001; 11: 597-607.
41.Parikh S, Ouedraogo JB, Goldstein JA, Rosenthal PJ, Kroetz DL. Amodiaquine metabolism is impaired by common polymorphisms in CYP2C8: implications for malaria treatment in Africa. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 197-203.
42.Adjei GO, Kristensen K, Goka BQ, Hoegberg LC, Alifrangis M, Rodrigues OP, et al., et al. Effect of concomitant artesunate administration and cytochrome P4502C8 polymorphisms on the pharmacokinetics of amodiaquine in Ghanaian children with uncomplicated malaria. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 4400-6.
43.Cavaco I, Strömberg-Nörklit J, Kaneko A, Msellem MI, Dahoma M, Ribeiro VL, et al., et al. CYP2C8 polymorphism frequencies among malaria patients in Zanzibar. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 15-8.
44.Drug prices for artesunate/amodiaquine. International Drug Price Indicator Guide. Cambridge: Management Sciences for Health; 2009. Available from: http://erc.msh.org [accessed 23 August 2011].
45.Li XQ, Björkman A, Andersson TB, Gustafsson LL, Masimirembwa CM. Identification of human cytochrome P(450)s that metabolise anti-parasitic drugs and predictions of in vivo drug hepatic clearance from in vitro data. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 429-42.
46.Di YM, Chow VD, Yang LP, Zhou SF. Structure, function, regulation and polymorphism of human cytochrome P450 2A6. Curr Drug Metab 2009; 10: 754-80.
47.Ilett KF, Ethell BT, Maggs JL, Davis TM, Batty KT, Burchell B, et al., et al. Glucuronidation of dihydroartemisinin in vivo and by human liver microsomes and expressed UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos 2002; 30: 1005-12.
48.Gyamfi MA, Fujieda M, Kiyotani K, Yamazaki H, Kamataki T. High prevalence of cytochrome P450 2A6*1A alleles in a black African population of Ghana. Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 855-7
49.Yusof W, Gan SH. High prevalence of CYP2A6*4 and CYP2A6*9 alleles detected among a Malaysian population. Clin Chim Acta 2009; 403: 105-9.
50.White NJ. Qinghaosu (artemisinin): the price of success. Science 2008; 320: 330-4.
51.Noedl H, Socheat D, Satimai W. Artemisinin-resistant malaria in Asia. N Engl J Med 2009; 361: 540-1.
52.Harnessing genomic technologies towards improving health in Africa. Bethesda: Human Heredity and Health in Africa Initiative; 2011. Available from: http://www.h3africa.org/whitepaper.cfm [accessed 23 August 2011].
53.Marsh S, Van Booven DJ, McLeod HL. Global pharmacogenetics: giving the genome to the masses. Pharmacogenomics 2006; 7: 625-31.
54.Hardy BJ, Seguin B, Goodsaid F, Jimenez-Sanchez G, Singer PA, Daar AS. The next steps for genomic medicine: challenges and opportunities for the developing world. Nat Rev Genet 2008; 9: S23-7.
55.Hardy BJ, Seguin B, Singer PA, Mukerji M, Brahmachari SK, Daar AS. From diversity to delivery: the case of the Indian Genome Variation initiative. Nat Rev Genet 2008; 9: S9-14.
56.Hardy BJ, Seguin B, Ramesar R, Singer PA, Daar AS. South Africa: from species cradle to genomic applications. Nat Rev Genet 2008; 9: S19-23
57.Sirugo G, Schim van der Loeff M, Sam O, Nyan O, Pinder M, Hill AV, et al., et al. A national DNA bank in The Gambia, West Africa, and genomic research in developing countries. Nat Genet 2004; 36: 785-6.
58.Matimba A, Oluka MN, Ebeshi BU, Sayi J, Bolaji OO, Guantai AN, et al., et al. Establishment of a biobank and pharmacogenetics database of African populations. Eur J Hum Genet 2008; 16: 780-3.
59.Ndomondo-Sigonda M, Ambali A. The african medicines regulatory harmonization initiative: rationale and benefits. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 176-8.
60.Noedl H et al. Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. N Engl J Med. 2008 Dec 11;359(24):2619-20.
61.Dondorp AM et al. Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med 2009; 361: 455-467.
62.Phyo AP et al. Emergence of artemisinin resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. Lancet 2012 May 26; 379(9830): 1928-30.
63.WHO (2012), Global Malaria Program. The status of drug-resistant malaria along the Thailand-Myanmar border: revised 9 May 2012.
64.Newton PN et al. Counterfeit and substandard anti-infectives in developing countries. In Antimicrobial Resistance in Developing Countries. Edited by Sosa AJ, Byarugaba DK, Amábile-Cuevas CF, Hsueh P-R, Kariuki S, Okeke IN. New York, Springer; 2009:413-443.
65.Amin AA, Kokwaro GO. Antimalarial drug quality in Africa. J Clin Phar Ther 2007, 32:429-440.
66.White NJ et al. Hyperparasitaemia and low dosing are an important source of anti-malarial drug resistance. Malar J 2009, 8:253.
67.Raiten, DJ, Namaste, S, & Brabin, B. (2012). Considerations for the safe and effective use of iron interventions in areas of malaria burden: Full technical report. Bethesda, MD: NICHD, NIH, HHS.
68.Raiten, DJ, Namaste, S, & Brabin, B. (2011). Considerations for the safe and effective use of iron interventions in areas of malaria burden: Executive summary. Int J Vitam Nutr Res, Jan;81(1): 57-71.
69.WHO (2012), WHO urges action as drug-resistant malaria spreads.