|
Hai căn bệnh ký sinh trùng có thể gây ung thư ở người
Làm thế nào mà ký sinh trùng có thể điều hòa hệ thống miễn dịch vốn có di truyền của người để gây ra bệnh như trong bệnh giun chỉ bạch huyết và bệnh Leishmania. Có một số loài ký sinh trùng có tên gọi là sán máng Schistosoma haematobium và sán lá gan nhỏ Opisthorchis viverrini hay Clonorchis sinensis qua nhiều nghiên cứu khoa học đã chứng minh là chúng có thể gây ưng thư ở người. 1. Sán máng Schistosoma haematobium và ung thư bàng quang Bệnh sán máng là một trong những căn bệnh gây tàn phá sức khỏe nghiêm trọng, với ít nhất 240 triệu người hiện đang nhiễm ở khắp 76 quốc gia và vùng lãnh thổ, dẫn đến khoảng 300.000 ca tử vong mỗi năm tại châu châu Phi theo ghi nhận của Tổ chức Y tế thế giới với các triệu chứng ban đầu không có và chẩn đoán không thiết lập cho đến một thời gian dài sau đó mới có thể xác định, các bệnh lý này xảy ra khi các ấu trùng giai đoạn cercariae trong nước đi vào da. Sán sán trưởng thành đi vào trong các mạch máu và S. haematobium đẻ trứng thải ra trong bàng quang Phản ứng viêm hình thành dạng u hạt và quá trình xơ hóa trong bàng quang diễn ra quanh các trứng là một trong những dấu hiệu điển hình của bệnh sán máng thể tiết niệu sinh dục (hallmark of urogenital schistosomiasis) và nhiều ca bệnh dẫn đến chuyển dạ tế bào tân sinh.
Khi có một sự tràn ngập hay quá tải lượng cũng như các bằng chứng dịch tễ học làm sáng tỏ, các bằng chứng về sinh ung thư, đặc biệt ung thư hóa tế bào vảy (squamous cell carcinoma_SSC) trong bàng quang do nhiễm trùng loài S. haematobium. Chẳng hạn, dựa vào sự giảm S. haematobium tại Ai Cập qua một giai đoạn 37 năm qua, phần trăm bệnh SSC (khác với loạn ung thư tế bào chuyển tiếp không có liên quan S. haematobium trong số các loại ung thư bàng quang đã giảm đi một cách đáng kể, điều này cho thấy loài S. haematobium là một nguyên nhân chính gây ung thư bàng quang dạng SSC.
 | | Bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng sán máng (Schistosoma haematobium) |
S. haematobium được phân loại bởi cơ quan nghiên cứu ung thu quốc tế (International Agency for Research on Cancer) trong Tổ chức Y tế thế giới là nhóm tác nhân số 1 sinh ung thư ở người và đã được ghi nhận bởi Hội ung thư Mỹ (American Cancer Society) như một tác nhân nhiễm trùng đang làm gia tăng nguy cơ gây ung thư. Tuy nhiên, điểm đáng chú ý về cơ chế phân tử và và tế bào có liên kết nhiễm trùng sán máng S. haematobium với bệnh ung thư cần xác định thêm. Trong điểm nhấn mạnh ở một bài tổng hợp năm 2011, Hallmarks of Cancer: The Next Generation, nhóm tác giả Douglas Hanahan và Robert Weinberg đã nhấn mạnh 2 đặc tính đang nổi về cơ chế bệnh sinh gây ung thư: Tính không ổn địn và đột biến trong bộ gen (Genome Instability and Mutation) và phản ứng viêm thúc đẩy hình thành khối u (tumor-promoting inflammation) điều này cho thấy điểm đặc biệt trong bệnh sinh ung thư do S. haematobium.
Phản ứng viêm thúc đẩy sinh khối u Sinh bệnh học có liên quan đến bệnh sán máng ở hệ tiết niệu sinh dục do phản ứng viêm u hạt đáp ứng với trứng sán khi chúng hiện diện trong thành bàng quang. Các đại thức bào và các tế bào viêm khác thâm nhiễm vào các mô xung quanh trứng đó, tạo ra một môi trường gồm nhiều tế bào miễn dịch, cytokines và các phân tử hiệu ứng gồm các phản ứng oxy hóa. Các nhà sinh học ung thư và bệnh học ung thư đã nhận ra rằng nhiều khối u được bao quanh bởi các tế bào miễn dịch thuộc hệ thống miễn dịch. Về mặt lịch sửu thì đây chính là đáp ứng chống lại khối u, chúng làm sạch phản ứng viêm giải quyết phần nào tiến trình sinh khối u thông qua ứng dụng áp lực chọn lọc. Các phản ứng viêm mang các yếu tố phát triển và yếu tố sống còn để khuyến khích các sự tăng sinh tế bào, nhưng các tế bào viêm cũng ly giải các chất liên quan phản ứng oxy hóa gây đột biến gen. Ý kiến này của một hệ vi môi trường của khối u đồng nhất với sự hình thành u hạt bao quanh trứng sán và đặc tính viêm trong tế bào biểu mô bàng quang, sẽ làm sáng tỏ cơ chế góp phần vào tiến trình tân sinh liên quan đến phản ứng viêm. Đặc trưng của u hạt bao quanh trứng sán trên các tế bào biểu mô bàng quang ở chuột đã cho thấy tín hiệu trình diện gen liên quan đến con đường sinh ung thư. Tính bất ổn định và đột biến bộ gen: phân tử sinh khối ung thư trong bệnh sán máng Những gì mà chúng ta biết về sinh miễn dịch bệnh sán máng là từ các kháng nguyên củ a trứng sán hoặc các chất chiết hòa tan của các con sán trưởn thành trong điều kiện thực nghiệm. Nó đã cho thấy rằng sản phẩm của giun sán tác động trực tiếp sinh hình thành khối tân sinh.
Một nghiên cứu khác ấn bản cho biết các kháng nguyên từ trứng sán đã kích thích sự tăng sinh tế bào, giảm sự tự chết của tế bào, tăng các sang chấn oxy hóa và điều thú vị nhất là sinh ra đọc tính về mặt gen học trong các tế bào biểu mô tiết niệu. Một giả thuyết liên quan đến catechol-estrogens tìm thấy trong các chế phẩm kháng nguyên sán schistosome đóng vai trò như các chất khép DNA, gắn kết với và gây hư hỏng kéo dài DNA. Hơn nữa, hiệu ứng độc tính tế bào của các chất chuyển hóa estrogen này có thể bị quy kết trong việc hình thành các phản ứng oxy hóa, rồi sau đó tác động trở lại với DNA. Sự liên quan giữa nhiễm sán máng S. haematobium và ung thư bàng quang lần đàu tiên được chú ý cách nay 100 năm. Chỉ 3 năm sau đó, có một sự phát triển mới về sự gia tang tầm hiểu biết về bệnh sán máng và liên đới đến ung thư trong các năm tiếp theo. Một nhóm nghiên cứu của đại học Stanford triển khai và xây dựng mô hình bơm trứng sán để nghiên cứu phản ứng viêm do trứng sán gây nên trên tế bào biểu mô thành bàng quang trực tiếp. Trước đây, nhiễm trùng được khởi động bằng cách cho phép các cercariae xâm nhập vào đuôi các con chuột, đòi hỏi tiến trình thông qua các giai đoạn của sán trước khi bất kỳ sán nào có thể xảy ra và đóng vị trí trong bàng quang. Các thử nghiệm đưa trứng sán S. haematobium vào trong tế bào biểu mô bàng quang của chuột cho kết quả tương tự và có thể tham khảo thêm tài liệu tại Stanford university
http://uti.stanford.edu/research/schistosomiasis. Bộ gen của sán máng S. haematobium cũng đã được phân tích gần đây hoàn chỉnh, cùng với các kỹ thuật chuyển gen mới thì nghiên cứu sau này sẽ cung cấp nhiều thông tin về cơ chế bệnh sinh của căn bệnh mà gánh nặng bệnh tật đang rất nghiêm trọng. Cơ chế dẫn đến ung thư trong bệnh ký sinh trùng tiếp tục được khám phá, không những đi sâu vào khía cạnh bệnh lý ký sinh tùng, miễn dịch học và sinh học ung thư. Sán máng vẫn tiếp tục góp phần gây gánh nặng bệnh tật toàn cầu nghiêm trọng, trong khi các biện pháp phòng chống chưa thể bao quát hết toàn bộ. 2. Sán lá gan Opisthorchis viverrini hay Clonorchis sinensisvà ung thư biểu mô đường mật Ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) là bệnh lý ác tính của hệ thống đường mật, có thể phát sinh từ đường mật trong gan hay đường mật ngoài gan, bao gồm cả vùng bóng Vater. Theo vị trí giải phẫu, ung thư đường mật được chia ra làm 3 nhóm là ung thư đường mật vùng trong gan, ung thư đường mật vùng rốn gan và ung thư đường mật vùng ngoài gan.Trong đó ung thư đường mật vùng rốn gan (perihilar cholangiocarcinoma) là loại hay gặp nhất và ung thư đường mật vùng trong gan là ít gặp nhất. Tuy cùng là ung thư đường mật nhưng mỗi nhóm này lại có sự khác biệt về tiên lượng cũng như phương pháp điều trị.
Ung thư đường mật vùng rốn gan còn có tên gọi khác là u Klatskin do được Klatskin mô tả lần đầu tiên vào năm 1965. Đây là khối u hình thành ở ngã ba đường mật, vị trí hợp lưu của ống gan phải và ống gan trái để thành ống gan chung. Ung thư đường mật ngoài gan là những khối u nằm trong khoảng từ bờ trên của tụy đến vị trí hợp lưu của bóng mật-tụy (bóng Vater) . Khoảng trên 95% các khối u đường mật là lọai ung thư biểu mô tuyến ống, với đặc điểm là tiến triển nhanh, phát hiện muộn ở giai đoạn không thể phẫu thuật. Cholangiocarcinoma có nguồn gốc phát triển từ các tế bào biểu mô đường mật, trong đó trên 95% là ung thư biểu mô tuyến và là loại tế bào vảy. Nguyên nhân của ung thư đường mật hiện nay vẫn còn chưa rõ ràng, nhưng đã xác định được các yếu tố nguy cơ cao như viêm xơ hóa đường mật nguyên phát, nhiễm trùng và ký sinh trùng đường mật mạn tính (ví dụ sán lá gan). Ở các nước đang phát triển thì yếu ố nguy cơ hàng đầu là sỏi đường mật và nhiễm trùng đường mật mạn tính. Khác với ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), chưa có bằng chứng rõ rệt về viêm gan virus và xơ gan đối với ung thư biểu mô đường mật.Giai đoạn đầu, ung thư đường mật tiến triển chậm, trải qua các giai đoạn tăng sản, loạn sản, thâm nhiễm tế bào màng đáy rồi sau đó mới xâm nhập vào mô đệm xung quanh như gan, tĩnh mạch cửa, bạch mạch, hạch vùng.
-Nhiễm trùng đường mật mạn tính
+Ở Đông Nam Á - bao gồm cả Việt Nam - nhiễm trùng đường mật khá phổ biến, ví dụ như sán lá gan với hai chủng thường gặp nhất trong ung thư đường mật là Clonorchis sinensis và Opisthorchis viverrini. +Một số loại ký sinh trùng khac như giun đũacũng được biết là có liên quan đến ung thư đường mật. -Viêm xơ hóa đường mật nguyên phát +Có sự kết hợp chặt chẽ giữa ung thư đường mật và viêm xơ hóa đường mật nguyên phát. Nguy cơ mắc ung thư đường mật trong đời của bệnh nhân viêm xơ hóa đường mật nguyên phát khoảng 10-20%. +Nguy cơ này tăng lên ở những trường hợp có phối hợp với viêm loét đại trực tràng hoặc bệnh Crohn. -Tiếp xúc với hóa chất +Phơi nhiễm với hóa chất đã được chứng minh làm tăng nguy cơ hình thành ung thư đường mật, thường gặp ở những người làm việc trong ngành công nghiệp hóa chất hoặc tiếp xúc với hóa chất kéo dài. +Một ố hóa chất được biết như asenic, dioxine (chất độc da cam). -Bệnh bẩm sinh đường mật: bao gồm nang ống mật chủ, nang đường mật trong gan (bện Caroli), rối loạn chuyển hóa thiếu hụt alpha 1 -antitrypsin.
Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 2.500 trường hợp ung thư biểu mô đường mật mới phát hiện, so sánh với 5.000 trường hợp ung thư túi mật và 15.000 trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan. Tỷ lệ mắc trung bình là 1 ca/ 100.000 người/ năm. Theo nghiên cứu Singal và cộng sự, ung thư đường mật trong gan đã tăng liên tục theo thời gian ở hầu hết phụ nữ trên 60 tuổi. Tại các nước châu Âu, tỷ lệ mắc khoảng 2 - 6 ca/100,000người/ năm. Tỷ lệ cao nhất ở Nhật Bản là 5,5 ca/100.000 người/ năm và ở Israel là 7,3 ca/100,000người/năm. Tại Việt Nam, đến nay chưa có các nghiên cứu khảo sát trên tầm cỡ quốc gia mà mới chỉ có những số liệu báo cáo đơn lẻ có tính chất khu vực. Theo báo cáo của Trần Đình Thơ tại hội nghị gan - mật toàn quốc năm 2006 thì tỷ lệ ung thư đường mật là 5.79% trong tổng ố 6.177 bệnh nhân có triệu chứng ngoại khoa đến khám và điều trị tại bệnh viện Việt Đức trong giai đoạn 2001-2005. Trong đó, ung thư đường mật ngoài gan bao gồm cả u Klatskin chiếm 56,49%, ung thư đường mật trong gan 13,84%. Trong độ tuổi từ 60 trở lên, tỷ lệ nam:nữ của ung thư biểu mô đường mật là 1:2.5 tức là nữ mắc nhiều hơn nam 2.5 lần. Ở độ tuổi < 40 thì tỷ lệ này là 1:15. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, số ca mới mắc ung thư gan và ung thư đường mật trong gan năm 2007 tại Mỹ là 13.650 trường hợp ở nam và 5.510 trường hợp ở nữ, tương ứng với số ca tử vong là 11,280 và 5,500. Số ca mới mắc của ung thư túi mật và ung thư đường mật ngoài gan là 4.380 trường hợp ở nam và 4.870 ở nữ, tương ứng với số ca tử vong là 1.260 và 1.990. Tỷ lệ mắc ung thư đường mật cao nhất ở nhóm tuổi 60-70 tuổi. Mặc dù đã có rất nhiều những tiến bộ trong y học nói chung và điều trị ung thư nói riêng, bao gồm từ chẩn đoán hình ảnh, phẫu thuật, xạ trị hay điều trị hỗ trợ (dẫn lưu, đặt stent đường mật,...) nhưng tiên lượng của ung thư đường mật vẫn rất xấu. Tại thời điểm phát hiện bệnh, khoảng 90% các trường hợp không thể áp dụng được các biện pháp điều trị triệt để, ví dụ như phẫu thuật cắt bỏ khối u. Thời gian sống trung bình của ung thư đường mật chỉ khoảng 6-9 tháng.  | Ăn cá giếc sống là nguyên nhân nhiễm bệnh
sán lá gan nhỏ (Opisthorchis viverrini) |
Mới đây, các nhà khoa học thuộc ĐH Khon Kaen (Thái Lan) lên tiếng cảnh báo: Ăn cá sống dễ bị ung thư gan do nhiễm sán lá gan. Hàng triệu người ở Thái Lan, Cambodia và Việt Nam đã bị nhiễm sán lá gan. Nghiên cứu do nhóm các nhà khoa học Thái Lan nói trên được tiến hành suốt 20 năm qua và chỉ mới công bố hồi gần đây.Các nhà khoa học Thái Lan kêu gọi người dân các nước Đông Nam Á từ bỏ thói quen ăn cá nước ngọt sống để tránh nguy cơ ung thư gan do sán gây ra.
Theo nhóm nghiên cứu, thủ phạm gây ra ung thư gan ở những người thích ăn các món cá sống (như gỏi cá, cá nấu chưa chín…) chính là sán lá gan nhỏ -loại ký sinh trùng phổ biến ở các con sông thuộc các vùng nông thôn của các nước Thái Lan, Lào, Campuchia, Hàn Quốc, Trung Quốc và Việt Nam. Nhiều loại cá nước ngọt là ký chủ trung gian của sán lá gan, và những người ăn cá sống sẽ bị nhiễm ký sinh trùng này. Cá nước ngọt nuôi trong ao hồ lẫn cá sống trong sông, rạch đều có thể bị nhiễm sán lá gan như nhau. Trưởng nhóm nghiên cứu, GS.TS. Banchob Sripa, thuộc khoa Bệnh lý học của Trường Đại học Khon Kaen (Thái Lan), phát biểu: “Dù tỉ lệ ung thư gan ở những người nhiễm sán lá gan là dưới 1%, nhưng hiện có hàng triệu người nhiễm loại ký sinh trùng nguy hiểm này ở Thái Lan, Cambodia và Việt Nam. Ở Thái Lan, hiện có 6 triệu người bị nhiễm”. Trong tài liệu được công bố trên ấn bản mới nhất của tạp chí Public Library of Science (PloS) ở Mỹ, nhóm nghiên cứu cho biết đa số những người nhiễm sán lá gan thường không có triệu chứng gì, nhưng sau nhiều năm, một số trong đó bị ung thư gan.
Trong suốt 20 năm qua, tiến sĩ Banchob và các cộng sự đã nghiên cứu mối liên hệ giữa việc nhiễm sán lá gan với ung thư gan, đặc biệt là ung thư ống mật. Trong quá trình nghiên cứu, các chuyên gia đã phát hiện tình trạng nhiễm sán lá gan đặc biệt nghiêm trọng ở các tỉnh thuộc miền Bắc và Đông Bắc Thái Lan – nơi mà những món cá sống như “Koi-Pla” rất được ưa chuộng. Trong một cuộc phỏng vấn, ông Banchob nói: “Không ăn cá sống là cách dễ nhất để tránh nhiễm sán lá gan”. Sán lá gan xâm nhập vào ống mật và sự tấn công của nó sẽ gây ra một “cơn bão” cytokine – chất hoạt hóa tế bào. Đây là một phản ứng miễn dịch rất mạnh, mạnh đến nỗi nó không chỉ tiêu diệt sán lá gan mà giết luôn cả những mô xung quanh nữa. Có 2 cơ chế tấn công của sán lá gan. Thứ nhất là nó có thể cắn biểu mô ngoài của ống mật và gây ra những vết loét; thứ hai là nó gây viêm túi mật. Những người có càng nhiều cytokine gây viêm thì càng bị viêm nhiều, và họ có nguy cơ bị ung thư về sau. Theo nhóm nghiên cứu, “ung thư gan thường được chẩn đoán muộn vì những triệu chứng của bệnh xuất hiện rất trễ. Do đó, khi được chẩn đoán là bị ung thư gan thì hấu hết bệnh nhân đang ở giai đoạn ung thư tiến triển, như giai đoạn 4, vì thế họ chỉ có thể được điều trị dưới hình thức ’còn nước còn tát” mà thôi. Rất khó có thể phát hiện những thương tổn ban đầu ở gan do ung thư gây ra, vì không có triệu chứng gì ở giai đoạn đầu của bệnh. Đa số bệnh nhân ung thư gan tử vong trong vòng 6 tháng đến 1 năm kể từ khi bệnh được phát hiện. Không có bệnh nhân ung thư gan nào còn sống sau 5 năm cả. Vaccine phòng bệnh sán lá gan nhỏ C. sinensis và O. viverinii Một nghiên cứu được tiến hành và công bố vào tháng 6 năm 2004 do nhóm tác giả Ji-Sook Lee và Tai-Soon Yong, thuộc khoa ký sinh trùng, Viện y học nhiệt đới, đại học y Yonsei ở Seodaemungu, Seoul, Hàn Quốc. Sán lá gan nhỏ Clonorchis sinensis là loại sán ký sinh mạn tính trong hệ đường mật. với loại protein gắn acid béo (fatty acid-binding protein_FABP) đóng vai trò quan trọng trong khâu vận chuyển nội bào cho acide béo được thu thập từ sán ở các vật chủ. Mặc dù, FABP kích thích tạo ra một chất được xem như ứng cử viên đích vaccine, bản chất của FABP từ C. sinensis (CsFABP) đến nay vẫn chưa được biết rõ ràng, trong nghiên cứu này người ta mô tả đặc điểm đơn dòng của vaccine tái tổ hợp FABP và phản ứng chéo khi thực hiện thử nghiệm Western blot.
Phân tích giải trình tự cho thấy CsFABP cDNA chứa một khung mã hóa cho 134 aa có khối lượng phân tử chừng 15.2 kDa. Giải trình tự CsFABP cDNA cho thấy có tính tương đồng rất quan trọng với schistosome cytosolic FABPs, với việc xác định đến 49% a.a được giải trình tự và mức tương đồng đến 89% với loài sán máng Schistosoma japonicum. Phân tích DNA cũng cho biết tính tương đồng về trình tự a.a cũng rất cao với loài S. mansoni (Sm14; 83%) và tương đồng với loài Fasciola hepatica (80%). CsFABP cDNA dòng hóa thành vector của pET28a, trong Escherichia coli và protein tái tổ hợp. CsFABP tái tổ hợp lại có phản ứng chéo với huyết thanh của các bệnh nhân nhiễm sán lá gan lớn và sán lá phổi. Kết quả này cho thấy chất CsFABP có thể là một ứng viên tốt cho một vaccine phòng bệnh sán lá gan nhỏ Clonorchis sinensis. Một dự án toàn cầu phòng chống lại các bệnh ký sinh trùng có khả năng gây ung thư ở người cũng đang triển khai phát triển loại vaccine nhằm ngăn ngừa hậu quả dẫn đến ung thư đường mật của loài sán lá gan nhỏ.Nhiều bệnh ung thư có liên quan đến nhiễm trùng (ung thư cổ tử cung liên quan đến virus HPV_Human Papilloma Virus chẳng hạn) nhưng không có mối liên quan chặt chẽ nào giữa nhiễm giun sán với bệnh lý ác tính ở người hơn là mối liên quan giữa ung thư đường mật với một loại sán lá gan nhỏ có tên gọi là Opisthorchis viverrini. Các nhà khoa học tại Viện nghiên cứu y học Queensland (The Queensland Institute of Medical Research_QIMR) cùng các cộng sự ở Thái Lan và Mỹ hiện đang bắt đầu một nghiên cứu tầm cỡ quốc tế để xác định cơ chế gây ung thư của loài sán này ở đường mật (ung thư biểu mô đường mật_cholangiocarcinoma_CCA). Khắp châu Á, đặc biệt khu vực Đông Á có tỷ lệ mắc ung thư loại CCA rất cao tại một số vùng có lưu hành loài sán này. CCA đặc biệt lưu hành cao ở vùng đông bắc Thái Lan-nơi mà người dân ăn các loại cá nước ngọt, chưa được nấu chín là một mắc xích chính càn lưu ý trong chế độ ăn uống. Tại vùng đông bắc Thái Lan và Lào, ước tính khoảng 6 triệu người nhiễm Opisthorchis viverrini và cho dù việc điều trị hàng loạt, một cách rộng rãi cũng được thiết lập từ trước song tỷ lệ mắc bệnh do Opisthorchis viverrini ở các vùng lưu hành như thế vẫn chiếm đến 70%. Ngoài ra, ở Thái Lan thì ung thư gan chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ca tử vong do ung thư và tỷ lệ CCA tại các vùng như thế rất khó xác định.
Bằng cách so sánh, các nàh nghiên cứu ghi nhận rằng CCA chiếm tỷ lệ khoảng 24% trong số các ca ung thư gan ở Mỹ trong khi đó chiếm đến 87% số ca ở Khon Kaen, Thái Lan. Nghiên cứu của QIMR sẽ khám phá và phát hiện các gen ký sinh trùng và protein đặc trưng được tiết vào trong đường mật để hiểu rõ nhiễm trùng mạn tính mức như thế nào có thể dẫn đến sự hình thành khối u. Nhóm nghiên cứu cũng sẽ xác định các chỉ điểm “markers” có nguy cơ tiềm tàng gây nhiễm sán nặng và tiến triển thành CCA, thông tin cũng sẽ giúp chúng ta hiểu cơ chế bệnh sinh mức độ phân tử của bệnh và ngoài ra còn trợ giúp cho các chính sách y tế công cộng trong việc phòng chống bệnh sán lá liên quan đến ung thư biểu mô đường mật.
|
TRANG CHỦ
