Xác định chỉ điểm đích ký sinh trùng-là Dự án bộ gen Plasmodium
Trước đây, khi khoa học kỹ thuật chưa phát triển một cách đầy đủ thì hầu hết các thuốc điều trị sốt rét hiệu quả của chúng ta không có thiết kế hoặc công thức thuốc hợp lý (ngoại trừ thuốc nhóm antifolates). Chẳng hạn, nhóm thuốc quinoleines (bao gồm chloroquine, amodiaquine, mefloquine và quinine) và nhóm thuốc endoperoxides (bao gồm artemisinin và các dẫn suất) được điều chế không có hiểu biết thấu đáo rõ ràng về đích ngắm phân tử mà thuốc sẽ tấn công (molecular target) và không đảm bảo rằng những thuốc này sẽ giết ký sinh trùng hay không và nếu có sẽ theo cách nào. Bước vào thế kỷ 21, có một điều nổi bật và tin tưởng là các nhà khoa học đã xác định được điểm đích tác động, thiết kế công thức thuốc hợp lý sẽ là hướng đi đúng trong việc tạo ra các thuốc sốt rét thế hệ mới. Sự lạc quan này một lần nữa đã khẳng định khi chúng ta có những thành quả gần đây về dự án bộ gen của muỗi và bộ gen của loại ký sinh trùng sốt rét nguy hiểm nhất Plasmodium falciparum để có đủ dữ liệu mà đi thẳng đến mục đích thiết kế các thuốc mới.
Chúng ta đã và đang tiếp cận các tiến bộ về khoa học đến mức nay dường như đang ở trong kỷ nguyên hậu di truyền “postgenomic era” và ở đó chúng ta có những kỹ thuật tiên tiến trên toàn cầu có khả năng điều tra tất cả những gen và protein bên trong hầu hết vi sinh vật. Mặc dù điều này rất đơn giản, song người ta đã tranh cãi rất nhiều về nó; bằng những hiểu biết sâu hơn về các tuơng tác phức tạp giữa những phân tử bên trong vi sinh vật dưới điều kiện được xác định (chu kỳ sinh học, phơi nhiễm thuốc, …) và so sánh những phân tử chính trong vật chủ và tác nhân gây bệnh, từ đó xác định các điểm đích cho thuốc tác động lên ký sinh trùng một cách chính xác nhất.
Tuy nhiên, để đi đến đích của nghiên cứu không phải lúc nào cũng bằng phẳng mà luôn luôn tồn tại những thử thách cho các nhà khoa học rất lớn vì trong khi các nổ lực và phát minh của họ quá khiêm tốn trong việc quản lý các dữ liệu và có chiến lược phát triển điều chỉnh khả năng thuốc đi trúng đích của vi sinh vật. Thật cần thiết, khi ứng dụng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt trong nghiên cứu đích tác động của thuốc là công nghệ sàng lọc cao cấp và xác định đầy đủ thông tin ở chúng. Đồng ý rằng ta có nhiều cơ hội để thiết kế thuốc hợp lý trong thời đại này; song, sự đột phá đó còn ít, quy trình nghiên cứu thuốc quá đắt, nguy cơ thất bại cao. Chi phí để đưa ra một thuốc sốt rét mới đòi hỏi phải có sự tận tâm, tận lực và hiện diện một cộng đồng vùng sốt rét, nền công nghiệp dược vào cuộc, nên chi phí đầu tư không phải là nhỏ.
Chi phí kinh tế trong nghiên cứu thuốc mới
Dù thế nào đi chăng nữa các phương thức được dùng xác định thuốc sốt rét có tiềm năng và hiệu lực trên in vitro, rồi đến các bước quy đổi thành phần hoặc hợp chất phải phát triển thành thuốc, thì trong suốt tiến trình, lợi ích và nguy cơ bắt đầu được đánh giá. Mặc dầu những ý tưởng ban đầu làm cơ sở cho bước lập dự án thường bắt nguồn từ lý luận và chuẩn y, hầu hết các thuốc được phát triển nhờ vào công nghệ dược phẩm (phần lớn tập trung tại các quốc gia công nghiệp) ở mức đầu tư tài chính cao. Do vậy, mặc dù nhóm nghiên cứu và đội ngũ năng động trong y họa và khoa học thì tài chính bỏ ra vẫn mong đợi một lợi nhuận thuốc sốt rét phải mang tính cạnh tranh với thuốc cũ theo phân loại thuốc. Trong suốt quy trình làm, kết quả là nhiều hợp chất khác của chúng được khám phát vượt ngoài dự kiến Tuy nhiên, tạo ra các hợp chất này để được đăng ký thì lại cần các chuyên gia dược và mất một khoảng chi phí khác. Sự tận tâm tận lực như thế thì các công ty dược thường nhận được kết quả mỹ mãn giữa chi phí và hiệu quả của các quốc gia và tổ chức quốc tế ủng hộ. Sự đóng góp từ tổ chức đầu tư vốn để kinh doanh thuốc sốt rét rất hoan nghênh khi nghiên cứu về thuốc mới. vì ở đó, họ còn mong đợi đạt nhiều thành quả từ các nghiên cứu để tác động làm giảm tỷ lệ bệnh tật và tử vong do sốt rét. Thế nhưng, thực tế cho thấy những bước phát triển thuốc sốt rétquá chậm trong khi tình trạng kháng thuốc sốt rét đang chầm chậm đe dọa mạng sống nhiều người.
Vậy, điều tối cần thiết và quan trong thời gian này là chúng ta phối hợp cùng nhau để chế ra thuốc mới, gồm cả phối hợp dược công lẫn tư.
Các giai đoạn phát triển nghiên cứu thuốc mới
Nói chung, hiệu lực và tính an toàn là tiêu chuẩn hàng đầu cho mọi thuốc mới trước khi đưa ra thị trường phải được thử ngiệm đầy đủ và hoàn toàn mang tính khoa học, ngay cả một số thuốc cũ nhưng dùng cho một số chỉ định mới. Do đó, điều lệ và quy định của xây dựng và phát triển thuốc mới rất nghiêm ngặt và chặt chẽ vì một “dấu ấn” trong quá khứ (ví như vụ thalidomide gây bao nhiêu biến dạng sau một thoèi gian sử dụng thuốc kéo dài). Ngày nay, nhu cầu công chúng là mong có thuốc chuẩn và độ an toàn cao ở mọi nơi: Mong đợi chính đáng là những chính quyền đưa ra điều luật như Cục Quản lý dược thực phẩm (Food and Drug Administration-FDA), Tổ chức luật về sản phẩm và thuốc trong chăm sóc sức khỏe (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency -MHRA), Tổ chức đánh giá sản phẩm dược châu Âu (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products-EMEA). Một lẽtự nhiên, thuốc được sử dụng trong vùng nhiệt đới phải có cùng chuẩn, hầu hết các quốc gia có điều luật riêng nhưng thường dựa trên quy trình đánh giá của các tổ chức FDA, MHRA, EMEA, hoặc các tổ chức tương đương.
Các nhà sản xuất thuốc mới rất trân trọng chất lượng, độ an toàn và hiệu quả của một sản phẩm. Quy trình nghiên cứu phát triển có hồ sơ điều luật mất 10 năm, chi phí khoảng 100 triệu đo la Mỹ (USD). Một nền tảng để chấp nhận tất cả các giai đoạn phát triển thuốc mớiphải được hỗ trợbằng phân tích thống kê, số liệu thô phải được phân tích sẵn để xem lại và dữ liệu liệt kê phải kiểm tra với nguồn số liệu (số liệu về thử nghiệm hoặc hồ sơ lâm sàng). Những thông số theo dõi phải rất tóm tắt, đơn giản khi mô tả các giai đoạn chính của quá trình nghiên cứu, trên thực tế là nhiều giai đoạn tách bạch ra nhưng lại tiến hành song song nhau. Phát triển dược phẩm là ngay từ đầu sản xuất dược một số lượng lớncác hợp chất (với công đoạn hình thành công thức cho thuốc uống, thuốc đặt hậu môn, thuốc cho bằng đường ngoài ruột như tiêm truyền). Điều luật thực hiện GMP của quốc tế thường được dùng để đảm bảo rằng thuốc được chế ra phù hợp với tiêu chuẩn chấp nhận về chất lượng. Thực chất, những điều lệ này cần biết thành phần hóa học của thuốc (bao gồm xác định cả chất nhiễm) và đặc tính của thuốc đó (chẳng hạn độ tan rã). Chúng cần phải đảm bảo rằng (i) Thuốc phải ổn định về mặt lý hóa và (ii) Chất lượng đáng tin cậy.
Đối với việc nghiên cứu để cho ra và được công nhận một thuốc mới nói chung và thuốc điều trị sốt rét nói riêng là một quá trình lâu dài, đáp ứng nhiều quy định hết sức nghiêm ngặt. Tại sao phải như vậy? Bởi vì thuốc được chấp nhận dùng trong điều trị, phòng bệnh và chẩn đoán phải đạt hai tiêu chuẩn: hiệu quả và an toàn. Tức là thuốc phải có tác dụng thực sự và trong quá trình sử dụng không gây tai biến quá nghiêm trọng cho người sử dụng. Chúng ta thường nghe có thuốc rất nổi tiếng, dùng lâu năm nhưng rồi bị cấm lưu hành chính vì đã được nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng rất bài bản song người ta vẫn không phát hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng mà phải sau một thời gian sử dụng, số người sử dụng tăng đến số lượng đủ để tác dụng phụ gây chết người ấy lộ ra. Nghiên cứu công phu như thế và thử nghiệm lâm sàng như vậy song vẫn không lường được tính không an toàn của thuốc, nói chi đến những thuốc không được thử nghiệm, hay thử nghiệm không đúng các bước yêu cầu. Tại các nước tiên tiến, một dược phẩm chỉ được chấp nhận lưu hành trên thị trường khi đã theo đúng một quy trình nghiên cứu, và hiện nay tiến trình này đã được Công ước Quốc tế xem như khuôn mẫu để thuốc thực sự mang tính hiệu quả và an toàn. Tiến trình này thường cần có thời gian thường là từ 10-15 năm, thực hiện qua các giai đoạn:
Thử nghiệm tiền lâm sàng-chưa thử can thiệp trên người
Mục đích của thử nghiệm tiền lâm sàng là xác định cấu trúc hoá học, tính chất lý hoá của thuốc mới (nếu là bài thuốc thì các vị thuốc cũng phải được xác định các thành phần một cách rõ ràng); thử tác dụng dược lý, độc tính trên súc vật; xác định các tiêu chuẩn của các dạng bào chế nếu thuốc được dùng ở một dạng bào chế nhất định nào đó và khi thuốc đã thử trên súc vật chứng tỏ mức sơ bộ, người ta tính hiệu quả và an toàn, tác giả (cá nhân hay tập thể) mới xin hợp thức hoá bằng một bằng sáng chế và lập hồ sơ đệ trình lên cơ quan Nhà nước (chẳng hạn Cục quản lý dược Việt Nam hoặc FDA của Mỹ), trong bản nghiên cứu thử nghiệm thuốc mới ghi rõ các dữ kiện thử nghiệm tiền lâm sàng và tiến trình thử nghiệm trên người. Khi bản nghiên cứu thử nghiệm được chấp nhận, thì thuốc mới được phép thử nghiệm lâm sàng.
Trước khi một thuốc dự định nghiên cứu trên người, phải mất rất nhiều thời gian để kiểm tra độc tính của nó trên động vật. Các điều luật về thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP-Good Laboratory Practice regulations) đảm bảo các dữ liệu phải rõ ràng trong hồ sơ. Những nghiên cứu bao gồm (i) nghiên cứu về mô hình tác động của thuốc và dược lý học một cách chi tiết; (ii) những nghiên cứu về độc tính của thuốc ở liều đơn. điều này sẽ giúp chúng ta phác thảo những nét chính khi quá liều; (iii) những nghiên cứu về độc tính đối với liều lặp lại trong hơn một loài (điều này có tác dụng là cung cấp thông tin hơn là thử nghiệm liều đơn) vì thường giúp ta mô tả những đặc điểm về nhiễm độc mạn tính; thử nghiệm về mô bệnh học và quan sát các hành vi một cách chi tiết và chặt chẽ trên động vật, thường là đặc điểm chìa khóa cho cả những nghiên cứu liều đơn và liều lặp lại); (iv) nghiên cứu tái sản xuất cho cả hai giới, kiểm tra tính ảnh hưởng lên khả năng sinh sản, kiểm tra tác dụng đảo ngược của bất kỳ tác dụng phụ nào, bằng chứng độc phôi thai và sinh quái thai và (v) các nghiên cứu sinh đột biến, thường đòi hỏi (trong nhiều trường hợp dữ liệu sinh ung thư cũng phải đề cập).
Nghiên cứu trên người pha I
Mục đích của pha I này là thuốc mới được thử nghiệm trên khoảng từ 20-100 người tình nguyện trưởng thành khoẻ mạnh (tức không phải là người bệnh) và nhằm biết tính chất dược động học của thuốc (cơ thể hấp thu, phân bố, chuyển hoá và bài tiết như thế nào) và độ an toàn, tức là xem thuốc có gây tác dụng phụ nào trên người hay không?
Tất cả những pha nghiên cứu trên người phải chiếu theo các quy định về thực hành lâm sàng tốt (GCP-good clinical practice). Pha I có thể tiến hành trên những người trưởng thành khỏe mạnh (thường cả hai giới) hoặc những bệnh nhân mắc bệnh (dựa trên độc tính tiềm tàng của thuốc). Tổng số người nghiên cứu thường dưới 100. Mục đích chính thường là (i) điều tra tính an toàn (dựa trên các thông số sinh lý và thử nghiệm trên chủ thể (chẳng hạn ECG) và tính dung nạp (thường dựa vào các đánh giá trên người tình nguyện), với các liều khác nhau và (ii) nghiên cứu về dược động học, các số liệu phải được so sánh và đối chiếu với số liệu quan sát trên động vật.
Nghiên cứu trên người pha II
Giai đoạn này nhằm đánh giá thuốc mới được thử trên số lượng người bệnh (tức là không phải người khoẻ) khoảng 100-300, để xem thuốc có hiệu quả và an toàn không. Để kết quả của cuộc thử nghiệm mang tính chính xác, khoa học và kết quả nghiên cứu phải dựa vào thực nghiệm khoa học. Phương pháp mù đôi ngẫu nhiên thường đựợc các nhà nghiên cứu áp dụng nhiều vì cả bệnh nhân và thầy thuốc điều trị không biết thuốc sử dụng là thuốc thật hay thuốc giả dược (placebo) để việc thử nghiệm mang tính khách quan và khoa học.
Nghiên cứu pha này liên quan đến đánh giá thuốc mới có đánh dấu trong một nghiên cứu mở trên bệnh nhân. Trong nghiên cứu Pha II các bước phải được thực hiện một cách chi tiết bằng những nhà lâm sàng kinh nghiệm với bệnh đang được điều trị. Một trong những yếu tố chính của pha II là mô tả liên quan giữa liều thuốc và hiệu lực thuốc. Các nghiên cứu chuyên biệt này đòi hỏi nhóm đối tượng đặc biệt như là bệnh nhân với khoảng tuổi cách xa và bệnh nhân bị tổn thương gan, thận.Thường có một yếu tố về dược động học cho nghiên cứu pha II này và khía cạnh an toàn và tính dung nạp thuốc là rất quan trọng. Nghiên cứu tương tác thuốc giữa thuốc mới với các thuốc được chỉ định đồng thời cũng là phần quan trọng của pha II. Vài trăm bệnh nhân được sử dụng trong nghiên cứu pha này.
Nghiên cứu trên người pha III
Thuốc mới được thử trên số lượng lớn người bệnh nội trú ở nhiều bệnh viện / trung tâm y tế (multicenter) khác nhau và cả bệnh nhân ngoại trú (có thể trên 10.000 người nếu có thể) mục đích là đúc kết rằng thuốc mới có tính hiệu quả và an toàn trên người bệnh. Chính nhờ thử nghiệm trên một số lượng lớn người bệnh như thế mà các tác dụng phụ và tác dụng ngoạị ý xuất hiện tần xuất thấp có khả năng phát hiện được nhiều hơn và đánh giá rút kinh nghiệm chuẩn hơn.
Nếu pha III này đạt yêu cầu, hãng dược phẩm sẽ nộp lên các cơ quan quản lý có chức năng tất cả hồ sơ theo yêu cầu để được xét duyệt trước khi đưa ra giai đoạn thị trường. Thông thường ở các nước tiên tiến như Mỹ, Singapore, Pháp, Italia, Nhật,...thời gian để xét cho phép lưu hành thuốc mới thường từ 1-2 năm.
Những nghiên cứu pha III trên người là những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nghiên và rất quy mô, trong đó hiệu lực, độ an toàn và tính dung nạp thuốc mới được so sánh với nhưng thông số như trên nhưng thuốc giả dược hoặc thuốc chuẩn. Trong nghiên cứu thuốc sốt rét, sử dụng giả dược rõ ràng không thể được và vì thế phải so sánh thuốc mới với các thuốc chuẩn/ điều trị chuẩn theo các thông số. Số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu pha III thường 1.000-2.000. Do đó, trong hầu hết các trường hợp, hồ sơ của thuốc mới lại không biết một cách hoàn hảo ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Ngoài ra, dữ liệu về độ an toàn được đo bằng thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nên kết quả có thể gần giống với thực tế. Sự chấp nhận dùng thuốc của bệnh nhân thường được đánh giá, giám sát một cách chặt chẽ trong pha III này. Ngược lại, dưới những điều kiện bình thường, bệnh nhân thường bất hợp tác hoặc hài lòng ít với việc dùng chế độ điều trị nhất là nếu khi họ có biến chứng hoặc tai biến. Pha III thường chọn quần thể bệnh nhân rất chuẩn, quần thể nghiên cuứ đồng nhất và bênh nhân phải tuân thủ điều kiện nghiêm ngặt. Pha III thường có một giai đoạn theo dõi ngắn. Do vậy, nếu thuốc tác động bị mất đi theo thời gian thì một pha III dễ bị thất bại và cần xem xét thêm.
Nghiên cứu trên người pha IV
Giai đoạn này còn gọi là pha “hậu mãi”, nghĩa là thuốc đã chấp nhận bán ra thị trường nhưng phải được tiếp tục theo dõi về độ an toàn và các tác dụng phụ. Giai đoạn này thường trên 10 năm và do chính hãng dược phẩm cho ra đời thuốc đó thực hiện. Quy trình lâu dài và theo dõi nghiêm túc nhưng gần đây cũng có vài ngoại lệ (một số thuốc chưa đủ quy trình thử nghiệm đã tung ra thị trường); Một số thuốc do nhu cầu tính bức thiết của nó như thuốc điều trị HIV thì thông thường thời gian thử nghiệm lâm sàng có thể rút ngắn hoặc một số mỹ dược phẩm không đảm bảo chất lượng và hiệu quả trước khi đưa ra thị trường như men đã được sự đồng ý của cơ quan FDA của Mỹ, Cục an toàn dược phẩm của Pháp (Afssaps) hoặc Cục quản lý dược Việt Nam.
Hồ sơ quy định sẽ phải thành lập cho thuốc mới đòi hỏi tiêu chuẩn về chất lượng và khía cạnh hiệu lực và tính dung nạp thuốc; Hồ sơ về độ an toàn thuốc phải được ghi chép cẩn thận và xem xét trên khoảng 2.000 bệnh nhân. Đây chính là những thông tin không đầy đủ mà từ các người có thẩm quyền của quốc gia có thể đặt quyết định tiếp nối thuốc sốt rét mới vào trong chính sách, bởi vì điều kiện hoạt động sẽ được kích thích và đi sâu nghiên cứu con đưa ra quyết định và nghiên cứu. Vấn đề quan tâm chính khi đánh giá quy trình sử dụng thuốc mới ở châu Phi đặt ra là có các tiêu chuẩn về độ an toàn, sự chấp nhận, hiệu quả và tính kháng thuốc. Điều đáng quan tâm ở điểm mà thuốc mới sẽ được tung ra thị trường như là một thuốc chỉ dánh cho kê đơn, nghĩa là sử dụng dưới sự giám sát chuyên biệt trong một hệ thống y tế chính quy bài bản.
(i) Độ an toàn. Hầu hết các hồ sơ về điều luật về bất kỳ bệnh gì, không chỉ riêng sốt rét thì số liệu nghiên cứu sẽ ít hơn 2.000 người được cơ hội tiếp nhận thử thuốc mới. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân bị đe dọa mạng sống nhưng đặc ứng cấp thường thấp hơn 1/10.000. Do đó, sẽ ít có cơ hội mô tả hồ ớ AE của một thuốc mới một cách đầy đủ cho đến khi đưa ra thì trường. Những hệ thống cảnh báo thận trọng về dược đã được thiết lậptại các quốc gia công nghiệp, như là hệ thống card vàng “yellow card system” ở Vương quốc Anh. Song, những hệ thống dược cảnh giác còn ít ở châu Phi và đạt được chất lượng cao nhưng số liệu hậu thị trường mới là những thử thách cho họ.
(ii) Sự tôn trọng tối ưu Chỉ một tỷ lệ bênh nhân bất kỳ nơi đâu trên thế giới phải được giám sát và tôn trọng họ khi dùng phác đồ điều trị thậm chí khi cần thiết phải giải thích một cách đầy đủ, cẩn thận. Đối với một vài thuốc, sự hài lòng của bệnh nhân không trọn vẹn không thể ảnh hưởng đến hoàn toàn két quả điều trị nhưng với hầu hết các thuốc sốt rét, sự quản lý chặt chẽ dùng thuốc là rất quan trọng. Một số yếu tố được cho là không phụ thuộc một cách tương đối trong một số tình huống sử dụng thuốc (ví dụ ở nơi có đơn vị chăm sóc y tế bài bản và không bài bản).
(i) Về kinh nghiệm thì các vấn đề có thể mong đạt được từ chế độ điều trị là có thể kéo dài, mở rộng ra (muộn hơn 3 ngày), khi đó liều cũng đòi hỏi là hơn 1 ngày khi đó cần thiết điều trị với công thức thuốc cũng hơn 2.
(ii) Hầu hết các bênh nhân mắc sốt rét rất nghèo và chi phí thuốc đã ảnh hưởng lên quá trình dùng thuốc; nên chế độ điều trị có thể hoãn lại khi số tiền của họ quá nhỏ.
(iii) Công thức thuốc không phù hợp cũng có thể là một rào cản. Có lẽ bằng quan sát trực quan, liều thuốc dạng dung dịch của trẻ em châu Phi ít có chính xác so với khi dùng dạng thuốc viên. Điều này phản ánh kinh nghiệm khó thực hiện vì nhiều bà mẹ ước tính lượng thuốc trước khi cho uống.
(iv) Nếu một thuốc thường gây ra tác dụng phụ (chloroquine gây ngứa hoặc mefloquine gây buồn nôn) thì việc bệnh nhân phối hợp để điều trị với các thuốc như thế sẽ khó khăn.
(v) Trước khi đóng gói thuốc vào trong một đơn vị liều thì phải tính toán đến sự phối hợp này, đặc biệt ở châu Phi. Ngoài ra, cần lưu ý đến thiết kế mẫu mã của tờ rơi có thông tin (sẽ giúp rất nhiều trong việc nâng cao tính phối hợp này.
Tuy nhiên, ngay cả những thuốc đạt ưu điểm nhất (liều dùng đơn giản, chi phí thấp, độc tính ít, công thức thuốc phù hợp và liều trong một đơn vị đóng gói cho phép) vẫn còn phạm vi rất lớn để nói khi sử dụng không đúng cách như trong công việc kê đơn, pha chế phân phối và bệnh nhân dùng thuốc. Phạm vi này không được nghiên cứuthấu đáo mãi đến gần đây, nhưng có một sự chấp nhận về giáo dục thông tin một cách bài bản và công tác truyền thông rõ ràng làm thế nào để phổ cập kiến thức dùng thuốc tốt nhất, an toàn nhất. Những công việc như thế sẽ rất chi tiết và lệ thuộc rất nhiều vào cơ sở y tế có làm đúng bài bản không.
Hiệu quả điều trị và sự kháng thuốc. trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, hoàn toàn các bộ phận lâm sàng nghiên cứu về hồ sơ thuốc thật cẩn thận khi lựa chọn bệnh nhân uống thuốc dưới sự giám sát. Đây là những tình huống tự giác rất cao ở châu Phi; thậm chí các nơ chăm sóc y tế, hầu như điều trị sốt rét liên quan đến bệnh nhân ngoại trú. Nên việc theo dõi diễn tiến bệnh quả thật khó khăn liệu bênh nhân dùng thuốc theo ý không. Khi dùng cùng với một thuốc chống nhiễm khuẩn khác thì hiệu dĩ nhiên hiệu quả thuốc sẽ khonog đạt được kết quả tối ưu.
Những khó khăn trong phối hợp thuốc sốt rét
Nếu thuốc được cấp giấy phép trước đây thì các thuốc sử dụng có thể phối hợp nhau (như thuốc phối hợp artemisinin- ACTs), có hay không việc cùng đóng gói và cùng pha ché công thức phải theo một quy định. Trong tâm chính khi phối hợp thuốc là xem hiệu quả mang lại cho người bệnh phải lớn hơn nhiều so với nguy cơ. Nếu các thuốc có đặc tính có thể cộng lực nhau (như thuốc Sulfadoxine/ Pyrimethamin) thì trường hợp này có thể liên quan đến quy trình làm, sử dụng các thuốc riêng biệt pyrimethamine và sulfadoxine sẽ tính đến khâu hiệu quả (nhất là thuốc nhóm sulfonamide). Ngoài ra, các quy định đòi hỏi tính ổn định trong các chế phẩm kết hợp và và hiệu quả cũng như độc tính tiền lâm sàng và đặc tính dược lý, bao gồm cả dược động học của thuốc đó.