Một số dữ liệu về loài Plasmodium vivax
Plasmodium vivax chiếm phần lớn số ca sốt rét ngoài khu vực châu Phi với ước tính 80-100 triệu ca mỗi năm và nhiều người có nguy cơ nhiễm P. vivax hơn là nhiễm P. falciparum. Một bệnh lý người nghèo sống trong vùng rìa của nền kinh tế đang phát triển, sốt rét P. vivax ngăn cản xã hội trong một vòng lẩn quẩn của đói nghèo. Miễn dịch bảo vệ chống lại P. vivax thường không do lan truyền từng đợt và bệnh xảy ra ở tất cả nhóm tuổi, dù đặc biệt ở người nam trẻ tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh từ các giai đoạn sốt cấp tính lặp đi lặp lại của một cường độ làm suy nhược cơ thể có thể tồn tại trong nhiều tháng. Kháng thuốc trong P. vivax đang trở nên nghiêm trọng và lan rộng, khiến gây trở ngại trong quản lý ca bệnh lâm sàng. Vì P. vivax thường ít gây tử vong và không hoặc khó có thể nuôi cấy liên tục trong môi trường in vitro, các loài vẫn còn bị xem là lãng quên và chỉ là cái bóng của P. falciparum. Do đó, trong khi bộ gen của gần 15 chủng P. falciparum được nuôi cấy trên in vitro đã được giải mã hoàn chỉnh hoặc một phần, các số liệu còn tồn tại đối với bộ gen của P. vivax (chủng Salvador I trong phòng thí nghiêm chỉ thích nghi với khỉ).
P. vivax và các loài sốt rét khỉ liên quan biểu hiện tính đa dạng kiểu hình và kiểu gen rất lớn trong nhóm phân loại đơn hình thái (monophyletic taxonomic group) của nguồn gốc họ hàng gần đây. Các vấn đề liên quan đến lan rộng kháng thuốc và nhiễm trùng truyền từ động vật sang người gây ra một mốt quan tâm, thêm vào đó có tỷ lệ mắc mới và hiện mắc sốt rét do ký sinh trùng.
Tính dai dẳng của P. vivax đối với chu kỳ phát triển cũng như các bước thao tác chuẩn khi phân tích về mặt di truyền hoặc giải mã toàn bộ bọ gen cũng là điểm đặc biệt vì tính đa dạng cũng như bất biến trong chu kỳ sinh học. So sánh về mặt gen học sẽ cung cấp các thông tin không có giá trị, chẳng hạn, tỷ lệ và phương thức tiến hóa của protein liên quan với đa dạng sinh học, với mục tiêu cuối cùng là chuẩn hóa các phương pháp tốt hơn để giám sát và phòng chống bệnh.
Giờ đây chúng ta đã giải trình tự hoàn chỉnh 4 chủng đầu tiên và các đơn vị liên quan của nó cùng với sự giải thích rõ ràng. Do tầm quan trọng về mặt y sinh học của ký sinh tùng sốt rét P. vivax ở người và các lợi điểm rất tốt sẽ giúp tích lũy kinh nghiệm trong nghiên cứu cộng đồng thông qua tiếp cận các dữ liệu giải trình tự bổ sung, lớp đầu tiên chứa các phân lập của P. vivax phân biệt về một số kiểu hình quan trọng. Các dữ liệu giải trình tự từ nghiên cứu của các phân lập này sẽ giúp có tác động có ý nghĩa lên ít nhất 3 lĩnh vực nghiên cứu trọng điểm về sinh học P. vivax: kháng thuốc, hiện tượng tái phát và đa dạng di truyền (drug resistance, the phenomenon of relapse, and genetic diversity).
Phân loại học liên quan đến Plasmodium vivax
P. vivax có thể phân loại thành 2 nhóm động vật phát triển từ một tổ tiên chung có nguồn gốc trong thế giới cũ (Old World) và một cái thứ hai xuất phát từ thế giới mới (New World). Sự phân biệt có thể dựa vào nền tảng của cấu trúc của các thể A và S của rRNA. Một sự tái sắp xếp của các gen này dường như đã xảy ra trên các chủng New World. Nó xuất hiện có sự đảo ngược gen trong chủng Old World và chủng này làm tăng lên số chủng của New World. Thời điểm các dữ kiện này chưa được thiết lập. Hiện tại cả hai loại P. vivax lưu hành có mặt tại châu Mỹ. Các ký sinh trùng khỉ Plasmodium simium có liên quan đến chủng Old World hơn là chủng New World. Một tên gọi đặc biệt Plasmodium collinsi – đã được đề nghị cho các chủng New World nhưng đề nghị này chưa chấp nhận đến nay.
- New World: là một trong những tên gọi được sử dụng cho vùng bán cầu phía tây (Western hemisphere), đặc biệt tại châu Mỹ, một số đảo đại dương của Atlantic và Pacific, có liên quan chặt chẽ thềm lục địalà của châu Mỹ (như Bermuda) và đôi khi châu Đại dương (Australasia). Thuật ngữ này bắt nguồn vào đầu thế kỷ 16, sau khi châu Mỹ được khám phá ra bởi các nhà thám hiểm châu Âu, mở rọng chân trời địa lý của người trung cổ châu Âu (European Middle Ages), người đã nghĩ rằng thế giới bao gồm châu Âu, châu Á và chỉ có châu Phi giờ thu về Old World. Châu Mỹ cũng được xem là phần thứ tư của thế giới.
- Old World: gồm có các phần đã được phân loại theo tình trạng cổ xưa và trung cổ châu Âu. Người ta sử dụng trong bói cảnh và ngược lại với New World (ví dụ, châu Mỹ và đôi khi châu Đại dương, ngoại trừ Australasia). Old World gồm có châu Phi, châu Á và châu Âu (được biết tên gọi là Afro-Eurasia), cùng với một phần các đảo bao quanh (hoặc ít nhất các phần đó được biết về mặt địa lý cổ điển trước thế kỷ 15). Trong việc sử dụng chủng theo hướng mới hiện nay thường bao gồm khu vực bao gồm Úc, Newzealand, Papua New Guinea và các đảo lân cận trong vùng nam Thái Bình Dương (Australasia).
- CRPV: CQ- resistant P. vivax_Chủng P. vivax kháng CQ
- CSPV: CQ-sensitive P. vivax_Chủng P. vivax nhạy CQ
Tổng hợp y văn điểm cơ chế về kháng CQ do P. vivax
Sự xuất hiện kháng thuốc chloroquine (CQ) do Plasmodium vivax đe dọa sức khỏe của hàng trăm ngàn người phơi nhiễm thường xuyên với nguy cơ nhiễm trùng với loài đơn bào này. CQ đã được xem như liệu pháp ưu tiên điều trị Plasmodium vivax (P. vivax) kể từ năm 1946. Plasmodium falciparum phát triển kháng với CQ vào những năm 1950 và ngày nay vấn đề này đã xảy ra trên phạm vi toàn cầu, trong khi đó kháng do P. vivax vẫn chưa được biết mãi đến năm 1989, khi các quân nhân Úc trở về từ chiến trường Papua New Guinea, các bệnh nhân sốt rét này thất bại với liệu pháp điều trị thường quy. Các theo sau đó một loạt báo cáo kháng xác định rằng chủng P. vivax kháng CQ (CQ - resistant P. vivax_CRPV) được báo cáo ở Indonesia.
Các báo cáo từ Myanmar và Ấn Độ sau đó. CRPV xuất hiện trên các du khách từ Guyana, Nam Mỹ. Tuy nhiên, các nghiên cứu tại Thái Lan, Philippines, Việt Nam cho thấy chỉ có chủng nhạy của P. vivax. Các điều tra tại Indonesia cho thấy một tần số thấp của CRPV ở phía tây (∼10%) và nguy cơ cao hơn ở vùng phía đông (∼45%). Bài tổng hợp nhỏ này trình bày các kiến thức về CRPV như một vấn đề y tế công cộng, lâm sàng và khoa học. Nó kiểm tra toàn bộ các dữ liệu về lâm sàng, la bô cơ bản và chẩn đoán CRPV. Các dữ liệu sẵn có cho thấy phân bố toàn cầu của CRPV được liệt kê. Cuối cùng, các dữ liệu lâm sàng về các liệu pháp thay thế chống lại CRPV cũng được tổng hợp.
Sốt rét do P. vivax và liệu pháp điều trị chloroquine
Bốn loài của giống Plasmodium thường gây nhiễm trên người. P. vivax nhiễm trên 80 triệu người mỗi năm và chiếm một lượng lớn số ca ngoài châu Phi. Bệnh hiếm khi gây tử vong nhưng gây nên tình trạng yếu sức, sốt cao, rét run, buồn nôn, nôn mửa, đau cơ. Tỷ lệ nhiễm P. vivax điển hình dao động khoảng < 1 - 25% trong một số vùng tại châu Á và châu Mỹ - nơi mà các vi sinh vậtnày lưu hành, nhưng sự sống lại và nổi lên giờ đây đe dọa đến các thành quả và kế hoạch hướng đén loại trừ sốt rét. Do đó, quản lý sốt rét do P. vivax giờ đây bằng hóa liệu pháp sẽ là một vấn đề quan trọng liên quan đến sức khỏe toàn cầu.
Chu kỳ ký sinh trùng plasmodia xác định chiến lược điều trị. Các ký sinh trùng này trải qua một chu kỳ phức tạp và quan trọng bởi các thể phát triển biểu hiện khác biệt nhau về mặt hình thái học, sinh học, chức năng, vị trí và hậu quả trên lâm sàng cũng như tính nhạy cảm của chúng với các thuốc sốt rét. Có 4 nhóm họ thuốc sốt rét xác định trên nền tảng hoạt tính chống lại các giai đoạn đặc hiệu của chúng trong toàn bộ chu kỳ. CQ là một thuốc diệt thể phân liệt trong máu chống lại cả P. vivax và P. falciparum. Hoạt tính của nó phần nào có hoạt tính chống giao bào (gametocytocide) với phạm vi trị liệu là không tồn tại chống lại giao bào P. falciparum nhưng có tiềm năng chống lại các giao bào P. vivax. CQ đơn thuần không rõ có khả năng diệt thoi trùng hay có hoạt tính trên phân liệt mô hay không vẫn còn nghiên cứu.
Tái phát (relapse) là một khía cạnh quan trọng của chu kỳ P. vivax có liên quan đến việc dùng thuốc trị liệu và đánh giá đáp ứng điều trị thật sự. Tái phát đề cập đến sốt rét trên lâm sàng gây ra bởi các ký sinh trùng xuất hiện trong dòng máu có nguồn gốc từ giai đoạn thể ngủ trong gan (dormant liver stages) gọi là hypnozoites. Tái phát có thể xảy ra sau một vài tuần đến vài năm sau khi đợt xuất hiện ký sinh trùng đầu tiên và biểu hiện bệnh trên lâm sàng. Thuốc diệt ký sinh trùng trong mô (tissue schizonticides), như primaquine, ngăn ngừa tình trạng tái phát thông qua diệt các giai đoạn ký sinh trùng ẩn trong gan. Khi ký sinh trùng xuất hiện lại trong máu sau khi đã dùng liệu pháp thuốc diệt thể vô tính, nó có thể là một cơn tái phát từ gan, một sự tái nhiễm lại do muỗi hoặc một sự tái xuất hiện ký sinh trùng (recrudescence) do nguồn gốc ký sinh trùng thể vô tính còn sống sót sau khi đã điều trị. Sự xuất hiện P. vivax kháng thuốc CQ liên đới đến tiềm năng cuối cùng của CQ hay không?
Hình ảnh trên cho thấy ba con đường dẫn đến tái xuất hiện KSSTSR gây ra bởi P. vivax và / hoặc P. ovale. Các thoi trùng (sporozoites( từ muỗi tái nhiễm vào gan của người, điều này cho kết quả ra các merozoite nhiễm vào máu. Một số sporozoites phát triển sang dạng thể ngủ yên lặng (quiescent hypnozoites) trong gan và sau đó gây tái phát. Các thể thoi trùng subpatent trong tế bào hồng cầu trưởng thành thành schizonts vở ra và ly giải nhiều merozoites gây nhiễm vào máu và gây nên một quá trình tái phát (recrudescence).
Liệu pháp chloroquine (CQ)
Nghiên cứu và phát triển
Lần đầu tiên điều trị sốt rét bằng CQ trên người vào năm 1936 của bốn bệnh nhân giang mai ở Dusseldorf, Đức mắc sốt rét P. vivax. Một sự giải thích liên quan đến các hồ sơ thử nghiệm cho rằng thời điểm đó là rất độc khi thực hành sử dụng chúng trên người cũng là vấn đề cần quan tâm. Các nhà khoa học Đức nghiên cứu về sontochin, một đồng phân methylated analog mà quân đội Mỹ thu nhận tại các vùng tự do của Algeria vào tháng 5 năm 1943. Bản quyền của sontochin và CQ được khám phá tại Mỹ và cả hai hợp chất này đã được thử nghiệm lâm sàng. Nhóm tác giả Wiselogle đã chứng minh CQ có hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn.
Trong hệ thống danh pháp khoa học của CQ gồm có SN-7618 và “resochin,” được xác định và sử dụng bởi các nhà phát triển khoa học lần lượt Đức và Mỹ. Tên gọi CQ được đăng ký chính thức tại Mỹ vào tháng 3.1946. Một tháng sau đó, Loeb và cộng sự ấn bản bài báo khoa học về hoạt tính CQ chống lại sốt rét P. falciparum và P. vivax. Họ khuyến cáo dùng 1.5 g base trong thời gian 48h để điều trị sốt rét cấp tính do P. falciparum hoặc P. vivax và 0.3 g base hàng tuần để phòng bệnh. Các thuốc này vẫn là liệu pháp chuẩn sau này để điều trị và phòng bệnh.
Liệu pháp chuẩn và liệu pháp có hiệu quả
Sự hình thành của liệu pháp khuyến cáo giờ đây vẫn là một yếu tố quan trọng, sau 60 năm , việc xác định kháng thuốc bởi P. vivax. Liều tối thiểu có hiệu quả là bao nhiêu? Loeb và cộng sự không cung cấp dữ liệu, thay vì ấn bản “Statement Approved by the Board for the Coordination of Malarial Studies.” Most và cộng sự ấn bản dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên vào tháng 11. 1946: vài trăm lính Mỹ được điều trị với liều 1.0 g qua 12 giờ, 1.5g qua 96 h, hoặc 2.0g qua 7 ngày Họ đã khuyến cáo sử dụng liều 1.5g qua 48 giờ là một liệu trình họ chưa bao giờ báo cáo trong công trình nghiên cứu của họ.
Vào năm 1947, Gordon và cộng sự báo cáo rằng chỉ có liều 0.8g (trong6 ngày) có hiệu quả/ hiệu lực cao chống lại sốt rét do P. vivax trên 39 bệnh nhân. Berliner và cộng sự mô tả tổng liều từ 0.3 - 0.6g như là liều phù hợp với việc chữa khỏi giai đoạn trong máu của P. vivax (chủng McCoy) trên 10 bệnh nhân. Tuy nhiên, tổng liều < 0.3g thường thất bại. Các nghiên cứu khác xác định điểm nhạy theo liệu trình dưới liều chuẩn đối với P. vivax đến liều dưới 0.3g trên người lớn. Hoekenga mô tả liệu trình liều duy nhất 0.6 - 0.45g tại Honduras vào năm 1952.
Trong số 100 cá nhân nhận liều điều trị 0.6g, chỉ có một trường hợp thất bại điều trị. Trong số 120 bệnh nhân nhận liều 0.45g, ca thất bại điều trị. Vào năm 1950, Butts báo cáo trên 220 bệnh nhân tai Trung Mỹ liều 0.08 - 1.56g. Các trường hợp thất bại chỉ xảy ra trong số các BNSR nhận liều dưới < 0.3g. Wilson và Edeson báo cáo về các thử nghiệm tương tự tại Malaysia; trong số 62 bệnh nhân điều trị bằng liều duy nhất 0.3 - 0.6g, không có ca nào thất bại. Theo Harinasuta vào cuối năm 1992 (Looareesuwan và cs.,) cho biết P. vivax tại Thái Lan vẫn còn nhạy với điều trị liều duy nhất 0.35g. Các dữ liệu sẵn có cho tình nhạy tương thích với chữa khỏi các thể vô tính trong máu P. vivax với liều ≥ 0.3g của CQ.
Các dữ liệu từ các vùng lưu hành bệnh dẫn đến các khuyến cáo cho liều điều trị dưới chuẩn hợp lý trên các quần thể có miễn dịch. Không có bằng chứng đáng tin cậy đối với viện dẫn chứng miễn dịch như một hiệu lực cơ bản. Các liệu trình này về hiệu lực có ưu thế hơn người không có miễn dịch.
Tái phát trong sốt rét do P. vivax (relapse)
Đánh giá hiệu quả hay tác động của điều trị liệu pháp CQ trên P. vivax đòi hỏi phải hiểu về tái phát do ký sinh trùng xuất phát từ thể ngủ tiềm tàng sinh ra. Nguy cơ tái phát thay đổi tùy thuojc vào từng vùng hay nguồn gốc địa lý khác nhau. Các chủng (strain) vùng nhiệt đới gây tái phát với tần suất nhiều hơn và nhanh hơn so với các chủng từ các vùng ôn đới. Tỷ lệ tái phát từ một loạt nghiên cứu đa dạng khác nhau đã được tổng hợp từ nhiều nơi khác nhau. Nguy cơ tái phát với P. vivax vùng nhiệt đới thường vượt 50% trong một tháng của cơn sốt đầu tiên và nhiều cơn tái phát sau đó xảy ra như một quy luật. Trong số các chủng từ các vùng ôn đới, nguy cơ tái phát điển hình khoảng từ 5-25% và nhiều cơn tái phát xảy ra sau đó là rất hiếm.
Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên thường sử dụng chủng Chesson của P. vivax, được phân lập từ một người lính Mỹ tham gia chiến tranh tại New Guinea. Liệu pháp quinine chống lại Chesson là điều cẩn thận cần cân nhắc ở đây vì nó cung cấp nền tảng để hiểu biết làm thế nào tái phát được đánh giá bị nhiễu đi trong đáp ứng điều trị với CQ. Wiselogle và cộng sự đã cung cấp một bài tổng hợp chi tiết về hoạt tính của quinine chống lại P. vivax.
Trên các thử nghiệm lâm sàng tại Mỹ tiến hành trong Chiến tranh thế giới thứ II,quinine đóng vai trò như một chứng dương để hoạt tính điều trị. Wiselogle đã giải thích tính hợp lý như một thực tế rằng quinine bị đào thải trong vòng 12 giờ, nên một sự tái phát sẽ là tự do vì sự lệ thuộc thuốc không còn nữa. Shannon giải thích thêm chắc chắn rằng quinine chữa khỏi trong máu sau khi thử cho 12 g quinine qua liệu trình 12 ngày chữa khỏi hoàn toàn mà không có sự tái xuất hiện ký sinh trùng.
Các đối tượng mắc phải thoi trùng Chesson được điều trị bằng quinine cách nay 60 năm và nay liệu pháp chính trong điều trị P. vivax chính là CQ có đáp ứng tốt. Tái phát không xảy ra trước 17 ngày kể từ cơn sốt đầu tiên/ tiên phát (5 ngày sau điều trị quinine). Thời gian trung bình để tái phát là 22 ngày sau khi cơn tiên phát và 60% ca tái phát vào ngày 30. Tuy nhiên, tái phát trước ngày 17 vẫn có thể xảy ra. Những người mà ẩn chứa nhiều ổ thể ngủ qua nhiều tháng hoặc nhiều năm phơi nhiễm có thể có tái phát bất cứ lúc nào. Tuy nhiên, người ta cũng cho biết là cơn tái phát xảy ra trước ngày 17 khó đến trên các bệnh nhân chỉ có một cơn sốt tiên phát sau khi phơi nhiễm ngắn.
Tái phát sau điều trị thuốc chloroquine
Vào những năm 1940, sự tái xuất hiện ký sinh trùng trong máu sau khi điều trị liệu pháp CQ hiệu quả đã xác định thời gian và nguy cơ tái phát đối với các chủng P. vivax nhạy CQ (CQ-sensitive P. vivax). Nguy cơ tái phát bắt đầu sau 35 ngày và tỷ lệ này lên đến 58% vào ngày thứ 60. Đối với quinine thì chưa có sự giải thích nào khác biệt đáng kể, đồng thời cũng không có loại thuốc nào đơn thuần có tác động trên các thể trong gan. Sự giải thích về sự khác biệt giữa hai biểu đồ góp phần vào nền tảng hợp lý cho chẩn đoán lâm sàng về kháng.
Các hình trên cũng cho thấy thách thức một cơn tái phát bắt đầu vào 17 ngày và hơn 60% sốbệnh nhân có tái phát vào 35 ngày (sau điều trị quinine). Thuốc CQ tồn tại kéo dài trong dòng máu đến 35 ngày sau liệu pháp ngăn ngừa tái xuất hiện ký sinh trùng trong máu của tái phát. Các KST nhạy với CQ phát triển trong dòng máu bắt gặp một nồng độ thuốc dưới nồng độ hiệu quả tối thiểu (minimal effective concentration_MEC) và tái phát xảy ra. Nếu phiên giải này là chính xác, liệu pháp chuẩn sẽ dẫn đến các nồng độ thuốc liên quan với MEC vào ngày 35. Các dữ liệu nguồn khác xác định điều này. Berliner và cộng sự đo MECs đối với P. vivax vào những năm 1940. Họ chú ý chữa khỏi hoàn toàn đòi hỏi ≥10 ng/ml trong huyết tương. Coatney và cộng sự đo nồng độ CQ sau 1 liệu trình 1.3 gam vào ngày 35 và tìm thấy chúng là 8, 9 và 19 ng/ml. Các dữ liệu này chỉ ra nồng độ cơ bản của MEC đối với P. vivax là 10 ng/ml và minh chứng cho sự giải thích về tái phát bị trỉ hoãn sau điều trị CQ.
Tính hợp lý trong chẩn đoán dựa vào nghiên cứu in vivo
Kháng sinh học so với kháng lâm sàng
Một liều duy nhất > 0.3g của CQ hoặc nồng độ trong huyết tương >10 ng/ml nên đạt được chữa khỏi hoàn toàn giai đoạn của chủng P. vivax nhạy với CQ trong máu. Một nhiễm trùng tồn tại vớ sự phơi nhiễm thuốc có thể phân loại là kháng sinh học. Tuy nhiên, không có thuốc nào khuyến cáo rằng sốt rét P. vivax được điều trị với liều chỉ 0.3g CQ. Liều chuẩn phân phát đến 5 lần mà vẫn còn thất bại gọi là kháng lâm sàng. Song, việc phân tách mọt cách rõ ràng kháng sinh học (biological resistance) và kháng lâm sàng (clinical resistance) là rất khó đối với sốt rét do P. vivax. Các nhà lâm sàng tự hỏi rằng nếu liều chuẩn 1.5g CQ loại các ký sinh trùng ra khỏi dòng máu. Nếu không, nhiễm trùng sẽ tồn tại so với nồng độ thuốc vẫn còn sau điều trị (khoảng chừng 200 ng/ml trong huyết tương). Đây là kháng lâm sàng. Ngược lại, một sự xuất hiện ký sinh trùng từ gan và nồng độ thuốc trên 10 ng/ml huyết tương là kháng sinh học. Mặc dù một lượng thuốc dư thừa ngay sau khi điều trị thuốc lúc đầu, ký sinh trùng tái phát sẽ bị giết nếu chúng còn nhạy.
Tài liệu tham khảo
1.Ahlm, C., J. Wistrom, and H. Carlsson.1996. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in Borneo. J. Travel Med.3:124.
2.Anna Caroline Campos Aguiar, Raquel de Meneses Santos, Fla´ vio Ju´ nior Barbosa Figueiredo, Wilian Augusto Cortopassi, Andre´ Silva Pimentel, Tanos Celmar Costa Franc¸a, Mario Roberto Meneghetti, Antoniana Ursine Krettli (2012), “Antimalarial activity and mechanisms of action of two novel 4 - aminoquinolines against chloroquine-resistant parasites”, PLoS onE 7(5): e37259. doi:10.1371/journal.pone.0037259.
3.Akintonwa, A., M. C. Meyer, and P. T. R. Hwang.1983. Simultaneous determination of chloroquine and desethylchloroquine in blood, plasma, and urine by high-performance liquid chromatography. J. Liquid Chromatogr.6:1513-1522.
4.Alcantara, A. K., C. V. Uylangco, R. P. Sangalong, and J. H. Cross.1985. A comparative clinical study of mefloquine and chloroquine in the treatment of vivax malaria. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health16:534-538.
5.Alecrim, M. G. C., W. Alecrim, and V. Macedo (1999), “Plasmodium vivax resistance to chloroquine (R3) in Brazilian Amazon region”, Rev. Soc. Bras. Med. Trop.32:67-68.
6.Alving, A. S., B. Craige, Jr., C. M. Worton, T. N. Pullman, and L. Eichelberger.1948. Pentaquine, a therapeutic agent effective in reducing the relapse rate in vivax malaria. J. Clin. Investig.27(Suppl. 2):25-33.
7.Anderson, T. J. C., B. Haubold, J. T. Williams, J. G. Estrada-Franco, L. Richardson, R. Mollinedo, M. Bockarie, J. Mokili, S. Mharakurwa, N. French, J. Whitworth, I. D. Velez, A. H. Brockman, F. Nosten, M. U. Ferreira, and K. P. Day.2000. Microsatellite markers reveal a spectrum of population structures in the malaria parasite Plasmodium falciparum. Mol. Biol. Evol.17:1467-1482.
8.Baird, J. K.2000. Resurgent malaria at the millennium: control strategies in crisis. Drugs59:719-743.
9.Baird, J. K., H. Basri, Purnomo, M. J. Bangs, B. Subianto, L. C. Patchen, and S. L. Hoffman.1991. Resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.44:547-552.
10.Baird, J. K., H. Basri, B. Subianto, D. J. Fryauff, P. D. McElroy, B. Leksana, T. L. Richie, S. Masbar, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1995. Treatment of chloroquine-resistant Plasmodium vivax with chloroquine and primaquine or halofantrine. J. Infect. Dis.171:1678-1682.
11.Baird, J. K., E. Caneta-Miguel, S. Masbar, D. Bustos, J. A. Abrenica, A. V. O. Layawen, J. M. Calulut, B. Leksana, and F. S. Wignall.1996. Survey of resistance to chloroquine of falciparum and vivax malaria in Palawan, the Philippines. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.90:413-414.
12.Baird, J. K., D. J. Fryauff, H. Basri, M. J. Bangs, B. Subianto, I. Wiady, Purnomo, B. Leksana, S. Masbar, T. L. Richie, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1995. Primaquine for prophylaxis against malaria among nonimmune transmigrants in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.52:479-484.
13.Baird, J. K., and S. L. Hoffman. Primaquine therapy of malaria. Clin. Infect. Dis., in press.
14.Baird, J. K., B. Leksana, S. Masbar, D. J. Fryauff, M. A. Sutanihardja, Suradi, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1997. Diagnosis of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax: timing of recurrence and whole blood levels. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:621-626.
15.Baird, J. K., B. Leksana, S. Masbar, Suradi, M. A. Sutanihardja, D. J. Fryauff, and B. Subianto.1997. Whole blood chloroquine concentrations with Plasmodium vivax infection in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:618-620.
16.Baird, J. K., P. Sismadi, S. Masbar, B. Leksana, Sekartuti, A. Ramzan, and E. Tjitra.1996. Choroquine sensitive Plasmodium falciparum and P. vivax in central Java, Indonesia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.90:412-413.
17.Baird, J. K., M. F. Sustriaya Nalim, H. Basri, S. Masbar, B. Leksana, E. Tjitra, R. M. Dewi, M. Khairani, and F. S. Wignall.1996. Survey of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Indonesia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.90:409-411.
18.Baird, J. K., T. Tiwari, G. J. Martin, C. L. Tamminga, T. M. Prout, J. Tjaden, P. P. Bravet, S. Rawlins, M. Ferrel, D. Carucci, and S. L. Hoffman.2002. Chloroquine for the treatment of uncomplicated malaria in Guyana. Ann. Trop. Med. Parasitol.96:339-348.
19.Baird, J. K., I. Wiady, D. J. Fryauff, M. A. Sutanihardja, B. Leksana, H. Widjaya, Kysdarmanto, and B. Subianto.1997. In vivo resistance to chloroquine by Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum at Nabire, Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:627-631.
20.Baird, J. K., I. Wiady, A. Sutanihardja, Suradi, Purnomo, H. Basri, Sekartuti, E. Ayomi, D. J. Fryauff, and S. L. Hoffman.2002. Short report: therapeutic efficacy of chloroquine combined with primaquine against Plasmodium falciparum in northeastern Papua, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.66:659-660.
21.Berliner, R. W., D. P. Earle, Jr., J. V. Taggart, C. G. Zubrod, W. J. Welch, N. J. Conan, E. Bauman, S. T. Scudder, and J. A. Shannon.1948. Studies on the chemotherapy of the human malarias. VI. The physiological disposition, antimalarial activity, and toxicity of several derivatives of 4-aminoquinoline. J. Clin. Investig.27:98-107.
22.Berqvist, Y., and B. Domeij-Nyberg.1983. Distribution of chloroquine and its metabolite desethylchloroquine in human blood cells and its implication for the quantitative determination of these compounds in serum and plasma. J. Chromatogr.272:137-148.
23.Black, R. H., C. J. Canfield, D. F. Clyde, W. Peters, and W. H. Wernsdorfer.1981. In L. J. Bruce-Chwatt (ed.), Chemotherapy of malaria, 2nd ed. World Health Organization monograph series, no. 27. World Health Organization, Geneva, Switzerland.
24.Boudreau, E. F., L. W. Pang, S. Chaikummao, and C. Witayarut.1991. Comparison of mefloquine, chloroquine plus pyrimethamine-sulfadoxine (Fansidar) and chloroquine as malarial prophylaxis in eastern Thailand. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health22:183-189.
25.Brockelman, C. R., P. Tan-Ariya, and D. Bunnag.1989. Development of in vitro microtest for the assessment of Plasmodium vivax sensitivity to chloroquine. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health20:41-47.
26.Brodie, B. B., S. Udenfriend, W. Dill, and G. Downing.1947. The estimation of organic compounds in biological material. II. Estimation of fluorescent compounds. J. Biol. Chem.168:319-325.
27.Bruce, M. C., M. R. Galinski, J. W. Barnwell, G. Snounou, and K. P. Day.1999. Polymorphism at the merozoite surface protein-3α locus of Plasmodium vivax: global and local diversity. Am. J. Trop. Med. Hyg.61:518-525.
28.Butts, D. C. A.1950. Results on 449 cases of naturally acquired malaria treated with chloroquine. J. Natl. Malaria Soc.9:44-49.
29.Campbell, C. C.1997. Malaria: an emerging and re-emerging global plague. FEMS Immunol. Med. Microbiol.18:325-331.
30.Canada Communicable Disease Report.2000. Canadian recommendations for the prevention and treatment of malaria among international travelers, vol. 26, suppl. 2. CATMAT, Toronto, ontario, Canada.
31.Castillo, C. M., L. E. Osorio, and G. I. Palma.2002. Assessement of therapeutic response of Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum to chloroquine in a malaria transmission-free area of Colombia. Mem. Inst. Oswaldo Cruz97:559-562.
32.Chai, J. Y.1999. Re-emerging Plasmodium vivax in the Republic of Korea. Korean J. Parasitol.37:129-143.
33.Coatney, G. R.1963. Pitfalls in a discovery: the chronicle of chloroquine. Am. J. Trop. Med. Hyg.12:121-128.
34.Coatney, G. R., W. C. Cooper, and M. D. Young.1950. Studies in human malaria. XXX. A summary of 204 sporozoite-induced infections by the Chesson strain of Plasmodium vivax. J. Natl. Malaria Soc.9:381-396.
35.Coatney, G. R., D. S. Ruhe, W. C. Cooper, E. S. Josephson, and M. D. Young.1949. Studies in human malaria. X. The protective and therapeutic action of chloroquine (SN 7618) against St. Elizabeth strain of vivax malaria. Am. J. Hyg.49:49-59.
36.Collignon, P.1991. Chloroquine resistance in Plasmodium vivax. J. Infect. Dis.164:222-223.
37.Collins, W. E., I. K. Schwartz, J. C. Skinner, C. Morris, and V. K. Filipski.1992. The susceptibility of the Indonesian I/CDC strain of Plasmodium vivax to chloroquine. J. Parasitol.78:344-349.
38.Collins, W. E., J. S. Sullivan, D. J. Fryauff, J. Kendall, V. Jennings, G. G. Galland, and C. L. Morris.2000. Adaptation of a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax from Indonesia to New World monkeys. Am. J. Trop. Med. Hyg.62:491-495.
39.Congpuong, K., K. Na-Bangchang, K. Thimasarn, U. Tasanor, and W. H. Wernsdorfer.2002. Sensitivity of Plasmodium vivax to chloroquine in Sa Kaeo Province, Thailand. Acta Trop.83:117-121.
40.Cooper, R. D., W. K. Milhous, and K. H. Rieckmann.1994. The efficacy of WR238605 against the blood stages of a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.88:691-692.
41.Craig, A. A., and K. C. Kain.1996. Molecular analysis of Plasmodium vivax from paired primary and relapse infections. J. Infect. Dis.174:373-379.
42.Craige, B., Jr., A. S. Alving, R. Jones, Jr., C. M. Whorton, T. N. Dullman, and L. Eichelberger.1947. The Chesson strain of Plasmodium vivax malaria. II. Relationship between prepatent period, latent period, and relapse rate. J. Infect. Dis.80:228-236.
43.Davis, T. M., D. A. Syed, K. F. Ilett, and P. H. Barrett.2003. Toxicity related to chloroquine treatment of resistant vivax malaria. Ann. Pharmacother.37:526-529.
44.Dixon, K. E., U. Pitaktong, and P. Phintuyothin.1985. A clinical trial of mefloquine in the treatment of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg.34:435-437.
45.Dua, V. K., P. K. Kar, and V. P. Sharma.1996. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in India. Trop. Med. Int. Health1:816-819.
46.Ehrman, F. C., J. M. Ellis, and M. D. Young.1945. Plasmodium vivax Chesson strain. Science101:377.
47.Feng, X., J. M. Carlton, D. A. Joy, J. Mu, T. Furuya, B. Suh, Y. Wang, J. W. Barnwell, and X. Z. Su.2003. Single-nucleotide polymorphisms and genome diversity in Plasmodium vivax. Proc. Natl. Acad. Sci. USA100:8502-8507.
48.Frisk-Holmberg, M., Y. Berqvist, E. Termond, and B. Domeij-Nyberg.1984. The single dose kinetics of chloroquine and its major metabolite desethylchloroquine in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol.26:521-530.
49.Fryauff, D. J., J. K. Baird, H. Basri, I. Sumawinata, Purnomo, T. L. Richie, C. K. Ohrt, E. Mouzin, C. J. Church, A. L. Richards, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1995. Randomized placebo-controlled trial of primaquine for prophylaxis of falciparum and vivax malaria. Lancet346:1190-1193.
50.Fryauff, D. J., J. K. Baird, D. Candradikusuma, S. Masbar, M. A. Sutamihardja, B. Leksana, S. Tuti, H. Marwoto, T. Richie, and A. Romzan.1997. Survey of in vivo sensitivity to chloroquine by Plasmodium falciparum and P. vivax in Lombok, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:241-244.
51.Fryauff, D. J., B. Leksana, S. Masbar, I. Wiady, P. Sismadi, A. I. Susanti, H. S. Nagesha, Syafruddin, S. Atmosoedjono, M. J. Bangs, and J. K. Baird.2002. The drug sensitivity and transmission dynamics of human malaria on Nias Island, North Sumatra, Indonesia. Ann. Trop. Med. Parasitol.96:447-462.
52.Fryauff, D. J., Soekartono, S. Tuti, B. Leksana, Suradi, S. Tandayu, and J. K. Baird.1998. Survey of resistance in vivo to chloroquine of Plasmodium falciparum and P. vivax in North Sulawesi, Indonesia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.92:82-83.
53.Fryauff, D. J., I. Sumawinata, Purnomo, T. L. Richie, E. Tjitra, M. J. Bangs, A. Kadir, and G. Inkokusumo.1999. In vivo responses to antimalarials by Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax from isolated Gag Island off northwest coast of Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.60:542-546.
54.Fryauff, D. J., S. Tuti, A. Mardi, S. Masbar, R. Patipehohi, B. Leksana, K. C. Kain, M. J. Bangs, T. L. Richie, and J. K. Baird.1998. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in transmigration settlements of West Kalimantan, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.59:513-518.
55.Fu, S., A. Bjorkman, D. Ofori-Adjei, B. Wahlin, O. Ericcson, and F. Sjoqvist.1986. In vitro activity of chloroquine, the two enantiomers of chloroquine, desethylchloroquine and pyronaridine against Plasmodium falciparum. Br. J. Pharmacol.22:93-96.
56.Gajanana, A., and A. N. Raichowdhuri.1984. Plasmodium vivax: micro in vitro test for assaying chloroquine susceptibility. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.78:416-417.
57.Garg, M., N. Gopinathan, P. Bodhe, and N. A. Kshirsagar.1995. Vivax malaria resistant to chloroquine: case reports from Bombay. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.89:656-657.
58.Geary, T. G., A. A. Divo, and J. B. Jenson.1987. Activity of quinoline antimalarials against chloroquine-sensitive and -resistant strains of Plasmodium falciparum in vitro. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.81:499-503.
59.Gordon, H. H., F. R. Dieuaide, A. Marble, H. B. Christianson, and L. K. Dahl.1947. Treatment of Plasmodium vivax malaria of foreign origin. Arch. Intern. Med.79:365-378.
60.Gustafsson, L. L., L. Rombo, G. Alvan, A. Bjorkman, M. Lind, and O. Walker.1983. on the question of dose-dependent chloroquine elimination of a single oral dose. Clin. Pharmacol. Ther.34:383-385.
61.Hamedi, Y., M. Nateghpour, P. Tan-ariya, M. Tiensuwan, U. Silachamroon, and S. Looareesuwan.2002. Plasmodium vivax malaria in southeast Iran in 1999-2001: establishing the response to chloroquine in vitro and in vivo. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health33:512-518.
62.Hanna, J.1993. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax: how common? Med. J. Aust.158:502-503.
63.Harinasuta, T., D. Bunnag, R. Lasserre, R. Leimer, and S. Vinijanont.1985. Trials of mefloquine in vivax and of mefloquine plus Fansidar in falciparum malaria. Lanceti:885-888.
64.Hastings, M. D., and C. H. Sibley.2002. Pyrimethamine and WR99210 exert opposing selection on dihydrofolate reductase from Plasmodium vivax. Proc. Natl. Acad. Sci. USA99:13137-13141.
65.Hastings, M. D., K. M. Porter, J. D. Maguire, I. Susanti, W. Kania, M. J. Bangs, C. H. Sibley, and J. K. Baird.2004. Dihydrofolate reductase mutations in Plasmodium vivax from Indonesia and therapeutic response to sulfadoxine plus pyrimethamine. J. Infect. Dis.189:744-750.
66.Hoekenga, M. T.1952. Treatment of malaria with a single dose of amodiaquine or chloroquine. JAMA149:1369-1371.
67.Jamaiah, I., A. K. Anuar, N. A. Najib, and M. N. Zurainee.1998. Imported malaria: a retrospective study in University Hospital, Kuala Lumpur, a ten-year experience. Med. J. Malaysia53:6-9.
68.Kirchgatter, K., and H. A. del Portillo.1998. Molecular analysis of Plasmodium vivax relapses using the MSP1 molecule as a genetic marker. J. Infect. Dis.177:511-515.
69.Kocken, C. H., A. van der Wel, B. Rosenwirth, and A. W. Thomas.1996. Plasmodium vivax: in vitro antiparasitic effect of cyclosporins. Exp. Parasitol.84:439-443.
70.Kshirsagar, N. A., N. J. Gogtay, D. Rojgor, S. S. Dalvi, and M. Wakde.2000. An unusual case of multidrug-resistant Plasmodium vivax malaria in Mumbai (Bombay), India. Ann. Trop. Med. Parasitol.94:189-190.
71.Lacy, M. D., J. D. Maguire, M. J. Barcus, J. Ling, M. J. Bangs, R. Gramzinski, H. Basri, P. Sismadi, G. B. Miller, J. D. Chulay, D. J. Fryauff, S. L. Hoffman, and J. K. Baird.2002. Atovaquone/proguanil therapy for Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria in Indonesians who lack clinical immunity. Clin. Infect. Dis.35:e92-e95.
72.Loeb, R. F., W. M. Clark, G. R. Coatney, L. T. Coggeshall, F. R. Dieuaide, A. R. Dochez, E. G. Hakansson, E. K. Marshall, Jr., C. S. Marvel, O. R. McCoy, J. J. Sapero, W. H. Sebrell, J. A. Shannon, and G. A. Carden.1946. Activity of a new antimalarial agent, chloroquine (SN 7618). JAMA130:1069-1070.
73.Looareesuwan, S., P. Wilairatana, S. Krudsood, S. Treeprasertsuk, P. Singhasivanon, V. Bussaratid, W. Chokjindachai, P. Viriyavejakul, K. Chalermrut, D. S. Walsh, and J. White.1999. Chloroquine sensitivity of Plasmodium vivax in Thailand. Ann. Trop. Med. Parasitol.93:225-230.
74.Looareesuwan, S., T. Harinasuta, and T. Chongsuphajaisiddhi.1992. Drug resistant malaria with special reference to Thailand. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health23:621-634.
75.Machado, R. L. D., A. F. Filho, V. S. P. Calvosa, M. C. Figueredo, J. M. Nascimento, and M. M. Povoa.2003. Correlation between Plasmodium vivax variants in Belem, Para State, Brazil and symptoms and clearance of parasitemia. Braz. J. Infect. Dis.7:175-177.
76.Maguire, J. D., M. D. Lacy, Sururi, P. Sismadi, Krisin, I. Wiady, B. Laksana, M. J. Bangs, S. Masbar, I. Susanti, W. Basuki, M. J. Barcus, H. Marwoto, M. D. Edstein, S. Tjokrosonto, and J. K. Baird2002. Chloroquine or sulfadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria during an epidemic in Central Java, Indonesia. Ann. Trop. Med. Parasitol.96:655-668.
77.Marlar-Than, Myat-Phone-Kyaw, Aye-Yu-Soe, Khaing-Khaing-Gyi, Ma-Sabai, and Myint-Oo.1995. Development of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Myanmar. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.89:307-308.
78.McChesney, E.W., W. F. Banks, Jr., and J. P. McAuliff.1962. Laboratory studies of the 4-aminoquinoline antimalarials. II. Plasma levels of chloroquine and hydroxychloroquine in man after various oral dosage regimens. Antibiot. Chemother.12:583-594.
79.Medical Letter on Drugs and Therapeutics.2002. Drugs for parasitic infections, April, p. 6. The Medical Letter, Inc., New Rochelle, N.Y.
80.Mendis, K., B. J. Sina, P. Machesini, and R. Carter.2001. The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg.64S:97-106.
81.Most, I. M., C. A. Kane, P. H. Lavietes, E. F. Schroeder, and J. M. Hayman.1946. Chloroquine for treatment of acute attacks of vivax malaria. JAMA131:963-967.
82.Murphy, G. S., H. Basri, Purnomo, E. M. Andersen, M. J. Bangs, D. L. Mount, J. Gorden, A. A. Lal, A. R. Purwokusumo, S. Harjosuwarno, K. Sorensen, and S. L. Hoffman.1993. Vivax malaria resistant to treatment and prophylaxis with chloroquine. Lancet341:96-100.
83.Myat-Phone-Kyaw, Myin-Oo, Myint-Lwin, Thaw-Zin, Kyin-Hla-Aye, and New-New-Yin.1993. Emergence of chloroquine-resistant Plasmodium vivax in Myanmar (Burma). Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.87:687.
84.Nomura, T., J. M. Carlton, J. K. Baird, H. A. del Portillo, D. J. Fryauff, D. Rathore, D. A. Fidock, X. Su, W. E. Collins, T. F. McCutchan, J. C. Wootton, and T. E. Wellems.2001. Evidence for different mechanisms of chloroquine resistance in 2 Plasmodium species that cause human malaria. J. Infect. Dis.183:1653-1661.
85.Obaldia, N., III, R. N. Rossan, R. D. Cooper, D. E. Kyle, E. O. Nuzum, K. H. Rieckmann, and G. D. Shanks.1997. WR238605, chloroquine, and their combinations as blood schizonticides against a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax in Aotus monkeys. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:508-510.
86.Ohrt, C., T. L. Richie, H. Widjaja, G. D. Shanks, J. Fitriadi, D. J. Fryauff, J. Handschin, D. Tang, B. Sandjaja, E. Tjitra, L. Hadiarso, G. Watt, and F. S. Wignall.1997. Mefloquine compared with doxycycline for the prophylaxis of malaria in Indonesian soldiers. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med.126:963-972.
87.Patchen, L. C., D. L. Mount, I. K. Schwartz, and F. C. Churchill.1983. Analysis of filter paper absorbed finger-stick blood samples for chloroquine and its major metabolite using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. J. Chromatogr.278:81-89.
88.Phan, G. T., P. J. de Vries, B. Q. Tran, H. Q. Le, N. V. Nguyen, T. V. Nguyen, S. H. Heisterkamp, and P. A. Kager.2002. Artemisinin or chloroquine for blood stage Plasmodium vivax malaria in Vietnam. Trop. Med. Int. Health2:858-864.
89.Phillips, E. J., J. S. Keystone, and K. C. Kain.1996. Failure of combined chloroquine and high-dose primaquine therapy for Plasmodium vivax malaria acquired in Guyana, South America. Clin. Infect. Dis.23:1171-1173.
90.Potkar, C. N., N. A. Kshirsagar, and R. Kathuria.1995. Resurgence of malaria and drug resistance in Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax species in Bombay. J. Assoc. Physicians India43:336-338.
91.Powell, R. D., and E. M. Berglund.1974. Effects of chloroquine upon the maturation of asexual erythrocytic forms of Plasmodium vivax in vitro. Am. J. Trop. Med. Hyg.23:1007-1014.
92.Price, R. N., and F. Nosten.2001. Drug resistant falciparum malaria: clinical consequences and strategies for prevention. Drug Resist. Update4:187-196.
93.Pullman, T. N., B. Craige, Jr., A. S. Alving, C. M. Whorton, R. Jones, Jr., and L. Eichelberger.1948. Comparison of chloroquine, quinacrine, and quinine in the treatment of acute attacks of sporozoite-induced vivax malaria (Chesson strain). J. Clin. Investig.27:46-50.
94.Renapurkar, D. M., V. R. Padhan, N. K. Sutar, R. A. Deshmukh, C. H. Pandit, and S. N. Marathe.1989. Micro test for assaying sensitivity of Plasmodium vivax in vitro. Chemotherapy (Tokyo)35:160-163.
95.Rieckmann, H., D. R. Davis, and D. C. Hutton.1989. Plasmodium vivax resistance to chloroquine? Lancetii:1183-1184.
96.Rombo, L., Y. Berqvist, and U. Hellgren.1987. Chloroquine and desethylchloroquine concentrations during regular and long-term malaria prophylaxis. Bull. W. H. O.65:879-883.
97.Rombo, L., O. Ericsson, G. Alvan, B. Lindstrom, and L. L. Gustafsson.1985. Chloroquine and desethylchloroquine in plasma, serum and whole blood: problems in assay and handling of samples. Ther. Drug Monit.7:211-215.
98.Ruebush, T. K., II, J. Zegarra, J. Cairo, E. M. Andersen, M. Green, D. R. Pillai, W. Marquino, M. Huilca, E. Arevalo, C. Garcia, L. Solary, and K. C. Kain.2003. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in Peru. Am. J. Trop. Med. Hyg.69:548-552.
99.Russell, B. M., R. Udomsangpetch, K. H. Rieckmann, B. M. Kotecka, R. E. Coleman, and J. Sattabongkot.2003. Simple in vitro assay for determining the sensitivity of Plasmodium vivax isolates from fresh human blood to antimalarials in areas where P. vivax is endemic. Antimicrob. Agents Chemother.47:170-173.
100.Schuurkamp, G. J., P. E. Spicer, R. K. Kereu, P. K. Bulugol, and K. H. Rieckmann.1992. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in Papua New Guinea. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.86:121-122.
101.Schuurkamp, G. J. T.1992. Ph.D. dissertation. University of Papua New Guinea.
102.Schwartz, I. K., E. M. Lackritz, and L. C. Patchen.1991. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax from Indonesia. N. Engl. J. Med.324:927.
103.Soto, J., J. Toledo, P. Gutierrez, M. Luzz, N. Llinas, N. Cedeno, M. Dunne, and J. Berman.2001. Plasmodium vivax clinically resistant to chloroquine in Colombia. Am. J. Trop. Med. Hyg.65:90-93.
104.Sumawinata, I. W., Bernadeta, B. Leksana, A. Sutamihardja, Purnomo, B. Subianto, Sekartuti, D. J. Fryauff, and J. K. Baird.2002. Very high risk of therapeutic failure with chloroquine for uncomplicated Plasmodium falciparum and P. vivax malaria in Indonesian Papua. Am. J. Trop. Med. Hyg.68:416-420.
105.Tan-ariya, P., K. Na-Bangchang, T. Tin, L. Limapibul, C. R. Brockelman, and J. Karbwang.1995. Clinical response and susceptibility in vitro of Plasmodium vivax to the standard regimen of chloroquine in Thailand. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.89:426-429.
106.Tasanor, O., H. Noedl, K. Na-Bangchang, K. Congpuong, J. Sirichaisinthop, and W. H. Wernsdorfer.2002. An in vitro system for assessing the sensitivity of Plasmodium vivax to chloroquine. Acta Trop.83:49-61.
107.Taylor, W. R., H. N. Doan, D. T. Nguyen, T. U. Tran, D. J. Fryauff, E. Gomez-Saladin, K. C. Kain, D. C. Le, and J. K. Baird.2000. Assessing drug sensitivity of Plasmodium vivax to halofantrine or chloroquine in southern, central Vietnam using an extended 28-day in vivo test and polymerase chain reaction genotyping. Am. J. Trop. Med. Hyg.62:693-697.
108.Taylor, W. R., H. Widjaja, T. L. Richie, H. Basri, C. Ohrt, E. Tjitra, E. Taufik, T. R. Jones, K. C. Kain, and S. L. Hoffman.2001. Chloroquine/doxycycline combination versus chloroquine alone and doxycycline alone for the treatment of Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria in northeastern Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.64:223-228.
109.Van Den Abbeele, K., E. Van Den Enden, and J. Van Den Ende.1995. Combined chloroquine and primaquine resistant Plasmodium vivax malaria in a patient returning from India. Ann. Soc. Belge Med. Trop.75:73-74.
110.Verdier, F., J. Le Bras, F. Clavier, and I. Hatin.1984. Blood levels and in vitro activity of desethylchloroquine against Plasmodium falciparum. Lanceti:1186-1187.
111.Villalobos-Salcedo, J. M., M. S. Tada, E. Kimura, M. J. Menezes, and L. H. Pereira-da-Silva.2000. In-vivo sensitivity of Plasmodium vivax isolates from Rondonia (western Amazon region, Brazil) to regimens including chloroquine and primaquine. Ann. Trop. Med. Parasitol.94:749-758.
112.Wellems, T. E., and C. V. Plowe.2001. Chloroquine-resistant malaria. J. Infect. Dis.184:770-776.
113.Whitby, M., G. Wood, J. R. Veenendaal, and K. Rieckmann.1989. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax. Lancetii:1395.
114.Whorton, C. M., E. Yount, Jr., R. Jones, Jr., A. S. Alving, T. N. Pullman, B. Craige, Jr., and L. Eichelberger.1950. Studies in human malaria. The Chesson strain of Plasmodium vivax malaria. III. Clinical aspects. J. Infect. Dis.80:237-249.
115.Wilson, T., and J. F. B. Edeson.1954. Studies on the chemotherapy of malaria. III. The treatment of acute malaria with chloroquine. Med. J. Malaya9:114-131.
116.Wiselogle, F. Y.1946. A survey of antimalarial drugs, 1941-1945, 2 vols. J. W. Edwards, Ann Arbor, Mich.
117.World Health Organization.2001. The use of antimalarial drugs. Report of a WHO informal consultation. Report WHO/CDS/RBM/2001.33. World Health Organization, Geneva, Switzerland.