Thực trạng kháng artemisinine và viễn cảnh các hoạt động ngăn chặn; Sự kháng thuốc với artemisinine ổn định, nhưng thiếu bằng chứng đột biến kháng; Ngăn chặn kháng bằng hai bước tiếp cận: RDTs và điều trị thuốc ACTs sớm; Sự trình diện thuốc và chất chuyển hóa khác nhau giữa các thể trong chu kỳ phát triển thể vô tính P. falciparum đối với artemisinine;Hiểu biết sâu sắc về khía cạnh lâm sàng và phân tử trong kháng artemisinine gần đây….

Thực trạng kháng artemisinine và viễn cảnh các hoạt động ngăn chặn

Một nghiên cứu mới đây đăng tải trên tạp chí Nature Reviews Microbiology 8, 272-280 (April 2010) | doi:10.1038/nrmicro2331, Focus o­n: Antimicrobial Resistance có đăng tải về vấn đề kháng thuốc artemisinine: tình trạng hiện tại và viễn cảnh cho hoạt động ngăn chặn (Artemisinin resistance: current status and scenarios for containment) do nhóm tác giả Arjen M. Dondorp,Shunmay Yeung, Lisa White, Chea Nguon, Nicholas P.J. Day, Duong Socheat & Lorenz von Seidlein tiến hành và cho biết: Liệu pháp phối hợp thuốc dựa trên artemisinine (ACTs) là thuốc đầu tay trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do Plasmodium falciparum tại hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành. Gần đây, sốt rét do P. falciparum kháng artemisinine một phần đã xuất hiện tại khu vực biên giới Campuchia-Thái Lan.

Sự phơi nhiễm của quần thể ký sinh trùng với liệu pháp đơn trị liệu artemisinin trong hình thức dùng dưới liều điều trị (subtherapeutic doses) trong 30 năm qua và sự sẵn có các thuốc artemisinine kém chất lượng trên thị trường, có thể đây là động lực chính yếu trong việc dẫn đến sự lựa chọn các kiểu hình kháng thuốc trong vùng SRLH. Một chương trình ngăn chặn đa phương được triển khai gần đây, bao gồm chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời sốt rét, giảm áp lực thuốc, can thiệp các biện pháp phòng chống vector tối ưu, nhắm vào nhóm quần thể dân di biến động đích, đẩy mạnh hệ thống quản lý và giám sát cũng như nghiên cứu thường quy. Mô hình toán học cũng có thể xem như một công cụ có giá trị trong các chiến lược ngăn chặn.

Sự kháng thuốc với artemisinine ổn định, nhưng thiếu bằng chứng đột biến kháng

Một nghiên cứu gần đây cho biết ký sinh trùng sốt rét có thể phát triển kháng với artemisinine bền vững/ ổn định nhưng thiếu đi các sự đột biến trong các gen ứng cử viên cho atp6 – mã hóa cho Sarcoplasmic and Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase và tctp, mdr1, cg10. Nghiên cứu này do nhóm tác giả A. Afonso, P. Hunt, S. Cheesman, A. C. Alves, C. V. Cunha, V. do Rosário và P. Cravo đang công tác tại Trung tâm sốt rét Outras Doenças Tropicais/IHMT/UEI Malaria, Rua da Junqueira 96, 1349-008 Lisbon, Bồ Đào Nha, Viện nghiên cứu miễn dịch nhiễm trùng, đại học Edinburgh, Ashworth Laboratory, Edinburgh EH9 3JT, Scotland, Anh

Kháng thuốc của Plasmodium falciparum như chloroquine và sulfadoxine-pyrimethamine là một vấn đề nghiêm trọng trong phòng chống sốt rét. Các dẫn chất của Artemisinin (ART), đặc biệt trong phối hợp các thuốc khác đang ngày càng được sử dụng một ngày càng nhiều để điều trị sốt rét, giảm đi khả năng ký sinh trùng kháng thuốc đang xuất hiện. mặc dù kháng artemisinin ổn định nhưng đã được báo cáo từ các la bô hoặc nghiên cứu thực địa, sự xuất hiện của nó sẽ là thảm họa (disastrous) vì thiếu các liệu pháp điều trị thay thế. Nhân đây, chúng tôi báo cáo lần đầu tiên – với kiến thức của chúng tôi, các ký sinh trùng sốt rét kháng với thuốc artemisinine và artesunate lan truyền và ổn định về mặt di truyền (genetically stable and transmissible ART and artesunate (ATN)-resistant malaria parasites). Mỗi một trong hai dòng (lines) của ký sinh trùng sốt rét loài gặm nhấm Plosmodium chabaudi chabaudi, phát triển trong sự có mặt của sự gia tăng nồng độ của ART hay ATN, cho thấy kháng với artemisinine gấp 15 lần và artesunate 6 lần. Kháng thuốc vẫn còn ổn định sau khi dòng hóa (cloning), sự băng tan (freeze-thawing), sau khi di qua với sự vắng mặt của thuốc,và lan truyền thông qua muỗi. Giải trình tự nucleotide của các yếu tố điều hòa di truyền của kháng thuốc artemisinine (mdr1, cg10, tctp, atp6) của ký sinh tùng nhạy và kháng được so sánh. Không thấy đột biến trong các gen này.

Ngoài ra, các tác giả còn điều tra có hay không sự thay đổi số bản sao của gen chịu trách nhiệm cho kháng thuốc nhưng tìm thấy ký sinh trùng kháng giữ lại cùng số lượng bản sao như một tổ tiên nhạy (sensitive progenitors). Họ tin rằng đây là báo cáo đầu tiên của một loại ký sinh trùng có ổn định về mặt lan truyền và ổn định di truyền kháng với artemisinine và dẫn xuất.

Ngăn chặn kháng bằng hai bước tiếp cận: RDTs và điều trị thuốc ACTs sớm

Một bước tiếp cận khác hướng đến ngăn chặn và phòng ngừa kháng artemisinine đăng trên tạp chí The Lancet, Volume 375, Issue 9719, Page 956, 20 March 2010. doi:10.1016/S0140-6736(10)60418-7 cho biết năm ngoái, The Lancet có báo cáo ký sinh trùng P. falciparum kháng artemisinine đã được phát hiện tại biên giới Thái Lan-Campuchia. Tin tức mới này đã gây ra nhiều lo ngại vì WHO khuyến cáo sử dụng liệu pháp ACTs cho bước đầu điều trị sốt rét chưa biến chứng và sốt rét ác tính do P. falciparum và hiện chưa có một thuốc mới nào trong nguồn cung cấp để thay thế (pipeline) các dẫn suất artemisinin trong tương lai gần. Công trình nghiên cứu này thực hiện để cố gắng làm dừng lại sự xuất hiện và lan rộng kháng thuốc, vào ngày 9 tháng 3, WHO đã cho ra một hướng dẫn mới điều trị sốt rét sẽ hỗ trợ cho vấn đề này.

Hướng dẫn cung cấp một phiên bản cập nhật dựa trên bằng chứng của khuyến cáo từ WHO 2006 để điều trị sốt rét. Sự khác biệt chính trong phiên bản đầu tiên là các xét nghiệm chẩn đoán giờ đây được khuyến cáo tất cả ca bệnh nghi ngờ. Sự thay đổi chính sách này có thể nhờ vào sự phát triển của các test chẩn đoán sốt rét nhanh (RDTs), mà đang sử dụng như một que nhúng, dễ sử dụng trong điều kiện bệnh viện và trên cộng đồng hơn là áp dụng đối với kính hiển vi tại các vùng này (dù kính hiển vi vẫn là chuẩn vàng). Xét nghiệm sốt rét sẽ giảm cơ hội phát triển của kháng thuốc do ký sinh trùng và điều đó có nghĩa rằng bệnh nhân bị sốt nhưng không bị sốt rét sẽ không cần nhận thuốc điều trị không cần thiết.

Sự thiết lập chính sách này một cách thích hợp sẽ là một vấn đề. Một số quốc gia có lưu hành sốt rét có sử dụng các thiết bị chẩn đoán tốt. Năm 2008, chỉ có 22% số ca sốt rét nghi ngờ được test trong số 18/35 quốc gia châu Phi. Tình trạng này cũng tương tự như tại châu Á, nơi mà nơi mà người ta mua thuốc điều trị sốt rét tại các quầy thuốc y tế tư nhân không chính thống và ở đó thuốc được cho chủ yếu là dựa trên triệu chứng lâm sàng. Các quốc gia đang phát triển đang cần sự trợ giúp cả về lời khuyên chuyên gia và ngân sách để nâng cao và phát triển các công cụ chẩn đoán trong cả y tế công cộng và y tế tư nhân. Các RDTs rẻ hơn các liều thuốc ACTs (US$0·50 vs $0·75), vì thế chi phí cho xét nghiệm tất cả ca nghi ngờ sốt rét và điều trị chỉ các ca dương tính. Quy mô xét nghiệm chẩn đoán có thể cần cơ chế tài chính tương tự đã từng sử dụng đối với thuốc ACTs tại các quốc gia đang phát triển.

Ngăn ngừa kháng thuốc giờ đây nên tiếp cận lâu dài hai phương diện liên quan đến chẩn đoán với các test RDTs đảm bảo chất lượng và điều trị đủ liều ACTs. Nghiên cứu trên do nhóm tác giả Nicholas M Douglas, Nicholas M Anstey, Brian J Angus, Francois Nosten, Ric N Price tiến hành và báo cáo.

Sự trình diện thuốc và chất chuyển hóa khác nhau giữa các thể trong chu kỳ phát triển thể vô tính P. falciparum đối với artemisinine

Kháng artemisinin trong sốt rét do Plasmodium falciparum is associated with an altered temporal pattern of transcription là một nghiên cứu do nhóm tác giả Sachel Mok, Mallika Imwong, Margaret J Mackinnon, Joan Sim, Ramya Ramadoss, Poravuth Yi, Mayfong Mayxay, Kesinee Chotivanich, Kek-Yee Liong, Bruce Russell, Duong Socheat, Paul N Newton, Nicholas PJ Day, Nicholas J White, Peter R Preiser, François Nosten, Arjen M Dondorp và Zbynek Bozdech đến từ Khoa Y học nhiệt đới và di truyền phân tử của Faculty of Tropical Medicine, đại học Mahidol, Thái Lan; Mahidol-Oxford Research Unit (Thái Lan), KEMRI - Wellcome Trust Research Programme, Kilifi (Kenya), Wellcome Trust-Mahosot Hospital-Oxford University Tropical Medicine Research Collaboration, Mahosot Hospital, Vientiane (Lào), Faculty of Postgraduate Studies and Research, University of Health Sciences, Vientiane (Lào) Singapore Immunology Network, Biopolis, Agency for Science Technology and Research (ASTAR), Singapore, Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine, Churchill Hospital, Oxford, UK, The National Center for Parasitology, Entomology, and Malaria Control, Phnom Penh (Campuchia), Shoklo Malaria Research Unit, Mae Sot (Thái Lan) cùng thực hiện nghiên cứu.

Kháng artemisinin do Plasmodium falciparum đã xuất hiện tại phía tây Campuchia. Đây là một mối đe dọa lớn đối với kế hoạch toàn cầu để phòng chống và loại trừ sốt rét vì artemisinins là một thành phần chìa khóa của điều trị sốt rét trên khắp thế giới. Để xác định các đặc điểm chính liên quan đến kiểu hình ký sinh trùng làm chậm cắt ký sinh trùng trì hoãn, các tác giả đã thực hiện một thử nghiệm DNA microarrays để thiết lập hồ sơ trình diện sinh lý học của gen của các phân lập kháng (resistant isolates).

Kết quả cho thấy trong các giai đoạn thể nhẫn và tư dưỡng, họ thấy giảm sự trình diện của các nhiều chất chuyển hóa cơ bản và con đường tế bào à cho thấy có một sự phát triển chậm và trưởng thành cũng chậm của các ký sinh trùng này trong suốt nửa thời gian đầu của sự phát triển giai đoạn vô tính nội hồng cầu (asexual intraerythrocytic developmental cycle_IDC).

Trong giai đoạn phân liệt, có một sự gia tăng trình diện của tất cả các chức năng cần thiết liên quan đến chuyển hóa protein, điều này sẽ chỉ ra kéo dài và vì thế sẽ làm tăng khả năng tổng hợp protein trong suốt nửa thời gian sau của chu kỳ phát triển thể vô tính nội hồng cầu của ký sinh trùng kháng. Sự điều hòa này của các transcriptome của P. falciparum nội hồng cầu có thể dẫn đến từ sự trình diện khác nhau của các protein điều hòa như các yếu tố sao chép hoặc protein liên quan đến chromatin remodeling. Ngoài ra, có một số mô hình thay đổi bản sao duy nhất và đồng bộ trên các bệnh nhân ở Campuchia, mà điều này đại diện cho nền tảng di truyền góp phần vào kiểu hình kháng.

Hoạt tính của chất chuyển hóa giảm trong thể nhẫn đã có báo cáo và đề cập trước đây đối với thuốc artemisinin. Ngoài ra, khả năng tổn hợp protein tăng trong giai đoạn phân liệt có thể góp phần vào cơ chế kháng artemisinin do làm mất tác dụng của tổn thương protein từ quá trình oxy hóa và/ hoặc hiệu ứng protein alkylation effect của thuốc này. Nghiên cứu này báo cáo điều tra sao chép toàn cầu lần đầu tiên về ký sinh trùng kháng artemisinin và cung cấp cái nhìn phức hợp của nền tảng phân tử của các tác nhân gây bệnh với kiểu gen kháng thuốc trên in vivo.

Hiểu biết sâu sắc về khía cạnh lâm sàng và phân tử trong kháng artemisinine gần đây.

Nhóm tác giả gồm O'Brien C, Henrich PP, Passi N, Fidock DA (2011) thuộc khoa vi trùng và miễn dịch, đại học Columbia, New York (Mỹ) đã nghiên cứu các khía cạnh về sinh học phân tử và lâm sàng về kháng thuốc artemisinine của loài ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum đăng tải trên tạp chí Curr Opin Infect Dis. 2011 Dec;24(6):570-7. cho biết các liệu pháp thuốc Artemisinin-based combination therapies (ACTs) đã được triển khai sử dụng trên phạm vi toàn cầu với những thành công đáng kể hơn 10 năm qua mà chưa hề mất đi hiệu lực điều trị của thuốc. Tuy nhiên, các báo cáo gần đây từ biên giới Thái Lan-Campuchia cho thấy có bằng chứng kháng thuốc artemisinin tại đây. Ấn bản cập nhật nhất về các thử nghiệm lâm sàng và phân tử được tóm tắt trong bài viết này.

Các thử nghiệm lâm sàng xác định có sự chậm cắt ký sinh trùng (PCT) như một chỉ điểm lâm sàng có giá trị về kháng thuốc artemisinine. Kháng thuốc chỉ được báo cáo từ Đông Nam Á và đã quan sát trong các phân lập cũng chỉ ra không thấy có sự khác biệt giảm nhạy trên in vitro có ý nghĩa. Các thử nghiệm về mặt di truyền chưa thể bao phủ hết các chỉ điểm phân tử mạnh nhất. Trong các nghiên cứu in-vitro đã xác định sự “yên lặng” hoặc tình trạng “ngủ” của ký sinh trùng sốt rét à giúp bảo vệ thể nhẫn sớm trong hồng cầu chống lại sự phơi nhiễm với thuốc artemisinine trong một thời gian ngắn.

Điều này có thể đạt được do giảm đi tỷ lệ giáng hóa hemoglobine, quan trọng cho hoạt hóa sinh học của artemisinine.

Nên chăng ACTs bị thất bại, không có một thuốc nào thay thế phù hợp hiện sẵn có để thay thế như một liệu pháp lựa chọn ưu tiên điều trị đối với P. falciparum. Các nổ lực tăng cường là cần thiết để giám sát lan tràn kháng thuốc, xác định chiến lược hoạt động và điều trị để đối mặt với các tác động của nó, và hiểu biết về nền tảng phân tử. Thành công trong các lĩnh vực này là điểm chỉ đảm bảo rằng các thành quả gần đây giảm đi gánh nặng sốt rét.

Liệu pháp thuốc phối hợp có artemisinin trong điều trị sốt rét P. vivax

Nhóm tác giả Nicholas M Douglas, Nicholas M Anstey, Brian J Angus, Francois Nosten, Ric N Price cho biết chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời sốt rét bằng thuốc phối hợp ACTs là một trong những khâu then chốt trong các chiến lược loại trừ sốt rét trên toàn cầu. Nhìn chung, sử dụng ACTs còn giới hạn đối với các bệnh nhân sốt rét do P. falciparum, ngược lại đối với sốt rét do Plasmodium vivax thì hầu hết chỉ còn dùng chloroquine.

Các tác giả đã tổng hợp lại các bằng chứng để liên quan đến lợi ích và bất lợi của tiếp cận điều trị riêng lẻ ngược với một chiến lược dựa vào ACTs thống nhất trong điều trị sốt rét Plasmodium falciparum và P. vivax trong các vùng nơi mà cả hai loài đều lưu hành (co-endemic). Viễn cảnh điều trị tách bạch là có thể hợp lý nếu P. vivax vẫn nhạy với chloroquine và các test chẩn đoán dựa vào phân biệt P. vivax với P. falciparum. Tuy nhiên, với số lượng ca chẩn đoán sai cao trong thực hành thường quy hiện tại và sự gia tăng cũng như lan rộng số ca P. vivax kháng chloroquine, có thể là một hấp dẫn hợp lý cho chiến lược dựa vào ACT đồng bộ cho cả P. vivax và P. falciparum trên các vùng đồng nhiễm hai loài này. Phân tích cho phí hiệu quả của các thuốc ACTs của các chủng Plasmodium cần đánh giá vai trò của các thuốc này trong việc phòng chống và loại trừ sốt rét do P. vivax.

WHO phát triển một kế hoạch để ngăn chặn kháng thuốc artemisinine.

Tác giả William Burr, cho biết WHO sẽ khởi động một kế hoạch vào tháng giêng để ngăn chặn kháng thuốc. Kế hạch mang tên Kế hoạch toàn cầu về ngăn chặn kháng thuốc GPARC (Global Plan for Artemisinin Resistance Containment), trong đósẽ cho tập trung vào nghiên cứu khía cạnh các công cụ giúp cho sinh học phân tử, nhất là các chỉ điểm phân tử để có thể phát hiện kháng artemisinin sớm – Tiến sĩ Robert Newman cho biết trên WHO’s World Malaria Report 2010 (www.who.int/malaria/world_malaria_report_2010).

Báo cáo chỉ ra tiến trình cần làm chống lại bệnh nhưng các thành công lệ thuộc vào liệu pháp ACTs. Nếu ký sinh trùng gây nên kháng với các thuốc ACTs, khi đó hầu như các thuốc khác sử dụng trong quá khứ, không thể thay thế được, vả lại thuốc thay thế giờ đây vẫn chưa có sẵn. Trong khi các tổ chức như Medicines for Malaria Venture (MMV) đang tìm kiếm để phát triển lựa chọn, tiến sĩ Newman cho biết ít nhất vẫn còn đến 5 năm tới. ACTs là lựa chọn đầu tay trong điều trị sốt rét do P. falciparum trên toàn thế giới nhưng có nhiều mối quan tâmvề tính sử dụng liên tục liệu pháp artemisinin đơn trị liệu, đặc biệt tại một số quốc gia khu vực cận sa mạc Sahara. “đó là một vấn đề gây trái ngược thật sự (real mischief maker), liệu pháp đơn tri liệu đường uống artemisinin và chúng ta đang cố gắng làm thế nào để đưa chúng loại ra khỏi thị trường cảm thấy rằng điều đó hầu như tiếp thêm năng lượng cho vấn đề lan rộng kháng thuốc.”

Tương tự, chỉ có một lớp duy nhất thuốc diệt côn trùng được sử dụng để loại trừ vector là muỗi đang góp phần gây lan rộng sốt rét đối với nhóm pyrethroids. Với một số loại muỗi có biểu hiện bắt đầu kháng thuốc, ký sinh trùng kháng với ACTs là một mối đe dọa bao trùm. Chúng ta đang đối mặt với một vấn đề nghiệm trọng chính là kháng artemisinin, thê nên nếu chúng ta còn lơ là hay xem nhẹ vấn đề kháng thuốc của muỗi với pyrethroids sẽ cũng là một thảm họa lớn cho y tế cộng đồng.

Theo báo cáo của WHO về sốt rét cho thấy sốt rét tại châu Phi hiện đang tiếp tục dẫn đầu, với các gánhbệnh cao nhất. Nhưng 11 quốc gia có tỷ lệ giảm cao hơn 50% hoặc là số ca sốt rét xác định hoặc là nhập viện do sốt rét và tử vong trong thập niên qua. Ngoài châu Phi, 32 quốc gia khác cũng cho thấy tỷ lệ giảm đi trên 50% số ca xác định (confirmed cases). WHO ước tính con số tử vong do sốt rét giảm đi từ 985.000 vào năm 2000 xuống còn 781.000 vào năm 2009.

Thành công này phần lớn đạt được do cung cấp các màng tẩm hóa chất diệt muỗi (insecticide-treated mosquito nets_ITNs) và thuốc ACTs có hiệu lực cao, cũng như phun hóa chất tồn lưu trong nhà. Khoảng 289 triệu màng được phân phối đến vùng sa mạc Sahara, Africa vào cuối năm 2010, đủ bao phủ 76% trong số 765 triệu người dân trong nguy cơ sốt rét. Phun tồn lưu bảo vệ 75 triệu người trong năm 2009, lên so với 2005 là 13 triệu người. 19 quốc gia châu Phi được cung cấp đầy đủ thuốc ACTs để điều trị từ 50%-100% số ca sốt rét, trong khi đó chỉ có năm quốc gia vào năm 2005. Một nghiên cứu cho thấy hõ trợ kinh phí và ngân sách tăng vùn vụt từ khoảng 100 triệu USD năm 2003 đến khoảng 1.6 tỷ USD vào năm 2009.

Hoạt động chuyên góp tiền cho các hoạt động có sự hỗ trợ của các đối tác Rollback Malaria Partnership, một chương trình khởi động vào năm 1998 giữa WHO, UNICEF, UNDP và Ngân hàng thế giới WB cũng như Quỹ toàn cầu phòng chống HIV/AIDS, lao và sốt rét và Sáng kiến chống sốt rét của tổng thống Mỹ (United States President’s Malaria Initiative).

Chính trị là một trở ngại đầu tiên để giảm thêm tỷ lệ sốt rét - một chuyên gia cho biết. sự lo âu của các công dân trong các quốc gia bị ảnh hưởng là một trong những trở ngại lớn nhất - phó giáo sư Brian Ward của Trung tâm nghiên cứu kháng tại Canada cho biết.

Việc P. falciparum kháng với Artemisinin: như câu chuyện một vị thần bị nhốt vào trong lọ?

Vào cuối nhưng năm 1980 và đầu những năm 1990 người ta nhìn thấy một sự thật về sốt rét đang nổi lên trên toàn cầu mà điều đó cũng đã cho thấy những hâu quả của căn bệnh gây ra như thế nào. Sự lan rộng kháng thuốc chloroquine, cũng như kháng với sulfadoxine-pyrimethamine, loại bỏ hai loại thuốc rẻ tiền, an toàn và là lựa chọn hiệu quả trong điều trị sốt rét từ lâu. Kháng cũng đã dường như mới hơn và nghiệm trọng hơn khi chúng kháng với thuốc mefloquine. Ngoài ra, kháng với các hóa chất diệt do các vector đã làm thêm suy giảm các phòng chống sốt rét. Để đáp ứng lại với tình hình này, cộng đồng quốc tế đã đặt ra một số sáng kiến để giải quyết căn bệnh bị lãng quên này (neglected disease). Trong đó bao gồm MIM (Multilateral Initiative o­n Malaria), RBM (the Roll Back Malaria Programme), MMV (the Medicines for Malaria Venture) và GF (Global Fund) chống lại AIDS, Sốt rét và lao.

Các chương trình đã trợ giúp các quốc gia châu Phi và một số nơi để phòng chống sốt rét, với màn tẩm pyrethroid cũng như tăng kinh phí phát triển và nghiên cứu thuốc mới. Một phần như kết quả của các sáng kiến này, đó là hình ảnh cải thiện về sốt rét đáng kể kể từ sau năm 2000. Từ qua điểm thuốc sốt rét, xem như yếu tố quan trọng nhất, đặc biệt đối với artemisinins và các thuốc phối hợp có artemisinine (ACTs). Giờ đây, ACTs đã được WHO khuyến cáo điều trị sốt rét do P. falciparum tại khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi và một số vùng nữa. Vào năm 2006, 15 quốc gia châu Phi đã đã dùng thuốc phối hợp [artesunate + amodiaquine], trong khi đó một số quốc gia Nam Phi và Mozambique dùng phối hợp [artemether + lumefantrine] ACTs. Tại Đông Nam Á, artesunate và Mefloquine đã dùng phối hợp với nhau trong gần một thập niên nay.

Trong năm 1999-2000, kháng artemisinine thực nghiệm đã được báo cáo trên các ký sinh trùng loài gặm nhấm Plasmodium yoelii lần đầu tiên. Tuy nhiên, kiểu hình kháng thuốc (drug-resistant phenotype) được cho là không ổn định và có vẻ lan rộng kháng artemisinin trên lâm sàng và không thể phát triển. Tiếp đó vào năm 2006, Cravo và cộng sự đã báo cáo ví dụ đầu tiên về tình trạng kháng artemisinine ỏn định (stable artemisinin resistance) trong loài ký sinh trùng gặm nhấm Plasmodium chabaudi chabaudi. Trong trường hợp này, áp lực thuốc hoặc là artesunate hoặc là artemisinine khiến cho xuất hiện kháng có ý nghĩa (tăng 6-15 lần ở mức liều tối thiểu chữa khỏi). sự giảm nhạy của thuốc này vẫn không thay đổi sau khi loại bỏ khỏi áp lực thuốc. Nghiên cứu này được chỉ ra rõ ràng điều được chấp nhận kháng artemisinin ổn định là không thể giả được. Tuy nhiên, nó không thể loại trừ sự phát triển kháng của artemisinin bởi loài P. chabaudi chabaudi là có nét riêng biệt đối với loài ký sinh trùng đặc biệt này. Các phân lập từ thực địa của Plasmodium falciparum thu thập từ Campuchia, French Guiana và Senegal có giảm nhạy trên in vitro đối với artemether đã được báo cáo vào năm 2005 bởi Golenser và cộng sự rằng không có sự quan sát này cũng không có một thất bại lâm sàng nào đơn thuần, xác định có kháng thuốc.

Cho đến năm 2008, một bằng chứng rõ ràng nhất về sốt rét do P. falciaparum kháng artemisinine thật sự được báo cáo ở phía tây Campuchia. Nghiên cứu này do tác giả Noedl và cộng sự xác định những bệnh nhân có kháng artemisinin khi: sự tồn tại ký sinh trùng sau 7 ngày điều trị artesunate hoặc tái xuất hiện trong vòng 28 ngày sau khi bắt đầu điều trị; nồng độ DHA dihydroartemisinin, chất chuyển hóa chính đạt đến nồng độ đủ; song thời gian làm sạch ký sinh trùng kéo dài và giảm nhạy vớiDHA dihydroartemisinin xác định.

Trong số 60 bệnh nhân điều trị bằng artesunate trong nghiên cứu này, hai trường hợp biểu hiện kháng artemisinin được xác định. Điều này có nghĩa là bằng chứng kháng trên lâm sàng đầu tiên được xác nhận. Hiện tại, không có bằng chứng kháng artemisinin xảy ra bất kỳ nơi nào trên thế giới nữa. Vấn đề dường như bị cô lập trong một vùng địa lý và hình như chúng chỉ tiến triển trên nền gia tăng áp lực thuốc có tính chất riêng biệt tại điều trị của Campuchia.

Đặc biệt việc sử dụng rộng rãi các thuốc artemisinin đơn trị liệu sẵn có hơn 30 năm qua,thường có nguồn gốc từ hệ thống y tế tư nhân và thường họ không chỉ định đúng liều lượng. Như điều đáng ngại, biên giới Thái Lan - Campuchia cũng là nguồn điểm kháng thuốc chloroquine và sulfadoxine-pyrimethamine, mà điều này lại xảy ra tiếp sau dãn đến kháng thuốc lan tràn trên toàn thế giới. Nếu vấn đề không xem là cấp bách và có thái độ thích hợp, thì nguy cơ khángartemisinine cũng sẽ lan rộng trên toàn thế giới. Hiện các thuốc artemisinine đóng vai trò nòng cốt (pivotal role) trong điều trị sốt rét, điều này sẽ là một thảm họa nghiêm trọng vì các thuốc thay thế hiện đang không có sẵn và nếu có thì hợp chất nào sẽ có lợi điểm như artemisinine.

Các lợi điểm này bao gồm đường dùng đa cách, phù hợp cho điều trị sốt rét ác tính không có tác dụng ngoại ý như như quinine, hoạt tính chống lại không chỉ thể tư dưỡng mà còn cả thể phân liệt rất nhanh, mà còn tác động lên cả thể nhẫn và giao bào. Không có thuốc sốt rét nào khác mang lại các lợi điểm như thế. Giờ đây kháng thuốc artemisinin xảy ra, những gì chúng ta cần làm và cần rút ra bài học gì? Một cách rõ ràng, phải có giám sát. Ngoài ra, câu hỏi có kháng artemisinin hay không và làm thế nào để nén ép chúng xuống trước khi chúng bùng nổ ra khỏi biên giới Thái Lan - Campuchia là các vấn đề cần quan tâm.

Liên quan đến giám sát, các chỉ điểm sinh học phân tử về kháng là các chỉ số tốt hơn thất bại lâm sàng vì sau đó có thể đi lên từ nhiều nguyên nhân khác hơn là ký sinh trùng kháng thuốc. Một khó khăn cho nền tảng hiện tại là không biết được hoạt tính của thuốc artemisinin cũng như không biết cơ chế kháng. Một trường phái nghĩ rằng artemisinins tác động thông qua mọt tiến trình tiêu diệt có liên quan đến hoạt hóa của các nhóm endoperoxide nhờ vào Fe(II), có khả năng trong quá trình hình thành heme. Theo giả thuyết này, sự oxy hóa Fe(II) thông qua cầu nối peroxide với các gốc tự do không ổn định cao, rồi điều này sẽ tái sắp xếp lại thành một thể gốc C ổn định hơn khuyếch tán ra xa các protein cần thiết alkylate hoặc nucleic acids, hoặc tái hoạt thay thế với heme, sinh ra một chỗ khép đưa đến tác động gây độc trên ký sinh trùng.

Giả thuyết này đã được xem xét thận trọng về một số mặt, thuyết phục nhất trong đó là giá trị nồng độ IC50 thấp của artemisinin không thể thể lý giải cho sự hòa hợp khuếch tán không đặc hiệu của các gốc C-centered radical không ổn định đến vị trí quá trình alkyl hóa xảy ra. Các mặt khác được tranh luận rằng artemisinin tác động nhờ vào quá trình ức chế đặc hiệu P. falciparum Ca2+ ATPase (PfATP6). Thêm vào đó, artemisinin cũng cho thấy ức chế protein này khi trình diện trong Xenopus oocytes. Sự đột biến của một amino acid tồn lưu chính (Leu263), điều này đóng lại giả định vị trí gắn kết artemisinin, thay đổi độ nhạy với các thuốc này theo mô hình này. Chẳng hạn, sự đột biến L263E hủy bỏ hoạt tính của artemisinin cùng nhau. Song, trong khi những thay đổi như thế dường như liên quan đến sự thiếu hoạt tính của artemisinin chống lại các tế bào động vật có vú, chúng không được xem là ký sinh trùng kháng thuốc.

Ngoài ra, không có bằng chứng nào tìm thấy bất cứ sự thay đổi nào trong gen PfATP6 ở các ký sinh trùng kháng artemisinin được khám phá ở phía tây Campuchia, cũng không có một sự đột biến nào hay thay đổi nào về số lượng bản sao trong gen PfATP6 tìm thấy trên ký sinh trùng P. yoelii đã kháng artemisinine. Chỉ có trường hợp ký sinh trùng từ French Guiana cho thấy giảm nhạy in vitro là một sự đột biến trong gen PfATP6, trong trường hợp này có sự đột biến S769N. Do đó, điều không rõ ràng về hieur biết cơ chế tác động cũng như cơ chế kháng với giờ đây là một việc cần khám phá.

Một bài báo gần đây do tác giả Maude và cộng sự đã cố gắng tìm ra câu hỏi có hay không việc ký sinh trùng kháng artemisinin và có thể loại bỏ hay không trước khi chúng lan rộng ra khỏi phía tây Campuchia. Các tác giả đã xây dựng một mô hình toán học để cố gắng tiên đoán tác động của các biện pháp can thiệp khác nhau. Kết quả rất “nghiêm túc”. Mô hình đã cho thấy sự triển khai sử dụng ngay ACT có thể loại trừ sốt rét kháng artemisinin khỏi Campuchia ít hơn 4 năm. Tuy nhiên, vì quần thể ký sinh trùng thu nhỏ dần đi, nên quần thể ký sinh trùng còn lại sẽ càng ngày càng nổi trội hơn do chủng kháng (resistant strain). Sau đó nó sẽ đảm bảo loại khỏi hoàn toàn ký sinh trùng này. Thất bại điều đó sẽ dẫn đến vấn đề tệ hơn và cuối cùng là sẽ lan rộng kháng thuốc nhanh chóng từ nguồn nhiễm này. Các biện pháp can thiệp khác như là sàng lọc hàng loạt (mass screening) và chiến dịch điều trị hay chiến dịch điều trị hàng loạt được tiên đoán sẽ làm chậm đi sự phát triển kháng thuốc artemisinine chậm, nhưng không có hiệu quả về mặt lâu dài.Chỉ đến khi sử dụng màng tẩm hóa chất mới có thể cho chúng ta một hiệu ứng cộng lực (synergistic effect) hỗ trợ việc sử dụng ACTs.

Nếu mô hình là một sự phản ứng chính xác sừ thật của tình trạng thì chỉ một nổ lực chưa từng xảy ra sẽ thành công. Đặc biệt, chiến dịch sẽ đạt được cho đến khi tất cả ký sinh trùng sốt rét bị loại bỏ khỏi vùng địa lý này. Liệu chăng các chiến dich như thế có thể đạt được trong khoảng tài chính toàn cầu và khủng hoảng kinh tế đang xảy ra không? Trong bất kỳ hoàn cảnh nào, người ta cũng óc thể mở ra một cơ hội để đưa ra quyết định và hành động dứt khoát trong khoảng thời gian ngắn nhất.

Cuối cùng, bài học cần phải rút ra mà không giống như thuốc nào sẽ cung cấp câu trả lời cuối cùng về vấn đề sốt rét này. Hơn nữa, chống lại ký sinh trùng này là một cuộc chiến đang diễn ra đòi hỏi phải thường xuyên giới thiệu thuốc mới để thay thế các thuốc đã kháng. Tuy nhiên, hiện ACTs là lựa chọn duy nhất sẵn có, và điều quan trọng là quan tâm đến kháng thuốc không nên trì hoãn giới thiệu và sử dụng sớm ACTs tại châu Phi và các nơi khác có hiệu lực cao.

Mô hình kháng thuốc artemisinine bên trong vật chủ của Plasmodium falciparum

Nhóm tác giả gồm có các chuyên gia nghiên cứu sốt rét Sompob Saralamba, Wirichada Pan-Ngum, Richard J. Maude, Sue J. Lee, Joel Tarning, Niklas Lindegårdh, Kesinee Chotivanich, François Nosten, Nicholas P. J. Day, Duong Socheat, Nicholas J. White, Arjen M. Dondorp và Lisa J. White đang công tác tại Mahidol–Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Rajthevee, Bangkok 10400, Thailand, Centre for Tropical Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, University of Oxford, Oxford OX3 7LJ, United Kingdom; Shoklo Malaria Research Unit, Tak 63110, Thailand; National Center for Parasitology, Entomology, and Malaria Control, Phnom Penh 12302, Cambodia tiến hành và cho biết: -resistant Plasmodium falciparum kháng artemisinin đã xuất hiện tại phía tây Campuchia.

Kháng thuốc được biểu hiện bởi thời gian làm sạch ký sinh trùng kéo dài (PCTs) trên in vivo sau khi điều trị artesunate. Nền tảng sinh học không rõ ràng. Giả thuyết làm chậm sạch ký sinh trùng dẫn đến từ một sự giảm đặc hiệu mang tính giai đoạn trong độ nhạy của artemisinin của sự lưu hành giai đoan thể nhẫn trẻ trong máu được xác định.

Một mô hình toán học đã phát triển, mô tả mối liên quan dược động học - dược lực học đặc hiệu giai đoạn của ký sinh trùng bên trong vật chủ. Các thông số mô hình này được ước tính dựa vào dữ liệu làm sạch ký sinh trùng và dược động học chi tiết từ 39 bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng được điều trị bằng artesunate tại Pailin (tây Campuchia) nơi mà kháng artemisinin là một bằng chứng và 40 bệnh nhân từ Wang Pha (phía tay bắc của Thái Lan) nơi mà hiệu lực được bảo tồn. Mô hình toán học để quan sát việc làm sạch ký sinh trùng cho mỗi bệnh nhân với khoảng độ chính xác (rmsd: 0.03–0.67 in log₁₀ scale).

Bộ thông số cho thấy rằng cung cấp các dữ liệu tối ưu nhất trong dữ liệu in vivo bao gồm mối liên quan hiệu lực nồng độ đối với các giai đoạn tư dưỡng và phân liệt, nhưng một sự liên quan có thay đổi trong giai đoạn thể nhẫn. Đánh giá xuất phát từ mô hình cho thấy hiệu lực thuốc artesunate trên ký sinh trùng thể nhẫn giảm đi đáng kể tại Pailin. Kết quả này hỗ trợ cho giả thuyết kháng artemisinine phản ánh chính về tính nhạy thể nhẫn giảm đi và tiên đoán gấp đôi liều sẽ tăng làm sạch ký sinh trùng kháng artemisinine.

Hoạt động cùng xác định, mô tả và ngăn chặn kháng thuốc artemisinine (ARC3)

Nhóm tác giả Shunmay Yeung và cộng sự đang công tác tại Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Programme (MORU), Ministry of Health of Cambodia, Ministry of Health of Thailand, The World Health Organization, Institute Pasteur, Cambodia, Armed Forces Research Institute of Medical Science (AFRIMS) cùng nghiên cứu về kháng thuốc cho biết hội thảo xác định, mô tả và ngăn chặn kháng artemisinine (The artemisinin resistance confirmation, characterisation and containment (ARC3) consortium là một chương trình hai năm do WHO chủ trì điều tra phát hiện sự xuất hiện dung nạp với artemisinin hay kháng tại khu vực biên giới Thái Lan-Campuchia và có kế hoạch ngăn chặn.

Các thử nghiệm lâm sàng xác định rằng artemisinins mất đi hiệu lực chống lại sốt rét do P. falciparum tại phía tây Campuchia. Điều này đặc trưng bởi một sự giảm chậm cắt ký sinh trùng dù cho nồng độ thuốc đủ trong máu. Sự nhận ra các tác động toàn cầu do kháng thuốc artemisinin lan rộng và tệ hơn, nghiên cứu tập trung vào ngăn chặn làm việc với WHO, Bộ Y tế và các đối tác khác đang phát triển một chiến lược ngăn, thúc đẩy nguồn lực và hỗ trợ các hoạt động ưu tiên, chẳng hạn cấm buôn bán thuốc artemisinin đơn trị liệu tại Campuchia. Sự xuất hiện kháng artemisinin cho thấy một mối đe dọa và thử thách nghiêm trọng đến phòng chống sốt rét. Ngăn chặn sự lan rộng và thậm chí loại trừ sốt rét khỏi vùng này, sẽ đòi hỏi có cải tiến một số tiếp cận gồm điều tra ca bệnh chủ động. Ngoài ra, phối hợp còn được phát triển giữa đại học London School of Hygiene & Tropical Medicine, Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Programme, Bộ Y tế Campuchia và Who cùng các đối tác khác để hỗ trợ các nổ lực thông qua mô hình toán học phân tích chi phí và nghiên cứu các tiến trình tiếp theo.

Kháng thuốc artemisinins: Sanofi-aventis xác nhận lại trách nhiệm của mình cơ hội mở ra với Global Plan for Artemisinin Resistance Containment (GPARC)

Các bước phải tiến hành nhanh chóng để bảo quản về điều trị bằng thuốc sốt rét, đó là lý do tại sao WHO và Roll Back Malaria Partnership khởi động một kế hoạch ngăn chặn kháng thuốc GPARC (Global Plan for Artemisinin Resistance Containment) tại Geneva vào ngày 12 tháng 1 năm 2011.

Vào dịp này, Sanofi-aventis đã xác định lại vai trò nhiệm vụ của mình hướng đén ngăn chặn kháng thuốc artemisinins. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và Roll Back Malaria Partnership đưa ra một chương trình hành động mới để ngăn chặn sự phát triển ký sinh trùng kháng thuốc artemisinin: kế hoạch Global Plan for Artemisinin Resistance Containment (GPARC). Artemisinins là một thuốc phối hợp thành phần dựa trên artemisinin, đang được khuyến cáo trong điều trị và quản lý các ca bệnh sốt rét do P. Falciparum chưa biến chứng.

Theo tiến sĩ Margaret Chan, Tổng giám đốc WHO “sựu hữu ích của các vũ khí tiềm tàng nhất trong điều trị sốt rét giờ đây đang bị đe dọa”. Dù ACTs hiện đang sử dụng có hiệu lực hơn 90% trên khắp thế giới, tác động nhanh trên ký sinh trùng sốt rét là cần thiết. Nếu các phác đồ thuốc này thất bại, nhiều quốc gia sẽ không còn gì để làm. Kháng thuốc artemisinins hiện đang nổi lên tại các vùng biên giới Cambodia-Thailand. Do vậy, kế hoạch toàn cầu có mục đích ngăn chặn và ngăn ngừa kháng thuốc artemisinin thông qua kế hoạch gồm 5 bước hành động sau:

·1. làm dừng sự lan rộng kháng thông qua tăng cường các biện pháp phòng bệnh (Stop the spread of resistance through intensification of preventive measures);

·2. Tăng giám sát để đánh giá mối đe dọa kháng thuốc artemisinine (Increase monitoring and surveillance to evaluate the threat of artemisinin resistance);

·3. Nâng cao tiếp cận chẩn đoán và điều trị hợp lý với nhóm thuốc ACTs (Improve access to diagnostics and rational treatment with ACTs);

·4. Đầu tư vào các nghiên cứu liên quan đến kháng thuốc Artemisinine (Invest in artemisinin resistance-related research);

·5. Thúc đẩy hành động và huy động nguồn lực (Motivate action and mobilize resources).

“Ngăn chặn kháng thuốc artemisinin hiệu quả sẽ nâng cao về khả năng của chúng ta để đạt được các thành tựu phòng chống ở cấp độ quốc gia” giáo sự Awa Coll-Seck, giám đốc điều hành của Roll Back Malaria Partnership cho biết (WHO – Media center – Release 12 January 2011 “Urgent action essential to protect malaria therapies. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2011/malaria_therapies_2011 WHO Global Malaria Programme – Q & A o­n the Global Plan to Contain Artemisinin Resistance (GPARC).

Vào tháng 1.2006, mỗi ngày WHO yêu cầu rút các thuốc artemisinine đơn trị liệu ra khỏi thị trường, Sanofi-aventis có trách nhiệm rút khỏi artesunate. Vào năm 2007 cùng với cơ quan Thuốc cho các sáng kiến bệnh nhiệt đới bị lãng quên (Drugs for Neglected Diseases initiative_DNDi), họ đã khỏi động cho Coarsucam® / ASAQ Winthrop®, thuốc phối hợp có artesunate và amodiaquine, được công nhân bởi WHO vào năm 2008. Thuốc phối hợp là một cơ bản, nhưng rất quan trọng, công cụ chống lại xuất hiện kháng. Ngoài các thuốc này ra, họ còn phát triển một công cụ giáo dục và thông tin cho sốt rét, từ dự phòng, đến chẩn đoán và điều trị thích ứng cho tất cả những bên liên quan trong vấn đề chăm sóc sức khỏe và thúc đẩy sử dụng thuốc sốt rét thích hợp, hài hòa với các khuyến cáo của WHO.

Vào năm 2009, cùng với DNDi và tổ chức MMV (Medicines for Malaria Venture), họ đã khở động kế hoạch đầu tiên về quản lý nguy cơ (Risk Management Plan) mà chưa bao giờ đệ trình lên WHO, để giám sát độ an toàn, nhưng cũng đánh giá về mặt hiệu lực, mặt khác cho thấy khả năng xuất hiện kháng thuốc với ASAQ Winthrop®. Sáng kiến này sẽ giúp xây dựng năng lực về dược cảnh giác (pharmacovigilance) và giám sát kháng thuốc tại châu Phi, với các công cụ thích ứngnhu cầu về nguồn lực tại mỗi quốc gia.

Cuối cùng, vào năm 2010, Sanofi-aventis xây dựng một đơn vị Nghiên cứu và phát triển và chiến lược điều trị (Research & Development organization a “Therapeutic Strategic Unit”) để dành cho nghiên cứu các thuốc chống nhiễm trùng mới, gồm cả thuốc sốt rét và thuốc dành cho các căn bệnh nhiệt đới bị lãng quên. Đây là một sự đầu tư, nguy cơ cao, có ý nghĩa phải làm nếu chúng ta muốn khám phá vũ khí mới cần đến, vì nếu kháng thuốc artemisinine là sự thật. Về lâu dài, Sanofi-aventis đã là một đối tác tích cực của Roll Back Malaria partnership, làm việc liên kết với WHO Global Malaria Program. Như một nhà sản xuất thuốc liên quan đến các dẫn chất artemisinin, họ có trách nhiệm đặc biệt bảo đảm sự xuất hiện kháng đối với các thuốc này cần được giám sát. Cộng đòng quốc tế có thể xem vai trò của Sanofi-aventis đi cùng với tất cả đối tác khác.

Nâng cao giám sát kháng thuốc sốt rét

Nhóm tác giả Jean-Paul Chretien, Mark Fukuda, Harald Noedl và cộng sựđang công tác tại Đơn vị US Department of Defense Global Emerging Infections Surveillance & Response System, Silver Spring, Department of Immunology and Medicine, Armed Forces Research Institute of Medical Sciences, Bangkok, Thailand và Department of Specific Prophylaxis and Tropical Medicine, Medical University of Vienna, Vienna, Austriacho biết các nổ lực phòng chống sốt rét toàn cầu lệ thuộc đang tăng đối với các dẫn suất artemisinin vì kháng với các thuốc khác. Sự xuất hiện kháng với artemisinin có thể sẽ là thảm cảnh và tàn phá thành tựu của sốt rét, trừ phi chúng ta phát hiện nhờ vào hệ thống giám sát cho phép sự đánh giá các biện pháp can thiệp và điều trị mới chống lại sự lan rộng của kháng. Tuy nhiên, thay vì giám sát kháng thuốc, các tài trợ chính cho chương trình phòng chống sốt rét nhấn mạnh đến các chiến lược thuốc thiết yếu mạnh hơn.

Có thể hiểu rằng các nhà tài trợ chính tìm kiếm các kết quả về y tế công cộng ngay tức thì với các minh chứng can thiệp của thuốc sốt rét, nhưng việc triển khai sử dụng thuốc artemisinine và dẫn suất quá nhanh và quá rộng trong khi thiếu sự giám sát chú ý đến vấn đề kháng thuốc, có thể sẽ làm suy yếu về vấn đề giám sát này. Phát triển một hệ thống giám sát sớm (EWS_early warning system) đối với kháng thuốc artemisinin và các thuốc sốt rét khác nên ưu tiên khẩn cấp của chương trình phòng chống sốt rét.

Các nổ lực ngăn chặn chống lại tình trạng ký sinh trùng kháng thuốc được tăng cường

Vào ngày 13 tháng 10 năm 2011 tại Manila, các nổ lực ngăn chặn được tăng cường tại khu vực sông Mekong để ngăn chặn lan rộng ký sinh trùng kháng thuốc artemisinin, một căn bệnh có tiềm năng gây chết người. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cảnh báo thất bại với sự lan rộng sốt rét kháng artemisinin có thể gây hỏng các thành quả của phòng chống sốt rét trên phạm vi toàn cầu.

Tiến sĩ Shin Young-soo, Giám đốc vùng của WHO tại khu vực Tây Thái Bình Dương, trình bày một báo cáo diễn tiến sốt rét cho Hội đồng quản lý vùng Tây Thái Bình Dương, một bộ phận của WHO, họp tại Manila để tổng kết các công việc của WHO trong vùng. WHO cho biết rằng trong khi các thành tựu đạt được đã làm giảm tỷ lệ tử vong và mắc bệnh đáng kể tại hầu hết các quốc gia khu vực Tây Thái Bình Dương, song tiến trình này dễ bị vở gãy!.

Phòng chống và loại trừ sốt rét đã đạt được giờ đây đang bị đe dọa bởi sự xuất hiện ký sinh trùng kháng thuốc artemisinin. “Giờ đây không có nhóm thuốc nào có thể thay thế artemisinins" tiến sĩ Shin cho biết "Các thuốc mới đang phát trienr và thử nghiệm có thể ít nhất 10 năm nữa mới có sẵn để sử dụng trên lâm sàng, khi đó sẽ là quá muộn”. Thế giới không thể đủ khả năng hay không còn các dẫn suất artemisinin trở lại điều trị sốt rét”.

Các hoạt động đã từng bước thực hiện trong vùng để đáp ứng mối đe dọa sốt rét kháng thuốc artemisinin và triển khai các biện pháp ngăn chặn trong các vùng bị ảnh hưởng của kháng thuốc, dựa vào kế hoạch của WHO (WHO's Global Plan for Artemisinin Resistance Containment), bao gồm:

1.Tăng cường và nâng cao tiếp cận phòng bệnh sốt rét, chẩn đoán sớm và điều trị sốt rét hiệu quả (Intensified and enhanced access to malaria prevention, early malaria diagnosis and effective malaria treatment);

2.Mở rộng dến các quần thể dân di cư và dân di biến động, đặc biệt khu vực biên giới Thái Lan-Campuchia (Expanded outreach to migrant and mobile populations, particularly in Cambodian-Thai border areas);

3.Cấm mua bán các thuốc artemisinine đơn trị liệu ngoài thị trường và chỉ sử dụng liệu pháp thuốc phối hợp (Banning the marketing of oral artemisinin-based monotherapy and using o­nly combination therapies);

4.Tập trung, chú ý vào các thuốc sốt rét giả và thuốc kém chât lượng thông qua giám sát liên tục chất lượng thuốc, nâng cao hiểu biết của cộng đồng và hành động dựa trên các quy định và điều luật (Addressing the problem of substandard and counterfeit medicines through continued monitoring of the medicines' quality; increased public awareness and regulatory and enforcement actions);

5.Tăng cường giám sát hiệu lực thuốc sốt rét tại tất cả quốc gia trong vùng, nơi mà có sốt rét do P. falciparum, loại ký sinh trùng nguy hiểm nhất đang lưu hành (Intensified monitoring of antimalarial drug efficacy in all countries of the Region where falciparum malaria, the most dangerous type of malaria, is endemic).

Sốt rét vẫn là căn bệnh đang đe dọa tính mạng gây ra bởi ký sinh trùng lan truyền thông qua muỗi đốt Anopheles. Tiến sĩ Shin nói 9/10 quốc gia lưu hành bệnh trong vùng Tây Thái Bình Dương giờ đây đang nhắm đến loại trừ sốt rét. Anh ta cảnh báo và thúc giục các ban thành viên (Member States) làm thế nào tăng thực thi các hoạt động phòng chống sốt rét và tăng cường trách nhiệm hành động gọi là Kế hạch hành động cho phòng chống và loại trừ sốt rét tại khu vực Tây Thái Bình Dương giai đoạn 2010-2015 (“Regional Action Plan for Malaria Control and Elimination in the Western Pacific (2010-2015)”, một tiến trình chỉ dẫn cho các chương trình sốt rét quốc gia.

Bao phủ các biện pháp can thiệp sốt rét đã gia tăng, nhưng các nổ lực cần tăng cường thêm sẽ đòi hỏi hội đủ các mục tiêu loại trừ. Tiếp cận quy mô toàn cầu của các quần thể có nguy cơ để chẩn đoán sốt rét, liệu pháp ACTs và phòng bệnh, bao gồm sử dụng màng tẩm ITNs chưa đạt được diện bao phủ, đặc biệt trong nhóm dễ mắc, như quần thể dân di biến động, dân di cư tự do, trẻ em nhỏ, phụ nữ mang thai, người đang sống trong HIV/AIDS, dân du lịch quốc tế đến các vùng có lưu hành sốt rét.

Nâng liều từng bậc cho thuốc artesunate trong điều trị sốt rét chưa biến chứng tại một vùng kháng thuốc artemisinine: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Nhóm tác giả Bethell D, Se Y, Lon C, Tyner S, Saunders D, Sriwichai S, Darapiseth S, Teja-Isavadharm P, Khemawoot P, Schaecher K, Ruttvisutinunt W, Lin J, Kuntawungin W, Gosi P, Timmermans A, Smith B, Socheat D, Fukuda MM cùng tiến hành nghiên cứu và đăng tải trên tạp chí PLoS o­ne. 2011;6(5):e19283. Epub 2011 May 13 với tiêu đề “Artesunate dose escalation for the treatment of uncomplicated malaria in a region of reported artemisinin resistance: a randomized clinical trial”.

Sự xuất hiên kháng thuốc artemisinin đã làm tăng len mối quan tâm về các loại thuốc sốt rét tiềm năng có thể bị đe dọa. Khuyến cáo hiện tại dùng liều hàng ngày artesunate (AS) là 4 mg/kg, và cho trong 3 ngày cùng với một thuốc đi kèm. Nghiên cứu này điều tra về tác động của các liều thuốc khác nhau lên sự đáp ứng về mặt lâm sàng và ký sinh trùng trên các bệnh nhân ở vùng sốt rét kháng thuốc artemisinin của phía tây Campuchia. Tất cả bệnh nhân người lớn nhiễm sốt rét do P. falciparum được chia ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm 7- ngày AS đơn trị liệu: 2, 4 hay 6 mg/kg/ngày (tổng liều 14, 28 và 42 mg/kg). Các dữ liệu về đánh giá lâm sàng, ký sinh trùng, dược động học và in vitro được thu thập trong suốt 7 ngày bệnh nhân nằm viện và mỗi tuần sau đó để theo dõi đến 42 ngày.

143 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 40 và 28 nhận uống AS 2, 4 và 6 mg/kg/ngày. Tỷ lệ chữa khỏi cao cả các nhóm ở vào ngày 42 dù khoảng 50% số bệnh nhân còn tồn tại ký sinh trùng ngày D3. Không có tác động của việc tăng liều AS lên trên thời gian làm sạch KSTSR trung bình, tỷ lệ làm sạch KSTSR trung bình hay tỷ lệ bệnh nhân vẫn còn KST ngày D3. Tuy nhiên, ở liều thấp nhất sử dụng (2 mg/kg/d) bệnh nhân có mật độ KSTSR > 10.000/µL có median PCT dài hơn (IQR) so với nhóm có mật độ < 10.000/µL (63 (48-75) vs. 84 (66-96) hs, p < 0.0001). 19% số bệnh nhân ở nhóm dùng liều cao có biểu hiện giảm bạch cầu (số bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1.0 × 10(9)/L) vào ngày D14 và dẫn đến nhóm này phải kết thúc sớm.

Không có một lợi điểm nào về dược lực học của sự tăng liều hàng ngày của AS (4 mg/kg) hiện đang khuyến cáo cho liệu trình dùng thuốc phối hợp ngắn ngày trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum, ngay cả vùng xuất hiện kháng thuốc artemisinin, và thuốc đi kèm vẫn còn hiệu lực cao.

Tài liệu tham khảo

1.A. Afonso, P. Hunt, S. Cheesman et al., (2010).Malaria Parasites Can Develop Stable Resistance to Artemisinin but Lack Mutations in Candidate Genes atp6 (Encoding the Sarcoplasmic and Endoplasmic Reticulum Ca²⁺ ATPase), tctp, mdr1, and cg10.

2.Another step towards preventing artemisinin resistance. The Lancet, Volume 375, Issue 9719, Page 956, 20 March 2010. doi:10.1016/S0140-6736(10)60418-7

3.Nicholas M Douglas, Nicholas M Anstey, Brian J Angus, Francois Nosten, Ric N Price (2010). Artemisinin combination therapy for vivax malaria. The Lancet Infectious Diseases, Volume 10, Issue 6, Pages 405 - 416, June 2010. doi:10.1016/S1473-3099(10)70079-7

4.Sachel Mok, Mallika Imwong et al., (2011). Artemisinine resistance in Plasmodium falciparum. BMC Genomics 2011, 12:391 doi:10.1186/1471-2164-12-391.

5.Timothy Egan (2011). Artemisinin-resistant Plasmodium falciparum: can the genie be put back in the bottle? Future Microbiology. http://www.futuremedicine.com/

6.O'Brien C, Henrich PP, Passi N, Fidock DA (2011). Recent clinical and molecular insights into emerging artemisinin resistance in Plasmodium falciparum. Curr Opin Infect Dis. 2011 Dec;24(6):570-7.

7.William Burr (2010). WHO to develop plan to curb artemisinin resistance.CMAJ February 8, 2011 vol. 183 no. 2 First published January 10, 2011, doi: 10.1503/cmaj.109-3765

8.Sompob Saralamba^a, Wirichada Pan-Ngum, Richard J. Maude et al., (2010). Intrahost modeling of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum. http://www.pnas.org/content/

Các nội dung khác »

---

• Kỹ thuật mới có thể phát hiện nhanh biến đổi gen bên trong ký sinh trùng sốt rét tại thực địa (06/03/2024)
• Giải trình tự thế hệ mới góp phần làm sáng tỏ một số bệnh truyền nhiễm (11/08/2023)
• Cập nhật về nghiên cứu một số vaccine phòng bệnh sốt rét (23/06/2023)
• Tính sinh miễn dịch của hai ứng viên vaccine sốt rét hàng đầu được cung cấp dưới dạng vaccine mrna-lnp (03/04/2023)
• Thêm một kỹ thuật sinh học phân tử mới giúp tăng tốc loại trừ sốt rét và nghiên cứu một số lĩnh vực y sinh khác (20/06/2022)
• Cần thận trọng vì kháng thể đơn dòng evusheld không phải “siêu vaccine” chống lại COVID-19 (Evusheld (tixagevimab + cilgavimab) for Pre-exposure Prophylaxis (PrEP) of COVID-19) (21/03/2022)
• Cán bộ nhân viên Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn thực hiện xét nghiệm SARS-CoV-2 cho các tỉnh miền Trung-Tây Nguyên chung tay phòng, chống dịch bệnh COVID-19 (21/07/2021)
• Mất gen Pf-HRP2/3 và ký sinh trùng kháng thuốc là hai trong ba mối đe dọa sinh học trong cuộc chiến chống lại bệnh sốt rét trên toàn cầu (17/06/2020)
• Ứng dụng phương pháp phân tử loop-mediated isothermal amplification (LAMP) trong phát hiện chẩn đoán bệnh sán lá gan lớn Fasciola spp. (04/06/2019)
• Một số phương pháp kỹ thuật áp dụng trong phát hiện chẩn đoán sốt rét (20/05/2019)
• Nghiên cứu ứng dụng quan kỹ thuật LAMP trong chẩn đoán và phát hiện các tác nhân gây bệnh truyền nhiễm (24/10/2018)
• Ký sinh trùng sốt rét ở châu Mỹ đa dạng về mặt di truyền học nhiều hơn so với suy nghĩ trước đây (14/05/2018)
• Cứ hai phút có một đứa trẻ chết vì sốt rét và hiện tại muỗi đang trở nên đề kháng với thuốc diệt côn trùng (03/01/2018)
• Một bước tiến gần hơn đến việc sản xuất ra một vaccine DNA chống lại virus sốt xuất huyết Dengue (25/07/2017)
• Loài muỗi Aedes aegypti gây nhiễm Chikungunya lần đầu tiên được phát hiện ở Brazil (23/06/2017)