|
Thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét có thể là một rào cản trong tiến trình loại trừ sốt rét hiện nay
Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét thay đổi giữa P. vivax và P. falciparum Với 2,85 tỷ người có nguy cơ nhiễm P. vivax toàn cầu, đặc biệt tại Đông Nam Á, Trung và Nam Mỹ. Trong 10 năm qua, tại nhiều vùng SRLH có cơ cấu KST đảo ngược, thậm chí cân bằng với số lượng BNSR mắc P. falciparum và P. vivax, đặc biệt các tỉnh miền Trung-Tây Nguyên. Nếu như trước năm 2010, tại hầu hết các vùng sốt rét lưu hành trên thế giới và Việt Nam đều có tỷ lệ loài P. falciparum cao hơn so với loài P. vivax, nhất là các vùng trọng điểm sốt rét (ngoại trừ Triều Tiên, Indonesia, Đông Timor và một số quốc gia Nam Mỹ trong cơ cấu có P. falciparum thấp hơn hoặc gần bằng với tỷ lệ P. vivax). Từ năm 2013-2015, cơ cấu KSTSR giữa P. falciparum và P. vivax cũng cho thấy có xu hướng thay đổi và đảo cực, rõ nhất tại Thái Lan, Bhutan, Myanmar, Campuchia (WHO, 2016). Tại Việt Nam, cơ cấu KSTSR này cũng đi theo chiều hướng đó từ năm 2010-2015, tỷ lệ P. vivax có xu hướng “đảo cực” tiến gần đến tương đương, thậm chí cao hơn P. falciparum tại một số vùng SRLH tùy theo từng năm. Đây là vấn đề khó khăn và trở ngại cho tiến trình tiến tới loại trừ sốt rét do P. vivax nói riêng và sốt rét nói chung, bởi điểm đặc biệt trong chu kỳ sinh học của P. vivaxcó tồn tại thể ngủ, mặc dù sau khi điều trị thuốc diệt thể vô tính và diệt giao bào chống lây lan và thể ngủ chống tái phát với phác đồ primaquin kéo dài 14 ngày liên tiếp. 
Hình 1. Cơ cấu KSTSR Plasmodium spp. tại miền Trung-Tây Nguyên (1976-2015).
Nguồn: Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, 2016
Song liệu trình dài ngày này khó có thể đạt được sự chấp thuận và tuân thủ của bệnh nhân, nên dễ dẫn đến thất bại trong diệt thể ngủ/ thể ẩn (hypnozoite/ dormant form), tái phát xa liên tục và hiện tượng chồng cơn, nhiễm trùng P. vivax mạn tính khó tránh khỏi và tất nhiên khó có thể loại trừ hoàn toàn trong lộ trình tiến tới loại trừ sốt rét trên toàn cầu và Việt Nam, nếu không quan tâm đến P. vivax, nhất là giai đoạn hiện nay có sự đảo nghịch cơ cấu. trong đó đặc biệt đáng chú ý từ năm 2010 số liệu tổng kết toàn quốc về sốt rét đã cho thấy cơ cấu ký sinh trùng bắt đầu thay đổi với tỷ lệ P. falciparum chung toàn quốc là 61% (10.101/16.612) nhưng khác nhau giữa các khu vực: khu vực miền Bắc P. falciparum chiếm 36,5% (233/638), khu vực ven biển miền Trung 61,7% (3535/5724), khu vực Tây Nguyên 67,9% (4080/6010), khu vực Đông Nam Bộ là 52,2% (1928/3688), khu vực đồng bằng sông Cửu Long 58,9% (325/552) và nhận định dù khác nhau theo từng vùng nhưng cơ cấu KSTSR hiện nay đã có chiều hướng thay đổi với P. vivax có phần trội hơn trước đây, chiếm 34% (so với năm 2010, tỷ lệ này chỉ có 25%).
Hình 2
So sánh nghiên cứu này với số liệu về cơ cấu ký sinh trùng sốt rét trong toàn tỉnh Gia Lai cũng như các tỉnh Tây Nguyên vào năm 2010, khi đó cũng cho thấy chưa có sự đảo cực với tổng số ca là 1869, trong đó P. falciparum cao hơn gấp 5,42 lần so với P. vivax (1566/289), tương tự tại các tỉnh khác như Đăk Lăk có P. falciparum cao gấp 7,16 lần so với P. vivax (1038/145), tại Kon Tum có P. falciparum cao gấp 4,75 lần so vớ P. vivax (418/88), tại Đăk Nông có P. falciparum cao gấp 2,47 lần so vớ P. vivax (465/188). Tương tự, so sánh với số liệu tại các tỉnh ven biển miền Trung cũng cho thấy chưa có sự chuyển dịch cơ cấu năm 2010, cụ thể tại Quảng Bình có P. falciparum cao gấp 7,6 lần so vớ P. vivax (266/35), hay tỷ lệ này cao gấp 10,9 lần (774/71) tại Quảng Trị; 2,56 lần (46/18) tại Thừa Thiên Huế; 2,28 lần (1957/860) tại Quảng Nam; 1,75 lần (131/75) tại Quảng Ngãi; 2,15 lần (181/84) tại Bình Định; 4,29 lần (300/70) tại Phú Yên; 3,1 lần (921/299) tại Khánh Hòa; 4,16 lần (891/214) tại Ninh Thuận và 1,14 lần (389/253) tại Bình Thuận. Số liệu trên đều cho thấy các tỉnh trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên đều có số ca mắc P. falciaprum cao hơn từ 1,14 -10,9 lần so với P. vivax. 
Hình 3
|
So sánh với một số tỉnh khu vực Nam bộ-Lâm Đồng cũng cho số liệu tưng tự như tại Bình Phước, P. falciparum cao gấp 2,14 lần so với P. vivax (1869/873) hay tại Lâm Đồng có P. falciparum cao gấp 2,27 lần so vớ P. vivax (397/175). Riêng tại 28 tỉnh miền Bắc từ nhiều năm qua số ca P. vivax luôn chiếm ưu thế và năm 2010 có tổng số 870 ca có KSTSR dương tính thì tỷ lệ P. falciparum và P. vivax tương đương nhau (372/387). Đây là vấn đề khó khăn về mặt kỹ thuật và trở ngại cho tiến trình tiến tới loại trừ sốt rét nói chung và cho P. vivax nói riêng bởi lẽ sau khi điều trị thuốc diệt thể vô tính CQ thì cần thuốc diệt thể ẩn và giao bào của P. vivax 14 ngày tiếp theo primaquin thì hầu như bệnh nhân không tuân thủ đầy đủ, dẫn đến thất bại trong diệt thể ngủ ở gan, khó loại trừ.
Hình 4
Ngoài 2 loài phổ biến P. falciparum và P. vivax, tại một số tỉnh còn xuất hiện các loài hiếm gặp hơn như P. malariae (ở Đăk Lăk, Ninh Thuận, Khánh Hòa, Bình Thuận) và P. ovale (Bình Thuận), hay gần đây còn có loài P. knowlesi truyền từ khỉ sang người (Quảng Trị, Ninh Thuận, Khánh Hòa) chiếm tỷ lệ thấp hơn 1%, nhiễm phối hợp giữa các loài Plasmodium spp. cũng gặp ở một số nơi. Plasmodium vivax gây sốt rét ác tính và kháng thuốc: khó khăn kỹ thuật Nhiễm P. vivax từ lâu vẫn xem là một bệnh lành tính khi so với P. falciparum. Sốt rét do P.vivax hiện đe dọa ít nhất 40% dân số thế giới, chủ yếu từ châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ và P. vivax phân bố về mặt địa lý rất rộng, ước tính hàng năm có đến 2,5 tỷ người nằm trong nhóm nguy cơ. Dẫu sao, P. vivax cũng nên được xem là gánh nặng bệnh tật toàn cầu nên gần đây các nghiên cứu đang nỗ lực đầu tư vào chiến lược chống lại P. vivax (WHO, 2015). Song hành với tăng kháng thuốc toàn cầu, sốt rét có biến chứng của P. vivaxnhư thể một mối đe dọa sức khỏe. Triệu chứng SRAT do P. vivaxthường gồm giảm tiểu cầu nặng, hôn mê thể não và rối loạn chức năng gan, suy thận, suy phổi cấp, vỡ lách. Nếu như SRAT do P. falciparum, bệnh tác động trên nhiều cơ quan thì ngược lại, P. vivax thường tác động lên đơn tạng hoặc đơn hệ thống. Với quan niệm trước đây rằng hai thuật ngữ “kháng thuốc” và “tử vong” chỉ dành cho sốt rét P. falciparum thì giờ đây các nghiên cứu trên thế giới từ 2000-2016 cho thấy có trên 120 ca SRAT do P. vivax và chủng P. vivax kháng cao với thuốc CQ. Các nghiên cứu về SRAT đã giới thiệu và đăng tải trên y văn với tỷ lệ dao động 2,3-21% và tỷ lệ tử vong ca là 0,8-1,6% tại Ấn Độ, Papua New Guinea, Brazil, Thái Lan, Malaysia, Indonesia, Việt Nam. Không giống như P. falciparum, SRAT do P. vivax có những hình thái lâm sàng khác nhau, biến chứng bất thường, thậm chí đe dọa tính mạng. Điểm đặc biệt trong chu kỳ phát triển là P. vivax thích xâm nhập vào hồng cầu nhỏ, còn non, có thể tạo nên trạng thái “ngủ đông” trong tế bào gan nhiều năm, rồi sau đó tái hoạt gây bệnh, P. vivax hình như không thể dính vào các tế bào nội mô ở sâu trong mạch máu nên hiếm khi sinh tắc nghẽn mạch, xuất huyết và tử vong như P. falciaprum. 
Hình 5
Năm 2006-2007, báo cáo tại Thổ Nhĩ Kỳ và Hy Lạp đã cho biết một số bệnh nhân bị SRAT do P. vivax, biểu hiện một bệnh lý não tủy lan tỏa với cơn co giật và động kinh, rối loạn hình ảnh điện não đồ hoặc P. vivax cũng có thể gây tử vong không khác P. falciparum. Tại bang Rajasthan (Ấn Độ) báo cáo 11 ca SRAT P. vivax có biến chứng thể não, suy tuần hoàn, suy thận, thiếu máu nặng, tiểu haemoglobin niệu, xuất huyết, suy hô hấp và vàng da. Tại Papua (Indonesia) và Wosera (Papua New Guinea) cho thấy tỷ lệ các biến chứng ở P. falciparum và P. vivax không phải lúc nào SRAT P. falciaprum cũng có tỷ lệ cao hơn P. vivax, cụ thể tại Wosera, thiếu máu xảy ra khoảng 20% số ca SRAT do P. vivax và 40% ở ca P. falciparum, ngược lại suy hô hấp xảy ra 60% và 40% số ca SRAT do P. vivax và P. falciparum. Nghiên cứu trên 219 ca tại vùng Brazilian Amazon, các bệnh án được phân loại theo sự có mặt của P. vivax vào 4 nhóm gồm: (i) Không nhiễm, (ii) Không có triệu chứng, (iii) Nhiễm nhẹ và (iv) Nhiễm nặng. Chẩn đoán dựa vào kính hiển vi và sinh học phân tử PCR. SRAT do P. vivax là tuổi nhỏ, đang sống trong vùng SRLH và ít có mắc SR trước đây hơn những đối tượng không mắc SR và nhiễm nhẹ hoặc không có triệu chứng, số liệu cho thấy tăng nồng độ CRP trong huyết tương, creatinin, bilirubin trong huyết thanh. Nồng độ yếu tố hoại tử khối u (TNF), IFN-gamma cũng như tỷ số IFN-gamma/ Interleukin-10 tăng tỷ lệ thuận với mức độ trầm trọng bệnh. SRAT do P. vivax thường ảnh hưởng lên đơn tạng, giảm bạch cầu nặng, SRAT thể não và cơn động kinh. Một ca biểu hiện thiếu máu, giảm bạch cầu, xuất huyết. Tổn thương phổi cấp do P. vivax cũng khác biệt so với P. falciaparum hoặc hội chứng suy hô hấp cấp. Nghiên cứu tại bệnh viện Nair-Mumbai, Ấn Độ cho thấy có sự gia tăng SRAT do P. vivax với suy thận cấp, hồi cứu cho thấy trên 402 bệnh nhân, nhiễm P. falciparum được phát hiện 16 ca và 3 ca nhiễm P. vivax.. Suy thận cấp trên 32 ca, 22 ca cần thẩm phân phúc mạc, 17 ca hồi phục, trong khi 7 ca tử vong kèm theo tình trạng xuất huyết nội mạch rải rác, hội chứng suy hô hấp cấp, suy thận nặng. Viêm cơ tim liên do P. vivax và đây là một ca hiếm gặp chưa từng báo cáo trên y văn. Các yếu tố dẫn đến biến chứng SRAT do P. vivax như cao tuổi, phụ nữ mang thai, đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, thuốc steroids, thuốc chống ung thư, suy giảm miễn dịch, mắc lao, ung thư tiến triển, bệnh nhân cắt lách, không có miễn dịch, suy cơ quan trước khi mắc bệnh và các tác giả kết luận rằng đối với sốt rét do P. vivax hiện vẫn còn nhiều khoảng trống. 
Hình 6
Nửa đầu thế kỷ 20, giảm sốt rét dựa vào nhiều biện pháp, trong đó không thể phủ nhận vai trò của thuốc chloroquin (CQ). Vào những năm 1950, chiến lược Loại trừ SR đã khởi động trong một thập niên đã đạt được một phần, song nửa sau thế kỷ cuộc chiến chống lại đã có phần suy giảm khi KSTSR phát triển và hình thành kháng CQ và rồi đến các thuốc. Dù có nhiều tiến bộ trong “thiết kế” các liệu pháp thuốc mới song các hoạt chất đó vẫn có tuổi thọ ngắn vì tình trạng kháng diễn ra quá nhanh và có tính ảnh hưởng toàn cầu. Một trong những cơ sở nền tảng của Chương trình PCSR là chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ca bệnh với thuốc hiệu lực cao. Các liệu pháp thuốc mới có thành phần artemisinin và dẫn chất là trọng tâm của tiếp cận mới này, từ đó về khía cạnh thực hành chúng đã cho ra các liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao và tiềm năng ngăn chặn lan truyền tốt nhất. Tác động một thời gian ngắn nhưng với hiệu lực cao đã làm giảm đi lượng KSTSR rất lớn và số KSTSR còn lại vẫn bị loại bỏ bởi thuốc còn lại. Theo khuyến cáo TCYTTG, hiện đã có trên 70 quốc gia dùng liệu pháp thuốc phối hợp có artemisinin. 
Hình 7
Lịch sử kháng thuốc cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy mô KSTSR, đặc biệt là P. falciparum kháng thuốc trên thế giới về nghiên cứu hiệu lực thuốc đa trung tâm của TCYTTG chứng minh rằng dùng thuốc đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm P. vivax phát triển kháng như đã từng xảy ra với chủng P. falciparum. Một số thuốc tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay (sulfadoxin/pyrimethamin ra đời năm 1967 và cũng trong năm đó xuất hiện kháng) hoặc có thuốc sau khi ra chỉ 5-7 năm (CQ ra đời 1945 và xuất hiện kháng năm 1957; mefloquin ra đời 1977 và xuất hiện kháng 1982). Tuy nhiên, với thuốc nguồn gốc thiên nhiên như quinin ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện kháng rất chậm (mãi đến 1910), artemisinin và dẫn xuất ra đời vào những năm 1990 và kháng thuốc vào năm 2009. Một trong những mối đe dọa lớn nhất cho Chiến lược PCSR và Loại trừ sốt rét là kháng thuốc đang lan rộng do cả P. falciparum và P. vivax. Trong khi sự hiểu biết về P. falciparum kháng thuốc chưa thấu đáo, thì loài P. vivax kháng tự nhiên và lan rộng là vấn đề quan tâm. Một trong những lý do thật sự khó để giải thích về các nghiên cứu đánh giá hiệu lực đối với P. vivax. Không như P. falciparum, thể ngủ P. vivax trong gan có thể tồn tại đến nhiều năm trước khi chúng tái phát. Do đó, sự xuất hiện lại P. vivax trong máu sau điều trị có thể là tái phát sớm (cùng loại KST), tái nhiễm (nhiễm KST mới) hay tái phát xa (xuất hiện lại KST từ thể ngủ hoạt động trở lại). Một loạt các nghiên cứu ấn bản trên y văn sử dụng nhiều phương pháp để đánh giá tại các vùng địa lý khác nhau liên quan đến mức độ nhạy-kháng với CQ, nhất là tại các quốc gia Tiểu vùng sông Mê Kông cho biết tỷ lệ s P. vivax cũng đang gia tăng. Mặc dù, tử vong do P. vivax ít hơn nhiều so với P. falciparum, song P. vivax lại là nguồn bệnh chính do KSTSR chưa kiểm soát đầy đủ, đặc biệt trên những phụ nữ và trẻ em ở các vùng nhiệt đới và hiện nay loài P. vivax đang là mối quan tâm của cộng đồng khoa học. 
Hình 8
CQ vẫn còn là liệu pháp đầu tay trong điều trị P. vivax tại nhiều quốc gia trên thế giới (ngoại trừ Campuchia, Đông Timor, Indonesia). Song thuốc này đang bị đe dọa bởi sự xuất hiện và lan rộng chủng P. vivax kháng thuốc CQ, kể từ khi báo cáo đầu tiên tại Papua New Guinea cách nay 20 năm. Trong những năm 1990, việc sử dụng các công cụ đơn giản để xác định kháng thuốc do P. vivax - các nghiên cứu lâm sàng theo dõi thời gian ngắn và không có phân tích sinh học phân tử đã dẫn đến trì hoãn công bố trước khi chúng ta nhận ra tiến trình kháng của P. vivax đối với CQ như thế nào. Giờ đây, bằng chứng hiệu lực CQ chống lại P. vivax đang giảm tại nhiều vùng SRLH của các quốc gia mà P. vivax chiếm tỷ trọng không nhỏ trong cơ cấu KST, trong đó tỷ lệ kháng cao nhất và là nơi phát hiện đầu tiên là tại đảo Papua New Guinea. Không như P. falciparum, loài P. vivax lại có thể ngủ trong gan và có khả năng tái hoạt và khởi động lại một giai đoạn nhiễm trùng trong máu nhiều tuần hoặc nhiều năm kể từ lần nhiễm đầu tiên. Chính chu kỳ phức tạp này đã khiến cho khó khăn trong phân biệt tái phát với kháng thuốc. Việnnghiên cứu y sinh học São Paulo, Brazil đang nghiên cứu xác định chỉ điểm phân tử phân biệt các chủng P. vivax. Tại các la bô họ cũng đang chuẩn hóa các quy trình phân tích chỉ điểm phân tử để giúp xác định tái phát của P. vivax với thất bại thật sự, khác biệt giữa tái phát và tái nhiễm. 
Hình 9
Các biện pháp phòng chống có thể bị “nhiễu” do sự tồn tại các thể ngủ trong gan, gây hiện tượng tái phát xa nếu liệu pháp tiệt căn không được chỉ định. CQ vẫn là một lựa chọn điều trị ưu tiên đối với P. vivax, nhưng kháng thuốc lại đang lan rộng tại hầu hết các vùng có tỷ lệ P. vivax chiếm ưu thế, đặc biệt ở Đông bắc Myanmar và 58% (23/40) số ca P. vivax thất bại với CQ sau điều trị tại Sabah, Malaysia. Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng cho thấy tại Vân Nam (Trung Quốc), tại Bhutan và Bangladesh loài P. vivax vẫn còn nhạy với CQ. Như trên đề cập, sốt rét P. vivax dù không phải là mối đe dọa lớn về tử vong như P. falciparum, nhưng gánh nặng tại một số quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu tương đối cao thì lại là vấn đề y tế nghiêm trọng (Indonesia, Papua New Guinea, Đông Timor, Thái Lan, Ethiopia, Triều Tiên, Thỗ Nhĩ Kỳ) vì cơn tái phát cùng với nhiều đợt tái nhiễm khiến cho sức khỏe cộng đồng giảm sút. Bên cạnh đó, quan điểm cho rằng P. vivax là gây sốt cách nhật đã khiến nhiều ca P. vivax xem nhẹ trên lâm sàng, tình trạng kháng CQ do P. vivax qua nhiều báo cáo khiến gánh nặng bệnh tật nặng hơn, nhưng dữ liệu P. vivax kháng thuốc CQ tại Papua New Guinea, Indonesia, Myanmar, Nam Mỹ, Ethiopia, Campuchia và Ấn Độ làm gia tăng tính cấp bách để xác định hiệu lực CQ. 
Hình 10
Năm 1945, CQ chính thức được sử dụng điều trị SR trên thế giới, sau đó thuốc CQ không những khuyến cáo để điều trị, dự phòng hoặc điều trị dự phòng từng đợt tại nhiều quốc gia châu Á và châu Phi. Một lượng lớn CQ hàng năm được cấp với nhiều mục đích khác nhau và có thể sử dụng lạm dụng. Một bằng chứng cụ thể tại Hàn Quốc nhiều thế kỷ nay, số ca SR do P. vivax tại đây có giai đoạn chiếm trên 70%, điển hình là giai đoạn 1950-1953, giai đoạn 1960-1970, có khi lên đến 629 ca bệnh do P. vivax một tuần, đến năm 1979, TCYTTG công bố Hàn Quốc không còn SR nữa, nhưng 13 năm sau thì SR do P. vivax tái xuất hiện tại quốc gia ôn đới này, nhiều nhất và tập trung tại các khu phi quân sự, đỉnh điểm cao gấp 3-4 lần so với trước là những năm 1995-1997. So với P. falciparum kháng CQ lần đầu tiên năm 1957 tại biên giới Colombia-Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P. vivax kháng CQ muộn hơn và lần đầu tiên phát hiện tại Papua New Guinea. Về tính lan rộng của P. falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng tại Papua New Guinea, tiếp đó là báo cáo P. falciparum kháng CQ năm 1959 ở biên giới Colombia-Venezuela (Peters và cs., 1960); biên giới Campuchia -Thái Lan (Harinasuta và cs., 1961); tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell và cs., 1963); từ đóP. falciparum tiếp tục kháng CQ ở mức độ cao và trên diện rộng hầu hết các quốc gia có SRLH. Trong vòng 20 năm, P. falciparum kháng CQ đã lan ra nhiều vùng Thái Lan và các nước Campuchia, Việt Nam, Lào; tới năm 1978-1987 đã xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar, Angola, Rwanda, Cameroon, Nigeria. Một điểm khác thứ hai trong kháng thuốc giữa P. falciparum và P. vivax là trong khi cơ chế kháng của P. vivax với CQ vẫn chưa hiểu hết thì cơ chế kháng mức độ phân tử của P. falciparum đã rõ ràng. Sự đột biến bên trong yếu tố vận chuyển CQ có thể gây giảm nồng độ thuốc CQ nên gây ra tình trạng không đáp ứng với CQ, ý nghĩa của sự đột biến tại vị trí codon 76 và 86 trên vùng có liên quan lựa chọn với protein vận chuyển. 
Hình 11. Một số vùng Plasmodium vivax kháng thuốc CQ được báo cáo. Nguồn: http://www.pnas.org, 2013
Nghiên cứu in vivo cho thấy P. vivax kháng CQ với các tỷ lệ khác nhau. Trường hợp đầu tiên kháng CQ tại Papua New Guinea, tiếp đó tại Indonesia; một nghiên cứu tiếp theo tại Kalimantan, Indonesia khi nghiên cứu hiệu lực CQ trên một vùng có tỷ lệ nhiễm P. vivax cao 72%, qua theo dõi liệu trình 28 ngày, cho thấy 23,08% xuất hiện lại thể vô tính P. vivax trong vòng 28 ngày theo dõi và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là vào D12. Nghiên cứu tại Alor thuộc đảo Lesser Sundas, Indonesia cho biết 8,33% thất bại điều trị sớm ở ngày D2-3, có 5,56% xuất hiện lại P. vivax vào ngày D7, 27,78% ca xuất hiện P. vivax vào ngày D14; 5,56% vào ngày D21 và 2,78% vào ngày D28, tỷ lệ kháng lên đến 50%. Qua nghiên cứu hiệu lực phác đồ CQ tại bệnh viện Mirpurkhas, Sindh, Pakistan cho thấy 19% số ca P. vivax kháng thuốc CQ phải thay thế phác đồ khác. Tại Colombia, tỷ lệ P. vivax cao và qua 1 nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng 11% và các trường hợp này xuất hiện lại P. vivax vào ngày D11, D26. Ấn Độ là quốc gia có tỷ lệ P. vivax cao và ca kháng CQ đầu tiên vào năm 1995, nghiên cứu tại khu vực Nadiad taluka, tỉnh Gujarat đánh giá hiệu lực CQ cũng cho thấy có tỷ lệ tái phát 28,31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi từ 5-10, không có sự khác biệt giữa nam và nữ, chủ yếu là thời gian tái phát ngắn sau 2-3 tháng, thời gian tái phát dài nhất là 17 tháng. Nghiên cứu tại Mumbai, Ấn Độ đánh giá hiệu lực phác đồ trên 283 ca nhiễm P. vivax với CQ, điểm thú vị trong nghiên cứu này là thời gian theo dõi lên đến 12 tháng, tổng số 150/283 trường hợp theo dõi đủ 12 tháng thì có đến 19 ca tái phát, 17/19 ca đó tái phát trong vòng 6 tháng đầu và xác định là chủng Chesson, sau đó các tác giả đề nghị nếu đã theo dõi hiệu lực đối với P. vivax thì nên theo dõi liệu trình dài ít nhất 6 tháng. Tiếp đó, nghiên cứu tiến hành tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ đánh giá hiệu lực CQ trên 800 ca P. vivax từ năm 1998-2001 theo dõi đủ liệu trình là 480 và có 6 ca kháng thuốc (1,25%) và thời điểm vẫn tồn tại ký sinh trùng P. vivax là D5. Nhận định vấn đề P. vivax kháng CQ tại châu Phi, châu Á và Nam Mỹ có thể lan rộng, một nghiên cứu tại Thái Lan đánh giá hiệu lực CQ trên 886 ca từ năm 1992-1997, sau đó dùng ngẫu nhiên primaquin, kết quả cho thấy trong vòng 7 ngày theo dõi đều sạch KST, song từ D8 đến D28 thì có 4 ca (0,45%) xuất hiện lại P. vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và không dùng primaquin. Năm 2003, một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực CQ trên 161 bệnh nhân và có chỉ định primaquin vào ngày D28, tất cả bệnh nhân đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0,62%) kháng thuốc. 
Hình 12
Vấn đề kháng thuốc CQ do P. vivax “đang nổi lên” tại vùng Dawei, Myanmar gần biến giới Thái Lan-Myanmar, trong thời gian 2002 - 2003, tổng số 235 bệnh nhân mắc SR do P. vivax được đánh giá hiệu lực CQ thì có đến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KST và được xem là thất bại điều trị, 59,4% trong số xuất hiện lại KST là khác dòng. Có 2 trường hợp (0,8%) xuất hiện vào D14 có nồng độ CQ và chất chuyển hóa desethylchloroquin (CQ + DCQ) ≥ 100 ng/ml và được kết luận nhiễm KST kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần đầu theo dõi và cũng xác định kháng. Nghiên cứu tại Laza, Myanmar gần biên giới Trung Quốc-Myanmar trên 48 ca SR do P. vivax chia làm 2 nhóm A và B, mỗi ca bệnh trong nhóm A nhận tổng liều 1200mg CQ liệu trình 3 ngày (600mg ngày D0 và 300mg mỗi ngày sau đó), nhóm B nhận tổng liều 1500mg trong 3 ngày (750mg ngày D0 và 375mg mỗi ngày sau đó). Kết quả cho các ca đều sạch KST trong 3 ngày, chữa khỏi 100%. Nghiên cứu tại Karacadag, Sekerli của tỉnh Sanliurfa, Thỗ Nhĩ Kỳ cũng thấy hiệu lực CQ giảm [43] và có 20,9% số ca thất bại điều trị sớm CQ do P. vivax và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là từ D3-D28. Nghiên cứu tại vùng Debre Zeit, Ethiopia với số mẫu theo dõi đủ là 87, liệu trình 28 ngày cho kết quả kháng 4,82% với CQ. Một nghiên cứu khác cũng tiến hành tại Serbo và Jimma của Ethiopia thấy tỷ lệ kháng với CQ là 3,6% và thất bại này không có liên quan đến nồng độ thuốc tại thời điểm xuất hiện lại KST [53], riêng nghiên cứu thời gian 2003-2007 tại Hàn Quốc với số ca 484, chỉ có 0,41% kháng với CQ. Vấn đề đa kháng thuốc do P. vivax cũng được ghi nhận có liên quan đến SRAT và tử vong trong các nghiên cứu tiến cứu, kháng thuốc lan rộng khắp ở châu Á-Thái Bình Dương và quốc gia Nam Mỹ. Nhiều nghiên cứutại Indonesia, Papua New Guinea, Thái Lan và Ấn Độ cho thấy P. vivax cũng gây ra SRAT, tỷ lệtừ các báo cáo 21-27% qua xét nghiệm nhiều kỹ thuật đối chứng cho thấy chỉ nhiễm đơn loài P. vivax và tử vong do P. vivax liên quan đến các trường hợp như thế khoảng 0,8-1,6% và nhóm nghiên cứu cũng nêu bật các biến chứng hay gặp do SRAT và tử vong do P. vivax như thiếu máu nặng, suy hô hấp, rối loạn huyết động, SRAT thể não. Nghiên cứu tại Timika của Indonesia giai đoạn 2004-2007 cho biết tỷ lệ SRAT do P. vivax là 23%, thiếu máu nặng 87%. 
Hình 13
Gen Pvmdr-1, gồm có 5 đột biến mới và 4/5 số này có tần số đột biến thấp (1,3-7,5%), trong khi đột biến S513R có tần số đột biến cao hơn (96,3%), 5 loại đột biến khác có cả đột biến Y976F có tần số 97,8-100%, số liệu trên cho thấy phân lập P. vivax kháng CQ đã xuất hiện ở Madagascar. Một nghiên cứu đánh giá liên quan giữa tái xuất hiện P. vivax với “động lực quần thể” tại khu vực Amazon, cho tỷ lệ tái phát P. vivax từ 26-40% qua theo dõi 180 ngày. P. falciparum và P. vivax là 2 loài chủ yếu trong cơ cấu KSTSR tại hầu khắp các vùng SRLH ở miền Trung-Tây Nguyên Việt Nam. Thuốc CQ hiện đang là thuốc lựa chọn ưu tiên trong điều trị SR do P. vivax chưa biến chứng ở Việt Nam và nhiều quốc gia trên thế giới, ngoại trừ Indonesia, quần đảo Solomon và Vanuatu và Campuchia - nơi mà tình hình P. vivax kháng thuốc lan rộng nên chuyển sang dùng thuốc phối hợp ACTs. Các nghiên cứu trước đây cho thấy thất bại đối với P. vivax đúng hay trước ngày 28 hoặc thất bại phòng bệnh cũng vừa được quan sát thấy tại châu Á, châu Phi và Mỹ Latinh. Một số nghiên cứu từ năm 2000-2005 cho thấy CQ có hiệu lực cao đối với P. vivax ở Việt Nam, đặc biệt khu vực miền Trung-Tây Nguyên. Song song với chủng P. falciparum kháng thuốc ở ít nhất 5 tỉnh thành ở Việt Nam gồm Bình Phước, Đăk Nông, Gia Lai, Quảng Nam, Khánh Hòa thì chủng P. vivax lưu hành cũng đang có dấu hiệu đáng lo ngại bởi một số ca cho thấy giảm nhạy và sạch KST thể vô tính chậm. Một nghiên cứu khác đánh giá tính nhạy P. vivax với halofantrin hoặc CQ tại nam miền Trung, Việt Nam, số liệu cho thấy với liều CQ 25 mg/kg hoặc halofantrin liều 8 mg/kg, hiệu lực phác đồ CQ là 100% và halofantrine là 87,5%. Phân tích PCR các trường hợp tái xuất hiện lại KST so với ngày D0 của nhóm dùng halofantrin là khác nhau, cho phép phân biệt nhiễm mới hoặc tái phát thể ngủ trong gan từ nhiễm trùng trước đó (Taylor W. và cs., 2000). Tuy nhiên, theo nghiên cứu tiến hành năm 1997-2000 tại hai điểm sentinel huyện Tánh Linh và Bắc Bình của tỉnh Bình Thuận, có đến 11% số ca nhiễm P. vivax kháng với thuốc chloroquin và nghiên cứu đa trung tâm gần đây một số tác giả trong nước đánh giá hiệu lực phác đồ CQ liệu trình 3 ngày với sốt rét P. vivax chưa biến chứng thấy giảm nhạy và kháng với CQ đã phát hiện ở một số điểm phía nam miền Trung như xã Phước Thành, huyện Bác Ái, Ninh Thuận, giảm nhạy nhiều năm liền từ 2005-2009 ở xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh Thuận và từ năm 2012-2016 tại xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận hoặc huyện Bù Gia Mập, tỉnh Bình Phước và ở huyện Nam Trà My, Quảng Nam. 
Hình 14
Trước tình hình giảm nhạy và kháng thuốc đó, một số nghiên cứu gần đây thử nghiệm hiệu lực thuốc ACTs trong điều trị P. vivax như để tìm ứng cử viên thuốc thay thế phòng khi kháng thuốc lan rộng đã cho thấy các thuốc ACTs làm sạch KSTSR P. vivax nhanh hơn CQ và tỷ lệ chữa khỏi cao đối với ACTs đã được quan sát ở Afghanistan, Indonesia, Thái Lan và Việt Nam. Trong khi đối với ca P. falciparum, sự can thiệp sớm thuốc artemisinin có thể hạn chế sự phát triển giao bào, thì những thuốc này lại có hiệu quả kém hơn nhiều đối với sự lan truyền của P. vivax, vì giao bào của nó có thể tồn tại thậm chí trước cả việc điều trị được thực hiện. Song song đó, nhiều nghiên cứu đang tiến hành nhằm tìm ra ứng viên thuốc mới như tafenoquin liều duy nhất thay thế cho liệu trình dài ngày của primaquin để diệt thể ẩn trong tránh tái phát được triển khai ở nhiều quốc gia châu Phi và châu Á, bước đầu có hiệu quả nhưng cần tiếp tục theo dõi hiệu lực ngăn ngừa tái phát xa hơn nữa. 
Hình 15
Tái phát do sự tái hoạt của thể ngủ khi nhiễm phải P. vivax, nên khi có xuất hiện KST P. vivax trong máu sau khi điều trị có thể do tái phát (relapse), tái phát sớm do sự sống sót KST thể vô tính vì điều trị không dứt điểm hoặc tái nhiễm, cả 3 thuật ngữ này đều rất khó phân biệt nếu chỉ dựa vào phân tích lâm sàng. Sự tái phát không thể tiên đoán vào lúc nào và tác nhân nào thúc đẩy tiến trình tái hoạt đến nay vẫn chưa thấu đáo. Một nghiên cứu đa trung tâm, đánh giá hiệu lực trên 149ca nhiễm P. vivax, kết quả qua phân tích giải trình tự cho biết 72% xuất hiện lại KST P. vivax (78% ở nhóm Thái Lan, 75% ở Myanmar và 63% ở Ấn Độ). Trong 61% nhóm Thái Lan và Myanmar và 55% ở Ấn Độ không thấy kiểu gen KST giống với kiểu gen ban đầu mà bệnh nhân nhiễm, nên chưa thể kết luận. Trước đây, các thử nghiệm về tính nhạy của thuốc SR dựa trên cơ bản là xét nghiệm lam máu và đếm mật độ KSTSR dưới kính hiển vi áp dụng với P. falciparum, có ưu điểm là phát hiện, định lượng và xác định các giai đoạn KST. Với tiến bộ khoa học gần đây, các nhà khoa học đã phát triển phương pháp huyết thanh học để dễ dàng phát hiện và định lượng ký sinh trùng (HRP2-ELISA) hay phương pháp đếm tế bào dòng chảy cytoflowmetry cũng phát hiện các giai đoạn phát triển KST, giúp tiết kiệm thời gian cũng như gia tăng tính chính xác. Dựa trên sự phát hiện các DNA của Plasmodium spp. trong các hồng cầu nhiễm, phương pháp này có thể phân biệt được các hồng cầu nhiễm với các hồng cầu non không bị nhiễm, bạch cầu hay các bạch cầu đơn nhân; đánh giá tỷ lệ KST ở các giai đoạn phát triển khác nhau với số lượng nhỏ của máu tươi. Nhằm xác định đặc tính của các chì điểm phân tử kháng thuốc là rất quan trọng đối với khía cạnh tìm hiểu dịch tễ học và cơ chế kháng thuốc sốt rét. Trong nhiều gen liên quan đến kháng thuốc P. vivax, các gen Pvmdr, Pvatpasa 4, Pvatpasa 6,Pvcrt-0 sẽ được nghiên cứu phân tích một cách thấu đáo. Với các dữ liệu kháng thuốc CQ mức độ cao tại một số quốc gia đã làm thay đổi dướng dẫn chính sách thuốc quốc gia chuyển sang dùng ACTs cho điều trị cả P. falciparum và P. vivax (Indonesia, Campuchia, Solomon Island). Do tầm quan trọng về y sinh học của loài P. vivax nên lợi điểm lớn sẽ đổ dồn về cộng đồng nghiên cứu SR thông qua truy tìm dữ liệu trình tự bổ sung, vùng đầu tiên chứa các phân lập P. vivax với một vài kiểu hình khác nhau quan trọng. 
Hình 16
Dữ liệu giải trình tự tổng thể từ các phân lập P. vivax này sẽ có tác động ý nghĩa trên ba lĩnh vực nghiên cứu chính về sinh học P. vivax: kháng thuốc, hiện tượng tái phát và đa dạng di truyền. P. vivax và các loài KSTSR khỉ liên quan biểu hiện các dạng kiểu gen và kiểu hình đa dạng trong hệ thống phân loại học có liên quan đến nguồn gốc phát hiện. Vấn đề kháng thuốc lan rộng và bệnh truyền từ động vật sang người đã gây ra mối quan tâm về SR nhiều hơn. Vì sự dai dẳng của SR do P. vivax, nên các nghiên cứu chuẩn hiện nay giải trình tự bộ gen nhằm hiểu biết hơn về sinh học cũng như tính đa dạng về mặt di truyền, so sánh về mặt di truyền sẽ cung cấp thông tin giá trị về phương thức tiến hóa trong đa dạng sinh học. Mạng lưới nghiên cứu kháng thuốc toàn cầu đang chuẩn hóa phân tích dữ liệu lâm sàng từ kinh nghiệm nghiên cứu P. falciparum, cùng với nghiên cứu thực địa và phần mềm phân tích hiệu lực tự động của TCYTTG để tạo ra một bản đồ toàn cầu về kháng thuốc do P. vivax. 
Hình 17
Trong hơn 65 năm qua, chỉ có 15% số thử nghiệm đã ấn bản liên quan đánh giá hiệu lực về P. vivax, nên giờ đây nhiều nghiên cứu tập trung làm đầy khoảng trống này. Tổng số 12 nước trong Mạng lưới Loại trừ sốt rét châu Á-Thái Bình Dương (Asia Pacific Malaria Elimination Network_APMEN) đã xác định P. vivax như một trong những thách thức lớn nhất trong loại trừ sốt rét. Chính vì tình trạng sốt rét P. vivax kháng CQ đặc biệt nghiêm trọng tại Vanuatu, đảo quốc Solomon, Indonesia, Papua New Guinea, Campuchia nên chính sách thuốc sốt rét tại các quốc gia đó là triển khai ACTs dùng điều trị cho tất cả loài Plasmodium spp. Một số nghiên cứu gần đây trên thế giới, người ta đã sử dụng các công cụ sinh học phân tử như microsatellite để đánh giá như một chỉ điểm kháng thuốc của P. vivax với thuốc chloroquinenhưng các số liệu vẫn còn đang tranh luận và chưa thuyết phục hay mang tính đồng thuận ở quốc tế. Vai trò thuốc phối hợp ACTs trong điều trị chống kháng do P. vivax Hiện tại CQ vẫn còn nhạy với loài P. vivax, tuy nhiên tỷ lệ kháng khác nhau cũng đã được ghi nhận tại các quốc gia kể từ năm 1989 đến nay. P. vivax thường đứng thứ hai sau P. falciparum trong cơ cấu KSTSR tại nhiều vùng SRLH trên thế giới. Trước tình hình giảm nhạy và kháng như vậy, TCYTTG đã khuyến cáo sử dụng các nhóm thuốc phối hợp ACTs đối với các ca bệnh P. vivax kháng hoặc thất bại phác đồ CQ. Hơn nữa, một số BNSR có cơ địa không dung nạp với thành phần thuốc CQ, bắt buộc phải dùng thuốc khác thì lựa chọn không thuốc nào hơn chính là ACTs. Từ năm 2008-2010, một số nghiên cứu từ Trung Quốc và châu Phi cũng đã tiến hành thử nghiệm các ACTs trong điều trị SR chưa biến chứng do P. vivax. 
Hình 18
Số liệu về kháng thuốc do P. vivax vẫn còn rất hạn hữu về số liệu công bố trên y văn cũng như kinh phí đầu tư cho nghiên cứu. Một vài báo cáo đăng trên y văn là có thất bại/kháng với tỷ lệ 11% tại phía nam Bình Thuận và tại Phước Thành, Bác Ái, Ninh Thuận hoặc tại Hướng Hóa, Quảng Trị và Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận. Trong tất cả ca báo cáo kháng /thất bại lúc đó chưa phân tích và hiệu chỉnh bằng các kỹ thuật sinh học phân tử như PCR, nên con số và tỷ lệ thật sự kháng/ thất bại điều trị vẫn còn bỏ ngõ. Một nghiên cứu tiến hành so sánh hiệu lực phác đồ DHA-PPQ với CQ trong điều trị SR do P. vivax (n = 68) và hai nhóm được theo dõi liệu trình 42 ngày. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100% ở nhóm dùng DHA-PPQ và không thấy tình trạng thất bại điều trị. Ngược lại, ở nhóm CQ cho tỷ lệ chữa khỏi là 93,55%, với 2 ca thất bại KST muộn vào ngày D28 và D42. Tỷ lệ thất bại này tương tự như nghiên cứu tại Ninh Thuận với tỷ lệ chữa khỏi P. vivax là 94,3% và thất bại KST muộn là 5,7% xem như cảnh báo sớm hoặc đã giảm nhạy thông qua thời gian sạch KST và thời gian cắt sốt kéo dài. Điểm phức tạp với SR do P. vivax là tình trạng thể ngủ trong gan tái hoạt động sau thời gian điều trị sẽ rất khó phân biệt tái phát - tái nhiễm trên ca bệnh do đang ở vùng SRLH nặng với các cơn tái nhiễm liên tục sẽ khó loại trừ. Nghiên cứu này cho tỷ lệ thất bại thấp (6,45%) so với một số nghiên cứu thực hiện gần đây tại Thái Lan, Indonesia và Myanmar từ năm năm qua. Nhìn chung, trong tuần đầu theo dõi thì đều sạch KST và thời điểm xuất hiện lại KST P. vivax là trong khoảng từ D21 đến D28. Tuy nhiên, do đặc tính sinh học trong chu kỳ sinh bệnh của loài P. vivax, thể ngủ có khoảng thời gian “ngủ đông” có thể dài ngắn khác nhau, có thể dao động từ vài tuần đến vài năm, có thể tái phát sớm lúc 16 ngày và có thể muộn hơn là trên 3 năm kể từ lần nhiễm đầu tiên, nên các trường hợp xuất hiện lại KST vào thời điểm nào trong suốt quá trình theo dõi cũng cần làm sáng tỏ bằng sinh học phân tử và đo nồng độ thuốc tại thời điểm xuất hiện lại KST, để xem đó là tái phát hay tái nhiễm và đây là điểm khó nhất trong đánh giá nhạy kháng của P. vivax vìkhi phân tích kiểu gen thì có đến hơn ½ số trường hợp có KST gây tái phát lại có kiểu gen khác với kiểu gen nhiễm ban đầu. 
Hình 19
Qua phân tích hiệu lực cắt sốt và cắt KST từng phác đồ DHA-PPQ và CQ, cho biết thời gian cắt sốt lần lượt ở nhóm dùng DHA-PPQ và CQ là đều dưới 36 giờ. Thời gian làm sạch ký sinh trùng ở hai nhóm DHA-PPQ và CQ có sự khác biệt, lần lượt 38,12 ± 12,20 giờ và 62,24 ± 12,24 giờ (p < 0,01). Điểm thú vị trong nghiên cứu này là vai trò của từng phác đồ trong kiểm soát và làm giảm khả năng tái phát (xuất hiện lại) và nhiễm mới (một đợt nhiễm mới có thể cùng loài hoặc khác loài), đặc biệt vai trò của từng nhóm thuốc tác động có ý nghĩa trên bệnh nhân P. vivax. Mặc dù vấn đề này các nghiên cứu cơ bản và chuyên sâu gần đây báo cáo trên mạng lưới kháng thuốc toàn cầu của TCYTTG vẫn chưa thể lý giải đầy đủ lý do tại sao và nhân tố nào kích thích vào tái hoạt thể ngủ dẫn đến tái phát. Dù các phác đồ thuốc DHA-PPQ và CQ, trong thành phần không có chất nào có hoạt tính chống và diệt thể hữu tính (giao bào), song hầu hết các nghiên cứu về dược động học về artemisinin đều cho thấy thuốc tác động nhanh trên cả P. vivax và P. falciparum, đặc biệt diệt nhanh thể tư dưỡng và phân liệt từ giai đoạn còn non đến trưởng thành, do vậy nó cũng gián tiếp cắt giảm nhanh thể giao bào đáng kể. Nghiên cứu tại Afghanistan thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh hiệu lực CQ với DHA-PPQ trên các BNSR nhiễm P. vivax tuổi từ 3 tháng trở lên. Các đối tượng được theo dõi mỗi ngày trong 4 ngày đầu và mỗi tuần sau đó cho đến ngày thứ 56.Điểm kết thúc là tỷ lệ thất bại KST tính tích lũy đến D56 kể từ khi bắt đầu điều trị với giả thuyết DHA-PPQ không ưu thế hơn so với CQ, kết quả cho thấy trong số 2.182 bệnh nhân P. vivax, 536 ca được đưa vào thử nghiệm. Tỷ lệ chữa khỏi vào ngày 28 cả hai phác đồ là 100%. Tỷ lệ sạch KST ở nhóm DHA-PPQ nhanh hơn CQ. Vào ngay D56, tái phát nhóm CQ là 8,9% cao hơn so với DHA-PPQ là 2,8%. Phân tích đường cong Kaplan-Meier cho thấy DHA-PPQ ưu thế hơn CQ. Với dữ liệu trên cho thấy DHA-PPQ còn có nhiều ưu điểm vượt trội so với CQ về khía cạnh làm sạch KST cả về thời gian và tốc độ, cũng như tác động trên giao bào. Hiệu lực ACPR cao cùng với thời gian cắt sốt và làm sạch KST P. vivax nhanh trong máu cũng như tốc độ làm cải thiện lâm sàng lẫn cận lâm sàng như thế, kết quả nghiên cứu cũng đã chứng minh hiệu lực CQ vẫn còn bền vững và đạt tiêu chí TCYTTG đặt ra, chưa phải đổi chiến lược thuốc. Dù hiệu lực còn bền vững, song một số ca thất bại KST muộn cũng cho thấy có vẻ giảm nhạy của P. vivax. Do đó, bằng chứng về thời gian sử dụng dài cũng như lượng thuốc như thế sẽ gây tăng áp lực trên quần thể P. vivax, từ tăng áp lực đến giảm nhạy và kháng thuốc sẽ không xa nếu chúng ta không có giám sát hiệu lực phác đồ.
|
TRANG CHỦ
