Phân biệt giữa tái phát sớm (Recrudescence), tái nhiễm (Reinfection) và tái phát (Relapse)
Các thử nghiệm sinh học phân tử phân loại kiểu gen (genotype) của P. vivax và phân biệt rõ ràng tái nhiễm và tái phát. Tuy nhiên, việc phân biệt tái phát sớm với tái nhiếm hay tái phát là rất cần thiết để xác định hay phân tích chi tiết về đáp ứng điều trị. Các phương pháp phân tích về mặt di truyền hiện có chưa cho phép phân tích chi tiết điều này. Một sự phối hợp về mặt di truyền giữa các phân lập gây ra ký sinh trùng trong máu tiên phát và thứ phát không chứng minh được tái phát sớm (recrudescence) vì thể ngủ thường tìm thấy nguồn gốc từ kiểu gen của phân lập tham chiếu gây nên ký sinh trùng trong máu. Ghép cặp đôi không tương xứng cũng rất mơ hồ: nó có thể là một sự tái nhiễm hoặc một sự tái phát (relapse) bắt nguồn từ thể ngủ của các kiểu gen khác nhau hoặc một tái phát sớm (recrudescence) của một số nhỏ kiểu gen không phát hiện được nguồn gốc như thế nào. Hiện chưa có phượng pháp nào cho phép phân loại một cách minh bạch khi có sự xuất hiện ký sinh trùng P. vivax trong máu xác định ngay là tái phát sớm, tái phát hay tái nhiễm.
Phân tích kiểu gen đa locus có thể làm rõ vấn đề này.
Nhạy và kháng
Việc phát hiện ra loại ký sinh tùng kháng CQ (CRPV) không đòi hỏi phân biệt tái phát, tái nhiễm hoặc tái phát sớm. Song khi có sự xuất hiện ký sinh trùng lại, bất luận nguồn gốc từ đâu cũng không nên xảy ra trong vòng 35 ngày sử dụng liệu pháp CQ chuẩn. Ký sinh trùng trước ngày 35 sẽ bị xuyên thấu phơi nhiễm chết với thuốc CQ liền. Sự làm sạch ký sinh trùng trong máu trong vòng 4 ngày và không tái hiện lại trong vòng 35 ngày có thể phân loại là nhạy.
Các nhà lâm sàng và nhà làm chính sách y tế muốn biết các ký sinh trùng kháng còn sống sót sau điều trị hoặc mức độ cảnh báo của nồng độ thuốc. Nếu ký sinh trùng thường quy sống sót dưới điều kiện một can thiệp điều trị thì phải thay đổi chính sách. Thay vì nếu ký sinh trùng chỉ tái phát sau khi một điều trị thành công thì vấn đề có thể bị ảnh hưởng bởi primaquine. Sự phân loại giải thích ở đây không cho phép phân biệt rõ ràng. Tuy nhiên, phân tích này cung cấp điểm quan trọng giúp đề ra quyết định.
Ký sinh trùng được phân loại như kháng hoặc là tồn tại qua 4 ngày hoặc làm sạch nhưng tái xuất hiện trong vòng 35 ngày. Ký sinh trùng sốt rét sau 4 ngày điều trị biểu hiện mức độ cao nhất của kháng lâm sàng, ngược lại xuất hiện ký sinh trùng muộn (chẳng hạn 30 ngày) có thể là 1 ca tái phát, trong đó các phân lập bị thuốc thâm nhập liên quan chặt chẽ với MEC. Ngày xuất hiện lại ký sinh trùng là một chỉ điểm cho kháng xuất hiện có thể hiệu chỉnh. Các ký sinh trùng bị một liều thuốc xuyên thấm cao hơn ngay từ đầu điều trị kinh nghiệm cho thấy sẽ nhạy hơn khi cho nồng đọ thuốc thấp hơn sau đó. Các nhà lâm sàng và nhà làm chính sách cần cân nhắc tỷ lệ được phân loại như kháng và số ngày trung bình xuất hiện ký sinh trùng của mức độ kháng trong quần thể ký sinh trùng.
Bằng chứng hỗ trợ trong chẩn đoán In vivo
Sự tái phát ký sinh trùng trong máu trong vòng 35 ngày điều trị liệu pháp 35 ngày hỗ trợ cho một chẩn đoán tạm thời về kháng thuốc CQ. Việc xác định đòi hỏi nền tảng phối hợp đầy đủ và hấp thu đầy đủ của liệu pháp thuốc nhờ vào giám sát các công cụ đáng tin cậy hoặc lý tưởng hơn là xác định nồng độ thuốc trong máu tại thời điểm xuất hiện lại ký sinh trùng. Thuốc giả, sự chấp thuận và tuân thủ điều trị bệnh nhân kém và nôn mửa có thể làm cho nồng độ thuốc vào máu không thể bình thường được. Một sự chẩn đoán rõ ràng về nhiễm trùng chủng kháng CRPV đòi hỏi bằng chứng ký sinh trùng trong máu khi nồng độ thuốc phải đảm bảo đủ hiệu quả (> 10ng/ml trong huyết tương).
Thử nghiệm của Berliner và cộng sự cung cấp nồng độ ức chế tối thiểu có hiệu lực MEC đối với chủng nhạy P. vivax với CQ. Sau khi điều trị bằng CQ mô hình tái phát với nồng độ thuốc được đo lường làm chứng thực cho ước tính MEC. Hiện nay, hai vấn đề cần cân nhắc khi MEC được ứng dụng để trình bày đánh giá hiệu quả điều trị của CQ:
(i)Các phương pháp phân tích của những năm 1940 và
(ii)Nồng độ CQ trong huyết tương do với nồng độ CQ trong máu toàn phần.
Hầu hết các la bô xét nghiệm triển khai thực hiện đo lường CQ và chất chuyển hóa qua máy sắc ký lỏng cao áp (HPLC) được mô tả bởi Patchen và cộng sự. Phương pháp này định lượng CQ và chất chuyển hóa chính của chúng loại desethylchloroquine (DCQ) trong mẫu máu toàn phần thu thập trên giấy thấm. Môi trường này thay thế cho nhu cầu ly tâm và một dây chuyền lạnh, một yếu tố chìa khóa mà khó có thể thiết lập tại các vùng nông thôn nhiệt đới.
Các phân tích đầu tiên không thể phân biệt giữa CQ và DCQ. Nồng độ MEC 10ng/ml trong huyết tổng số nồng độ CQ và DCQ huyết tương toàn phần. Các nghiên cứu trên In vitro với chủng P. falciparum nhạy với CQ cho thấy rằng CQ và DCQ có hoạt tính chống sốt rét tương đương nhau. Trong việc đánh giá phơi nhiễm thuốc đầy đủ trong dòng máu, tổng số nồng độ thuốc CQ và DCQ chính là các số liệu thống kê mang tính thực hành. Tỷ số nồng độ CQ với nồng độ DCQ không thể mang lại một kết quả luận giải nào rõ ràng về vấn đề này, ngoại trừ là khi nồng độ DCQ thấp có liên quan đến nồng độ CQ (ví dụ tỷ số nồng độ CQ/DCQ > 10) cho thấy nhiễm mẫu với bui của CQ.
Nồng độ trong máu toàn phần của CQ-DCQ tương ứng 10ng/ml trong huyết tương phải ước tính để thu thập một nồng độ đủ trong máu toàn phần. Một số nghiên cứu đo lường nồng độ CQ và DCQ trong máu toàn phần và trong huyết tương. Tỷ số nồng độ trong máu toàn phần sso với trong huyết tương từ 5 -10 (trung bình là 8), một ước tính dễ về MEC trong máu toàn phần là 75 - 150 ng/ml. Các giá trị này phù hợp với sự xảy ra trong vòng 30-35 ngày sau khi điều trị, khi tái phát bắt đầu. Rombo và cộng sự tiến hành đo một nồng độ MEC là 90 ng/ml trong máu toàn phần đối với P. vivax trong số các cá nhân uống CQ dự phòng. Nồng độ MEC 100ng/ml đối với CQ-DCQ trong máu toàn phần chống lại chủng P. vivax nhạy với CQ được chọn làm ứng viên hay ngưỡng đánh giá.
Sự xuất hiện lại ký sinh trùng trong máu trong vòng 35 ngày của điều trị CQ mà nồng độ ≥100 ng của CQ-DCQ/ml máu toàn phần chỉ ra kháng với CQ. Một thử nghiệm trong vòng 28 ngày theo dõi được khuyến cáo để phù hợp với tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đối với P. falciparum. Thử nghiệm đánh giá trên in vivo là một phương tiện đánh giá cổ điển trực tiếp và thường dùng trong đánh giá kháng thuốc.
Các tiếp cận khác để xác định kháng
Thử nghiệm trên mô hình thực nghiệm động vật
Một số chủng của P. vivax thích nghi với các vật chủ linh trưởng không phải là người đã được đánh giá. Collins và cộng sự đã nghiên cứu hai chủng P. vivax mắc phải từ bệnh nhân tại Indonesia mà đã thất bại với liệu pháp CQ trên bệnh nhân đó. Hồ sơ về điều trị của CQ trong số các chủng trên người đã biết rõ cung cấp một nền tảng cơ bản để phân loại mô hình động vật có kháng hay nhạy với thuốc. Collins và cộng sự thảo luận về tính hợp lý trong phân loại tính nhạy của các chủng P. vivax với CQ trên các khỉ Aotus hay Saimiri. Họ chỉ ra sự khác biệt trong liều tối thiểu đối với các chủng được biết nhạy cảm với CQ trên người: Vietnam Palo Alto (> 18 mg), Achiote (10 mg) và Chesson (9 mg). Chủng Indonesian kháng CQ CDC I thất bại trong loại trừ với liều 15 mg và phân loại như “có thể kháng nhiều hơn chủng Vietnam Palo Alto”. Chủng khác từ Indonesia thất bại loại trừ với 30 mg và phân loại như kháng thuốc.
Phương pháp in vitro
Chẩn đoán kháng thuốc của P. falciparum trên in vitro đã có quy trình chuẩn hóa kể từ năm 1970. Mặc dù P. vivax không được nuôi cấy liên tục, song nó phát triển nhiều giai đoạn đủ để đánh giá đáp ứng liệu pháp điều trị. Các phương pháp đã làm mô tả từ những năm 1970 và đã cải tiến một số điểm trong kỹ thuật. Không có tiêu chuẩn phân loại đáp ứng in vitro về nhạy kháng chưa có. Tuy nhiên, nhiều phân lập đã được mô tả tại Thái Lan, nơi mà đáp ứng lâm sàng với liệu pháp CQ vẫn thống nhất về tính nhạy. Điều này cung cấp một nền tảng cho đánh giá nhạy cảm in vitro: ∼50 ng/ml ức chế sự phát triển đến 50%. In vitro đối với CRPV có thể chứng minh tính hữu ích trong các la bô trang bị tốt.
Các đầu dò phân tử (Molecular probes)
Không có đột biến di truyền nào được phát hiện có liên quan đến kháng thuốc CQ do P. vivax. Nomura và cộng sự điều tra sự đột biến trên et al. investigated mutations in the P. vivax ortholog của gen crt của P. falciparum có liên quan đến kháng CQ. Sự đột biến phân biệt trên P. falciparum crt không xảy ra trong các phân lập CRPV và không có đột biến khác trên các gen liên quan với kiểu hình. Yếu tố xác định về mặt di truyền kháng với CQ biểu hiện khác nhau giữa P. vivax và P. falciparum. Nuôi cấy liên tục cho phép nghiên cứu đột biến crt trên P. falciparum và tiến trình tương tự đối với P. vivax có thể khó xác định; nhưng phân tích gen có thể cho chúng ta các yếu tố di truyền liên quan đến kháng.
Dự phòng và nghiên cứu cắt ngang
Trong số 94 bệnh nhân nghiên cứu uống thuốc dự phòng CQ dưới sự giám sát (5 mg/kg cân nặng mỗi tuần) trên những người Indonesian New Guinea trong 18 hoặc 52 tuần, có 29% số ca nhiễm trùng P. vivax phát triển, một tỷ lệ không thể phân biệt được với nhóm giả dược. Trong số 41 cá nhân trong cùng một vùng được đánh giá trong hai nghiên cứu khác, 61% phát triển sốt rét P. vivax. Sốt rét do do P. vivax đang xảy ra trong suốt quá trình dùng thuốc dự phòng có giám sát chứng tỏ có kháng với CQ.
Phân tích cắt ngang của nồng độ của CQ có thể giúp đo lường kháng lưu hành. Thu thập mẫu máu trên tờ giấy thấm để khôi và lam máu nhuộm giêm sa (và sau khi phân tích trong lá bô) cho phép đánh giá hàng tăm người với chỉ một vị trí một ngày, ngược lại đánh giá dựa vào in vivo đòi hỏi ít nhất 1 tháng một điểm. Tuy nhiên, tiếp cận này đòi hỏi cẩn thận. Một bệnh nhân báo cáo đến một bệnh viện với nồng độ trong máu lớn hơn MEC có thể là thuốc tự uống trong thời gian gần đây và ngay cả khi P. vivax còn nhạy có thể mất 4 ngày mới sạch. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân nhiễm P. vivax và nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MEC cũng cấp một ước tính về nguy cơ kháng thuốc.
Mức độ phân bố địa lý của kháng thuốc CQ do P. vivax
Đại dương (Oceania)
Các dữ liệu từ châu Đại dương chỉ báo cáo 6 ca mắc phải tại Papua New Guinea và không có báo cáo nào mới cho biết trong 10 năm qua. Tuy nhiên, nguy cơ thất bại điều trị được xem là cao dựa trên độ nặng các dữ liệu từ Indonesian New Guinea. Ngoài ra, các dữ liệu chưa công bố cho thấy tỷ lệ thất bạidao động từ 0 - 33% vào cuối năm 1980. Các điều tra về đáp ứng thuốc CQ khắp châu Đại dương là cần thiết tiến hành.
Đông Á (East Asia)
Tổng số 6 quốc gia Đông Á báo cáo số liệu về CRPV: Indonesia, Malaysia, Myanmar, Thái Lan, Việt Nam và Philippines. Các dữ liệu từ Indonesia từ 1992 - 2002 và cho thấy có nguy cơ cao ở các vùng biển có đảo ở phía đông. Nguy cơ ở các tỉnh viễn đông của Papua là cao nhất. Trong số 41 cá nhân uống thuốc dự phòng có giám sát, 61% số ca trong đó bị mắc sốt rét do P. vivax, và 29% trong hai nghiên cứu khác. Trong số 88 bệnh nhân điều trị đến năm 1995, 41% đáp ứng hằng định với kháng. Trong số 282 bệnh nhân được đánh giá, 39% số ca nhiễm phân lập kháng. Tuy nhiên, tất cả 38 bệnh nhân tại một đảo nhỏ tách biệt ở Papua bị nhiễm với chủng nhạy. Tại phía tây Indonesia hau điều tra riêng rẻ tại Nias, gần phía bắc của Sumatra, cho thấy 9 ca đáp ứng không đầy đủ trong số 49 ca (18%).
Một nghiên cứu trên 54 bệnh nhân ở đảo Indonesia cho thấy 22% số phân lập là CRPV. Điều tra tại Lombok (phía tây Bali) và miền trung của Java vào đầu những năm 1990, tìm thấy không có kháng thuốc trong số các phân lập lần lượt từ 20 và 14 bệnh nhân. Tuy nhiên, địa điểm trung Java được đánh giá lại vào năm 2001 và trong số 77 bệnh nhân, có 14 (18%) ca nhiễm loại CRPV. Một người du lịch đến Flores tại quần đảo Lesser Sundas có nhiễm CRPV.
CPRV lưu hành tại Malaysia, Myanmar và Việt Nam. Một du khách đến Sabah, Malaysia bị nhiễm P. vivax ở Thụy Điển với nồng độ thuốc CQ bảo vệ đủ trong máu. Trong số một loạt 60 bệnh nhân nhập viện tại Kuala Lumpur (1983 - 1992), 6 ca được mô tả nhiễm CRPV. CRPV được xác định tại Myanmar: Myat-Phone-Kyaw và cộng sự dã trình bày 2 ca và một điều tra trên 50 bệnh nhân cho thấy 14% số ca bị nhiễm loại CRPV. Một nghiên cứu gồm 23 bệnh nhân ở Việt Nam vào năm 1995 biểu hiện không có chủng CRPV, nhưng gần đây, 28 trong số 113 (25%) bệnh nhân nhiễm trùng tái phát P. vivax vào ngày ngày 28 sau khi điều trị.
Không có bằng chứng nào về CPRV từ Thái Lan, Campuchia, Lào, Trung Quốc, Korean Peninsula hoặc đảo Philippine. Tuy nhiên, Thái Lan đã trình bày một ca duy nhất của các quốc gia này với điều tra đầy đủ. Tổng số 1.046 người được đánh giá đáng tin cậy và chỉ có 4 (0.4%) xuất hiện tại ký sinh trùng trong máu trong vòng 28 ngày sau khi nhiễm (và các ca này đáp ứng lại với liệu trình CQ thứ hai). Không có báo cáo về hiệu lực CQ chống lại P. vivax được tìm thấy từ Campuchia, Lào, Trung Quốc hoặc Korea. Tại Palawan ở Philippines, Baird và cộng sự đánh giá 21 bệnh nhân nhiễm P. vivax và không có ca nào tái xuất hiện ký sinh trùng trong vòng 28 ngày.
Đông Nam Á (South Asia)
Chỉ có 7 ca liên quan đến CRPV được báo cáo tại Ấn Độ. Các nghiên cứu khác từ Nam Á xuất phát từ Iran: Hamedi và cộng sự đánh giá trên 39 bệnh nhân và không thấy có ca nào tái phát trong vòng 28 ngày theo dõi.
Nam Mỹ (South America)
Phillips và cộng sự báo cáo về sự có mặt của CPRV trong ba người du khách đến Guyana hồi hương về Canada. Baird và cộng sự đánh giá 32 bệnh nhân ở Guyana mắc sốt rét P. vivax và không có ca nào tái xuất hiện lại ký sinh trùng trong máu trong vòng 28 ngày. Tương tự như vậy, Castillo và cộng sự và Villalobos-Salcedo và cộng sư cũng đánh giá 44 và 73 bệnh nhân ở Columbia và Brazil không thấy xuất hiện tại ký sinh trùng trong vòng 28 ngày.
Machado và cộng sự đánh giá 30 bệnh nhân nhiễm gần Belem ở Brazil; sự sạch ký sinh trùng trên tất cả bệnh nhân vào ngày thứ 4 và không có ca nào tái xuất hiện lại ký sinh trùng vào ngày thứ 30. Tuy nhiên, Soto và cộng sự mô tả 3 ca nhiễm CRPV trong số 27 ca bệnh nhiễm tại Colombia và Alecrim cùng cộng sựmô tả một ca đơn thuần từ vùng Amazon. Ruebush và cộng sự xác định 4 ca nhiễm chủng CRPV trong số 177 (2%) ca nhiễm được đánh giá tại vùng Amazon của Peru. CRPV hình như xảy ra ở khu vực các quốc gia New World nhưng có tỷ lệ thấp (nguy cơ, tần suất < 5%).
Liệu pháp thuốc thay thế nếu kháng với CQ (Alternative therapies)
Mefloquine
Một số tác giả khuyến cáo dùng mefloquine (MQ) để điều trị sốt rét do chủng CRPV. Không có dữ liệu lâm sàng nào hỗ trợ khuyến cáo. MQ chứng minh có hiệu quả chống lại chủng P. falciparum kháng CQ và cả trên chủng nhạy của P. vivax với CQ. Hiệu lực tốt chống lại chủng CRPV dường như là một giả thuyết hợp lý. Collins và cộng sự chỉ ra rằng MQ có hiệu lực cao chống lại chủng Indonesian CRPV trên khỉ Aotus. Tuy nhiên, công trình nghiên cứu của Nomura và cộng sự chỉ ra các cơ chế kháng giữa hai loài và cần thận trọng để đảm bảo tính hợp lý.
Các bằng chứng gián tiếp đề nghị rằng MQ có thể có hiệu lực chống lại CRPV. Ohrt và cộng sự cho thấy hiệu lực hoàn hảo của MQ trong dự phòng đối với chủng CRPV được biết xảy ra tại vùng đông bắc New Guinea. Tuy nhiên, họ cũng tìm thấy việc sử dụng doxycycline hàng ngày có hiệu lực hoàn toàn chống lại CRPV và Taylor và cộng sự cho thấy doxycycline đơn trị liệu chỉ có hiệu lực 33% chống lại chủng CRPV. Các thử nghiệm lâm sàng về MQ chống lại chủng CRPV là nghiên cứu rất cần thiết.
Halofantrine, CQ plus doxycycline, hoặc primaquine
Taylor và cộng sự đánh giá CQ và doxycycline phối hợp tại Indonesia và tìm thấy có hiệu lực 71%. Điều này cao hơn và ưu thế hơn khi chủng chỉ dùng đơn thuần lần lượt 29% (CQ) và 33% (doxycycline) khi điều trị sốt rét nhưng lại thấp hơn khi dùng phối hợp chúng để điều trị P. falciparum là 91%. Baird và cộng sự đánh giá đơn trị liệu halofantrine và CQ phối hợp với primaquine trong điều trị P. vivax ở Indonesian New Guinea. CQ phối hợp với primaquine (10 mg/kg trong 2 tuần hoặc 2.5 mg/kg trong 48 giờ) cho hiệu lực ưu thế hơn trên 79 bệnh nhân (87%) so với hiệu lực CQ đơn trị liệu trên 50 bệnh nhân (chỉ có 30%). Halofantrine đơn trị liệu chữa khỏi tất cả 19 bệnh nhân dù có một bệnh nhân tái xuất hiện lại ký sinh trùng vào ngày 28 sau điều trị.
Phillips và cộng sự sử dụng CQ liều (25 mg/kg trong 2 ngày) và primaquine (2.5 mg/kg trong hai ngày) trên 3 bệnh nhân nhiễm chủng CRPV mắc phải tại Guyana. Họ mô tả liệu pháp này như không đầy đủ vì hai bệnh nhân tái xuất hiện lại ký sinh trùng sau 6 tuần. Tuy nhiên, liệu trình primaquine rút ngắn không có thể ngăn ngừa tái phát nhưng làm sạch ký sinh trùng trong máu và nó dường như đạt được điều này trên ba bệnh nhân. Liệu pháp phối hợp tốt nhất là CQ plus primaquine có thể 0.5 mg primaquine/kg mỗi ngày trong 14 ngày hoặc 1.0 mg primaquine/kg mỗi ngày trong 7 ngày. Liệu trình này làm sạch ký sinh trùng trong máu của chủng CRPV và sẽ ngăn ngừa tái phát. Nó sẽ sử dụng cho bệnh nhân như trong trường hợp nhiễm P. falciparum, bởi vì nó không có hiệu lực chống lại loại nhiễm đó.
Malarone
Lacy và cộng sự đánh giá hiệu lực Malarone (250 mg atovaquone plus 100 mg proguanil mỗi ngày trong 3 ngày; GlaxoSmithKline, London, United Kingdom) trên 16 bệnh nhân nhiễm trùng P. vivax ở Indonesian New Guinea. Họ cũng nhận liều 0.5 mg primaquine/kg mỗi ngày trong 14 ngày. Tất cả bệnh nhân sạch ký sinh trùng và cắt sốt vào ngày thứ 3 và vẫn không xuất hiện lại ký sinh trùng trong vòng 28 ngày. Malarone phối hợp với primaquine là liệu pháp sẵn có duy nhất chứng minh có hiệu lực (> 90%) chống lại chủng CRPV, nhưng các thử nghiệm cho thấy từ kết quả nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ chỉ 16 bệnh nhân.
Tafenoquine
Tafenoquine (GlaxoSmithKline) là thuốc thuộc nhóm đồng phân 8-aminoquinoline analog của primaquine có tiềm năng hoạt tính diệt thể phân liệt mô chống lại P. vivax và P. falciparum trong mô và máu và giwof đây đang trong thử nghiệm lâm sàng. Thuốc này cho thấy có hiệu quả chống lại chủng CRPV trên các động vật linh trưởng không phải là người.
Sulfadoxine-pyrimethamine
Gần đây, công trình của Hastings và Sibley cho thấy rằng P. vivax có thể nhạy cảm với nhóm ức chế antifolate của dihydrofolate reductase (DHFR). Đột biến DHFR trên P. vivax dường như chịu trách nhiệm cho thiếu hoạt tính trong số những antifolates. Hastings và cộng sự cũng cho thấy đột biến tứ bội (quadruple mutation) trong enzyme dihydrofolate reductase phù hợp với thất bại điều trị của điều trị sulfadoxine-pyrimethamine trong số các bệnh nhân nhiễm P. vivax imắc phải tại Indonesia. Khi đột biến tứ bội loại P. vivax dhfr không xảy ra, sulfadoxine-pyrimethamine có hữu ích chống lại CRPV, nhưng thử nghiệm lâm sàng vẫn cần tiếp tục và mở rộng.
Kết luận
Nhiễm trùng các chủng P. vivax nhạy cảm với CQ thường được chữa khỏi với liều nhỏ chỉ 0.3 g của CQ base, thậm chí 1.5g đã được khuyến cáo từ năm 1946. Do đó, thất bại điều trị của liệu pháp chuẩn cho thấy nhiễm trùng với một vi sinh vật có mức độ kháng cao. Một sự tồn tại ký sinh trùng mãi mãi hoặc tái phát ký sinh trùng lại trong vòng 14 ngày sau khi bắt đầu liệu pháp biểu hiện là tái phát sớm (recrudescence) do một chủng của P. vivax kháng với mức độ cao.
Một sự xuất hiện lại ký sinh tùng trong máu giữa ngày thứ 15 – 35 sau khi bắt đầu điều trị với thời điểm đó nồng độ CQ-DCQ > 100 ng/ml là kháng với CQ, bất luận ký sinh trùng có nguồn gốc từ một quá trình tái phát, hay một tái nhiễm hay một sự tái phát sớm (recrudescence). Nói chung, ngày xuất hiện tại ký sinh trùng có liên quan nghịch đảo với mức độ kháng, nhưng các phân lập mà gây nên sự tái phát ký sinh trùng sau nồng độ CQ và DCQ giảm dưới MEC (vào thời điểm ngày 35) không thể phân loại như hoặc nhạy hoặc kháng. Khi 30 mg của CQ base chống lại P. vivax trên các khỉ Aotus monkeys thất bại, vi sinh vật được phân loại là kháng. Khi 50 ng CQ base/ml thất bại ức chế sự phát triển phân liệt in vitro hơn 50%, phân lập được phân loại như kháng. Chủng CRPV dường như là hay gặp nhất tại phía đông nước Indonesia, đặc biệt trên đảo New Guinea. Nó dường như xuất hiện rải rác một nơi nào đó ở Đông Nam Á, điển hình trong số < 15% số chủng. Không có ca nào nhiễm chủng CRPV xảy ra ở Thái Lan.
Các dữ liệu hỗ trợ liệu pháp thay thế đối với điều trị chủng CRPV rất hiếm. Một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ về Malarone phối hợp với primaquine tại Indonesian New Guinea có thể là bằng chứng tốt nhất sẵn có về hiệu lực tốt nhất đối với chủng kháng CRPV.
Chân thành cảm ơn tác giả J. Kevin Baird từ Trung tâm nghiên cứu y học hải quân Mỹ (U.S. Naval Medical Research Center) tại Lima, Peru cho những đóng góp quý báu trong bài viết này.
Tài liệu tham khảo
1.Ahlm, C., J. Wistrom, and H. Carlsson.1996. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in Borneo. J. Travel Med.3:124.
2.Anna Caroline Campos Aguiar, Raquel de Meneses Santos, Fla´ vio Ju´ nior Barbosa Figueiredo, Wilian Augusto Cortopassi, Andre´ Silva Pimentel, Tanos Celmar Costa Franc¸a, Mario Roberto Meneghetti, Antoniana Ursine Krettli (2012), “Antimalarial activity and mechanisms of action of two novel 4 - aminoquinolines against chloroquine-resistant parasites”, PLoS onE 7(5): e37259. doi:10.1371/journal.pone.0037259.
3.Akintonwa, A., M. C. Meyer, and P. T. R. Hwang.1983. Simultaneous determination of chloroquine and desethylchloroquine in blood, plasma, and urine by high-performance liquid chromatography. J. Liquid Chromatogr.6:1513-1522.
4.Alcantara, A. K., C. V. Uylangco, R. P. Sangalong, and J. H. Cross.1985. A comparative clinical study of mefloquine and chloroquine in the treatment of vivax malaria. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health16:534-538.
5.Alecrim, M. G. C., W. Alecrim, and V. Macedo (1999), “Plasmodium vivax resistance to chloroquine (R3) in Brazilian Amazon region”, Rev. Soc. Bras. Med. Trop.32:67-68.
6.Alving, A. S., B. Craige, Jr., C. M. Worton, T. N. Pullman, and L. Eichelberger.1948. Pentaquine, a therapeutic agent effective in reducing the relapse rate in vivax malaria. J. Clin. Investig.27(Suppl. 2):25-33.
7.Anderson, T. J. C., B. Haubold, J. T. Williams, J. G. Estrada-Franco, L. Richardson, R. Mollinedo, M. Bockarie, J. Mokili, S. Mharakurwa, N. French, J. Whitworth, I. D. Velez, A. H. Brockman, F. Nosten, M. U. Ferreira, and K. P. Day.2000. Microsatellite markers reveal a spectrum of population structures in the malaria parasite Plasmodium falciparum. Mol. Biol. Evol.17:1467-1482.
8.Baird, J. K.2000. Resurgent malaria at the millennium: control strategies in crisis. Drugs59:719-743.
9.Baird, J. K., H. Basri, Purnomo, M. J. Bangs, B. Subianto, L. C. Patchen, and S. L. Hoffman.1991. Resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.44:547-552.
10.Baird, J. K., H. Basri, B. Subianto, D. J. Fryauff, P. D. McElroy, B. Leksana, T. L. Richie, S. Masbar, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1995. Treatment of chloroquine-resistant Plasmodium vivax with chloroquine and primaquine or halofantrine. J. Infect. Dis.171:1678-1682.
11.Baird, J. K., E. Caneta-Miguel, S. Masbar, D. Bustos, J. A. Abrenica, A. V. O. Layawen, J. M. Calulut, B. Leksana, and F. S. Wignall.1996. Survey of resistance to chloroquine of falciparum and vivax malaria in Palawan, the Philippines. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.90:413-414.
12.Baird, J. K., D. J. Fryauff, H. Basri, M. J. Bangs, B. Subianto, I. Wiady, Purnomo, B. Leksana, S. Masbar, T. L. Richie, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1995. Primaquine for prophylaxis against malaria among nonimmune transmigrants in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.52:479-484.
13.Baird, J. K., and S. L. Hoffman. Primaquine therapy of malaria. Clin. Infect. Dis., in press.
14.Baird, J. K., B. Leksana, S. Masbar, D. J. Fryauff, M. A. Sutanihardja, Suradi, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1997. Diagnosis of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax: timing of recurrence and whole blood levels. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:621-626.
15.Baird, J. K., B. Leksana, S. Masbar, Suradi, M. A. Sutanihardja, D. J. Fryauff, and B. Subianto.1997. Whole blood chloroquine concentrations with Plasmodium vivax infection in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:618-620.
16.Baird, J. K., P. Sismadi, S. Masbar, B. Leksana, Sekartuti, A. Ramzan, and E. Tjitra.1996. Choroquine sensitive Plasmodium falciparum and P. vivax in central Java, Indonesia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.90:412-413.
17.Baird, J. K., M. F. Sustriaya Nalim, H. Basri, S. Masbar, B. Leksana, E. Tjitra, R. M. Dewi, M. Khairani, and F. S. Wignall.1996. Survey of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Indonesia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.90:409-411.
18.Baird, J. K., T. Tiwari, G. J. Martin, C. L. Tamminga, T. M. Prout, J. Tjaden, P. P. Bravet, S. Rawlins, M. Ferrel, D. Carucci, and S. L. Hoffman.2002. Chloroquine for the treatment of uncomplicated malaria in Guyana. Ann. Trop. Med. Parasitol.96:339-348.
19.Baird, J. K., I. Wiady, D. J. Fryauff, M. A. Sutanihardja, B. Leksana, H. Widjaya, Kysdarmanto, and B. Subianto.1997. In vivo resistance to chloroquine by Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum at Nabire, Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:627-631.
20.Baird, J. K., I. Wiady, A. Sutanihardja, Suradi, Purnomo, H. Basri, Sekartuti, E. Ayomi, D. J. Fryauff, and S. L. Hoffman.2002. Short report: therapeutic efficacy of chloroquine combined with primaquine against Plasmodium falciparum in northeastern Papua, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.66:659-660.
21.Berliner, R. W., D. P. Earle, Jr., J. V. Taggart, C. G. Zubrod, W. J. Welch, N. J. Conan, E. Bauman, S. T. Scudder, and J. A. Shannon.1948. Studies on the chemotherapy of the human malarias. VI. The physiological disposition, antimalarial activity, and toxicity of several derivatives of 4-aminoquinoline. J. Clin. Investig.27:98-107.
22.Berqvist, Y., and B. Domeij-Nyberg.1983. Distribution of chloroquine and its metabolite desethylchloroquine in human blood cells and its implication for the quantitative determination of these compounds in serum and plasma. J. Chromatogr.272:137-148.
23.Black, R. H., C. J. Canfield, D. F. Clyde, W. Peters, and W. H. Wernsdorfer.1981. In L. J. Bruce-Chwatt (ed.), Chemotherapy of malaria, 2nd ed. World Health Organization monograph series, no. 27. World Health Organization, Geneva, Switzerland.
24.Boudreau, E. F., L. W. Pang, S. Chaikummao, and C. Witayarut.1991. Comparison of mefloquine, chloroquine plus pyrimethamine-sulfadoxine (Fansidar) and chloroquine as malarial prophylaxis in eastern Thailand. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health22:183-189.
25.Brockelman, C. R., P. Tan-Ariya, and D. Bunnag.1989. Development of in vitro microtest for the assessment of Plasmodium vivax sensitivity to chloroquine. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health20:41-47.
26.Brodie, B. B., S. Udenfriend, W. Dill, and G. Downing.1947. The estimation of organic compounds in biological material. II. Estimation of fluorescent compounds. J. Biol. Chem.168:319-325.
27.Bruce, M. C., M. R. Galinski, J. W. Barnwell, G. Snounou, and K. P. Day.1999. Polymorphism at the merozoite surface protein-3α locus of Plasmodium vivax: global and local diversity. Am. J. Trop. Med. Hyg.61:518-525.
28.Butts, D. C. A.1950. Results on 449 cases of naturally acquired malaria treated with chloroquine. J. Natl. Malaria Soc.9:44-49.
29.Campbell, C. C.1997. Malaria: an emerging and re-emerging global plague. FEMS Immunol. Med. Microbiol.18:325-331.
30.Canada Communicable Disease Report.2000. Canadian recommendations for the prevention and treatment of malaria among international travelers, vol. 26, suppl. 2. CATMAT, Toronto, ontario, Canada.
31.Castillo, C. M., L. E. Osorio, and G. I. Palma.2002. Assessement of therapeutic response of Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum to chloroquine in a malaria transmission-free area of Colombia. Mem. Inst. Oswaldo Cruz97:559-562.
32.Chai, J. Y.1999. Re-emerging Plasmodium vivax in the Republic of Korea. Korean J. Parasitol.37:129-143.
33.Coatney, G. R.1963. Pitfalls in a discovery: the chronicle of chloroquine. Am. J. Trop. Med. Hyg.12:121-128.
34.Coatney, G. R., W. C. Cooper, and M. D. Young.1950. Studies in human malaria. XXX. A summary of 204 sporozoite-induced infections by the Chesson strain of Plasmodium vivax. J. Natl. Malaria Soc.9:381-396.
35.Coatney, G. R., D. S. Ruhe, W. C. Cooper, E. S. Josephson, and M. D. Young.1949. Studies in human malaria. X. The protective and therapeutic action of chloroquine (SN 7618) against St. Elizabeth strain of vivax malaria. Am. J. Hyg.49:49-59.
36.Collignon, P.1991. Chloroquine resistance in Plasmodium vivax. J. Infect. Dis.164:222-223.
37.Collins, W. E., I. K. Schwartz, J. C. Skinner, C. Morris, and V. K. Filipski.1992. The susceptibility of the Indonesian I/CDC strain of Plasmodium vivax to chloroquine. J. Parasitol.78:344-349.
38.Collins, W. E., J. S. Sullivan, D. J. Fryauff, J. Kendall, V. Jennings, G. G. Galland, and C. L. Morris.2000. Adaptation of a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax from Indonesia to New World monkeys. Am. J. Trop. Med. Hyg.62:491-495.
39.Congpuong, K., K. Na-Bangchang, K. Thimasarn, U. Tasanor, and W. H. Wernsdorfer.2002. Sensitivity of Plasmodium vivax to chloroquine in Sa Kaeo Province, Thailand. Acta Trop.83:117-121.
40.Cooper, R. D., W. K. Milhous, and K. H. Rieckmann.1994. The efficacy of WR238605 against the blood stages of a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.88:691-692.
41.Craig, A. A., and K. C. Kain.1996. Molecular analysis of Plasmodium vivax from paired primary and relapse infections. J. Infect. Dis.174:373-379.
42.Craige, B., Jr., A. S. Alving, R. Jones, Jr., C. M. Whorton, T. N. Dullman, and L. Eichelberger.1947. The Chesson strain of Plasmodium vivax malaria. II. Relationship between prepatent period, latent period, and relapse rate. J. Infect. Dis.80:228-236.
43.Davis, T. M., D. A. Syed, K. F. Ilett, and P. H. Barrett.2003. Toxicity related to chloroquine treatment of resistant vivax malaria. Ann. Pharmacother.37:526-529.
44.Dixon, K. E., U. Pitaktong, and P. Phintuyothin.1985. A clinical trial of mefloquine in the treatment of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg.34:435-437.
45.Dua, V. K., P. K. Kar, and V. P. Sharma.1996. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in India. Trop. Med. Int. Health1:816-819.
46.Ehrman, F. C., J. M. Ellis, and M. D. Young.1945. Plasmodium vivax Chesson strain. Science101:377.
47.Feng, X., J. M. Carlton, D. A. Joy, J. Mu, T. Furuya, B. Suh, Y. Wang, J. W. Barnwell, and X. Z. Su.2003. Single-nucleotide polymorphisms and genome diversity in Plasmodium vivax. Proc. Natl. Acad. Sci. USA100:8502-8507.
48.Frisk-Holmberg, M., Y. Berqvist, E. Termond, and B. Domeij-Nyberg.1984. The single dose kinetics of chloroquine and its major metabolite desethylchloroquine in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol.26:521-530.
49.Fryauff, D. J., J. K. Baird, H. Basri, I. Sumawinata, Purnomo, T. L. Richie, C. K. Ohrt, E. Mouzin, C. J. Church, A. L. Richards, F. S. Wignall, and S. L. Hoffman.1995. Randomized placebo-controlled trial of primaquine for prophylaxis of falciparum and vivax malaria. Lancet346:1190-1193.
50.Fryauff, D. J., J. K. Baird, D. Candradikusuma, S. Masbar, M. A. Sutamihardja, B. Leksana, S. Tuti, H. Marwoto, T. Richie, and A. Romzan.1997. Survey of in vivo sensitivity to chloroquine by Plasmodium falciparum and P. vivax in Lombok, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:241-244.
51.Fryauff, D. J., B. Leksana, S. Masbar, I. Wiady, P. Sismadi, A. I. Susanti, H. S. Nagesha, Syafruddin, S. Atmosoedjono, M. J. Bangs, and J. K. Baird.2002. The drug sensitivity and transmission dynamics of human malaria on Nias Island, North Sumatra, Indonesia. Ann. Trop. Med. Parasitol.96:447-462.
52.Fryauff, D. J., Soekartono, S. Tuti, B. Leksana, Suradi, S. Tandayu, and J. K. Baird.1998. Survey of resistance in vivo to chloroquine of Plasmodium falciparum and P. vivax in North Sulawesi, Indonesia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.92:82-83.
53.Fryauff, D. J., I. Sumawinata, Purnomo, T. L. Richie, E. Tjitra, M. J. Bangs, A. Kadir, and G. Inkokusumo.1999. In vivo responses to antimalarials by Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax from isolated Gag Island off northwest coast of Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.60:542-546.
54.Fryauff, D. J., S. Tuti, A. Mardi, S. Masbar, R. Patipehohi, B. Leksana, K. C. Kain, M. J. Bangs, T. L. Richie, and J. K. Baird.1998. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in transmigration settlements of West Kalimantan, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.59:513-518.
55.Fu, S., A. Bjorkman, D. Ofori-Adjei, B. Wahlin, O. Ericcson, and F. Sjoqvist.1986. In vitro activity of chloroquine, the two enantiomers of chloroquine, desethylchloroquine and pyronaridine against Plasmodium falciparum. Br. J. Pharmacol.22:93-96.
56.Gajanana, A., and A. N. Raichowdhuri.1984. Plasmodium vivax: micro in vitro test for assaying chloroquine susceptibility. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.78:416-417.
57.Garg, M., N. Gopinathan, P. Bodhe, and N. A. Kshirsagar.1995. Vivax malaria resistant to chloroquine: case reports from Bombay. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.89:656-657.
58.Geary, T. G., A. A. Divo, and J. B. Jenson.1987. Activity of quinoline antimalarials against chloroquine-sensitive and -resistant strains of Plasmodium falciparum in vitro. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.81:499-503.
59.Gordon, H. H., F. R. Dieuaide, A. Marble, H. B. Christianson, and L. K. Dahl.1947. Treatment of Plasmodium vivax malaria of foreign origin. Arch. Intern. Med.79:365-378.
60.Gustafsson, L. L., L. Rombo, G. Alvan, A. Bjorkman, M. Lind, and O. Walker.1983. on the question of dose-dependent chloroquine elimination of a single oral dose. Clin. Pharmacol. Ther.34:383-385.
61.Hamedi, Y., M. Nateghpour, P. Tan-ariya, M. Tiensuwan, U. Silachamroon, and S. Looareesuwan.2002. Plasmodium vivax malaria in southeast Iran in 1999-2001: establishing the response to chloroquine in vitro and in vivo. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health33:512-518.
62.Hanna, J.1993. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax: how common? Med. J. Aust.158:502-503.
63.Harinasuta, T., D. Bunnag, R. Lasserre, R. Leimer, and S. Vinijanont.1985. Trials of mefloquine in vivax and of mefloquine plus Fansidar in falciparum malaria. Lanceti:885-888.
64.Hastings, M. D., and C. H. Sibley.2002. Pyrimethamine and WR99210 exert opposing selection on dihydrofolate reductase from Plasmodium vivax. Proc. Natl. Acad. Sci. USA99:13137-13141.
65.Hastings, M. D., K. M. Porter, J. D. Maguire, I. Susanti, W. Kania, M. J. Bangs, C. H. Sibley, and J. K. Baird.2004. Dihydrofolate reductase mutations in Plasmodium vivax from Indonesia and therapeutic response to sulfadoxine plus pyrimethamine. J. Infect. Dis.189:744-750.
66.Hoekenga, M. T.1952. Treatment of malaria with a single dose of amodiaquine or chloroquine. JAMA149:1369-1371.
67.Jamaiah, I., A. K. Anuar, N. A. Najib, and M. N. Zurainee.1998. Imported malaria: a retrospective study in University Hospital, Kuala Lumpur, a ten-year experience. Med. J. Malaysia53:6-9.
68.Kirchgatter, K., and H. A. del Portillo.1998. Molecular analysis of Plasmodium vivax relapses using the MSP1 molecule as a genetic marker. J. Infect. Dis.177:511-515.
69.Kocken, C. H., A. van der Wel, B. Rosenwirth, and A. W. Thomas.1996. Plasmodium vivax: in vitro antiparasitic effect of cyclosporins. Exp. Parasitol.84:439-443.
70.Kshirsagar, N. A., N. J. Gogtay, D. Rojgor, S. S. Dalvi, and M. Wakde.2000. An unusual case of multidrug-resistant Plasmodium vivax malaria in Mumbai (Bombay), India. Ann. Trop. Med. Parasitol.94:189-190.
71.Lacy, M. D., J. D. Maguire, M. J. Barcus, J. Ling, M. J. Bangs, R. Gramzinski, H. Basri, P. Sismadi, G. B. Miller, J. D. Chulay, D. J. Fryauff, S. L. Hoffman, and J. K. Baird.2002. Atovaquone/proguanil therapy for Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria in Indonesians who lack clinical immunity. Clin. Infect. Dis.35:e92-e95.
72.Loeb, R. F., W. M. Clark, G. R. Coatney, L. T. Coggeshall, F. R. Dieuaide, A. R. Dochez, E. G. Hakansson, E. K. Marshall, Jr., C. S. Marvel, O. R. McCoy, J. J. Sapero, W. H. Sebrell, J. A. Shannon, and G. A. Carden.1946. Activity of a new antimalarial agent, chloroquine (SN 7618). JAMA130:1069-1070.
73.Looareesuwan, S., P. Wilairatana, S. Krudsood, S. Treeprasertsuk, P. Singhasivanon, V. Bussaratid, W. Chokjindachai, P. Viriyavejakul, K. Chalermrut, D. S. Walsh, and J. White.1999. Chloroquine sensitivity of Plasmodium vivax in Thailand. Ann. Trop. Med. Parasitol.93:225-230.
74.Looareesuwan, S., T. Harinasuta, and T. Chongsuphajaisiddhi.1992. Drug resistant malaria with special reference to Thailand. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health23:621-634.
75.Machado, R. L. D., A. F. Filho, V. S. P. Calvosa, M. C. Figueredo, J. M. Nascimento, and M. M. Povoa.2003. Correlation between Plasmodium vivax variants in Belem, Para State, Brazil and symptoms and clearance of parasitemia. Braz. J. Infect. Dis.7:175-177.
76.Maguire, J. D., M. D. Lacy, Sururi, P. Sismadi, Krisin, I. Wiady, B. Laksana, M. J. Bangs, S. Masbar, I. Susanti, W. Basuki, M. J. Barcus, H. Marwoto, M. D. Edstein, S. Tjokrosonto, and J. K. Baird2002. Chloroquine or sulfadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria during an epidemic in Central Java, Indonesia. Ann. Trop. Med. Parasitol.96:655-668.
77.Marlar-Than, Myat-Phone-Kyaw, Aye-Yu-Soe, Khaing-Khaing-Gyi, Ma-Sabai, and Myint-Oo.1995. Development of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Myanmar. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.89:307-308.
78.McChesney, E.W., W. F. Banks, Jr., and J. P. McAuliff.1962. Laboratory studies of the 4-aminoquinoline antimalarials. II. Plasma levels of chloroquine and hydroxychloroquine in man after various oral dosage regimens. Antibiot. Chemother.12:583-594.
79.Medical Letter on Drugs and Therapeutics.2002. Drugs for parasitic infections, April, p. 6. The Medical Letter, Inc., New Rochelle, N.Y.
80.Mendis, K., B. J. Sina, P. Machesini, and R. Carter.2001. The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg.64S:97-106.
81.Most, I. M., C. A. Kane, P. H. Lavietes, E. F. Schroeder, and J. M. Hayman.1946. Chloroquine for treatment of acute attacks of vivax malaria. JAMA131:963-967.
82.Murphy, G. S., H. Basri, Purnomo, E. M. Andersen, M. J. Bangs, D. L. Mount, J. Gorden, A. A. Lal, A. R. Purwokusumo, S. Harjosuwarno, K. Sorensen, and S. L. Hoffman.1993. Vivax malaria resistant to treatment and prophylaxis with chloroquine. Lancet341:96-100.
83.Myat-Phone-Kyaw, Myin-Oo, Myint-Lwin, Thaw-Zin, Kyin-Hla-Aye, and New-New-Yin.1993. Emergence of chloroquine-resistant Plasmodium vivax in Myanmar (Burma). Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.87:687.
84.Nomura, T., J. M. Carlton, J. K. Baird, H. A. del Portillo, D. J. Fryauff, D. Rathore, D. A. Fidock, X. Su, W. E. Collins, T. F. McCutchan, J. C. Wootton, and T. E. Wellems.2001. Evidence for different mechanisms of chloroquine resistance in 2 Plasmodium species that cause human malaria. J. Infect. Dis.183:1653-1661.
85.Obaldia, N., III, R. N. Rossan, R. D. Cooper, D. E. Kyle, E. O. Nuzum, K. H. Rieckmann, and G. D. Shanks.1997. WR238605, chloroquine, and their combinations as blood schizonticides against a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax in Aotus monkeys. Am. J. Trop. Med. Hyg.56:508-510.
86.Ohrt, C., T. L. Richie, H. Widjaja, G. D. Shanks, J. Fitriadi, D. J. Fryauff, J. Handschin, D. Tang, B. Sandjaja, E. Tjitra, L. Hadiarso, G. Watt, and F. S. Wignall.1997. Mefloquine compared with doxycycline for the prophylaxis of malaria in Indonesian soldiers. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med.126:963-972.
87.Patchen, L. C., D. L. Mount, I. K. Schwartz, and F. C. Churchill.1983. Analysis of filter paper absorbed finger-stick blood samples for chloroquine and its major metabolite using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. J. Chromatogr.278:81-89.
88.Phan, G. T., P. J. de Vries, B. Q. Tran, H. Q. Le, N. V. Nguyen, T. V. Nguyen, S. H. Heisterkamp, and P. A. Kager.2002. Artemisinin or chloroquine for blood stage Plasmodium vivax malaria in Vietnam. Trop. Med. Int. Health2:858-864.
89.Phillips, E. J., J. S. Keystone, and K. C. Kain.1996. Failure of combined chloroquine and high-dose primaquine therapy for Plasmodium vivax malaria acquired in Guyana, South America. Clin. Infect. Dis.23:1171-1173.
90.Potkar, C. N., N. A. Kshirsagar, and R. Kathuria.1995. Resurgence of malaria and drug resistance in Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax species in Bombay. J. Assoc. Physicians India43:336-338.
91.Powell, R. D., and E. M. Berglund.1974. Effects of chloroquine upon the maturation of asexual erythrocytic forms of Plasmodium vivax in vitro. Am. J. Trop. Med. Hyg.23:1007-1014.
92.Price, R. N., and F. Nosten.2001. Drug resistant falciparum malaria: clinical consequences and strategies for prevention. Drug Resist. Update4:187-196.
93.Pullman, T. N., B. Craige, Jr., A. S. Alving, C. M. Whorton, R. Jones, Jr., and L. Eichelberger.1948. Comparison of chloroquine, quinacrine, and quinine in the treatment of acute attacks of sporozoite-induced vivax malaria (Chesson strain). J. Clin. Investig.27:46-50.
94.Renapurkar, D. M., V. R. Padhan, N. K. Sutar, R. A. Deshmukh, C. H. Pandit, and S. N. Marathe.1989. Micro test for assaying sensitivity of Plasmodium vivax in vitro. Chemotherapy (Tokyo)35:160-163.
95.Rieckmann, H., D. R. Davis, and D. C. Hutton.1989. Plasmodium vivax resistance to chloroquine? Lancetii:1183-1184.
96.Rombo, L., Y. Berqvist, and U. Hellgren.1987. Chloroquine and desethylchloroquine concentrations during regular and long-term malaria prophylaxis. Bull. W. H. O.65:879-883.
97.Rombo, L., O. Ericsson, G. Alvan, B. Lindstrom, and L. L. Gustafsson.1985. Chloroquine and desethylchloroquine in plasma, serum and whole blood: problems in assay and handling of samples. Ther. Drug Monit.7:211-215.
98.Ruebush, T. K., II, J. Zegarra, J. Cairo, E. M. Andersen, M. Green, D. R. Pillai, W. Marquino, M. Huilca, E. Arevalo, C. Garcia, L. Solary, and K. C. Kain.2003. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in Peru. Am. J. Trop. Med. Hyg.69:548-552.
99.Russell, B. M., R. Udomsangpetch, K. H. Rieckmann, B. M. Kotecka, R. E. Coleman, and J. Sattabongkot.2003. Simple in vitro assay for determining the sensitivity of Plasmodium vivax isolates from fresh human blood to antimalarials in areas where P. vivax is endemic. Antimicrob. Agents Chemother.47:170-173.
100.Schuurkamp, G. J., P. E. Spicer, R. K. Kereu, P. K. Bulugol, and K. H. Rieckmann.1992. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in Papua New Guinea. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.86:121-122.
101.Schuurkamp, G. J. T.1992. Ph.D. dissertation. University of Papua New Guinea.
102.Schwartz, I. K., E. M. Lackritz, and L. C. Patchen.1991. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax from Indonesia. N. Engl. J. Med.324:927.
103.Soto, J., J. Toledo, P. Gutierrez, M. Luzz, N. Llinas, N. Cedeno, M. Dunne, and J. Berman.2001. Plasmodium vivax clinically resistant to chloroquine in Colombia. Am. J. Trop. Med. Hyg.65:90-93.
104.Sumawinata, I. W., Bernadeta, B. Leksana, A. Sutamihardja, Purnomo, B. Subianto, Sekartuti, D. J. Fryauff, and J. K. Baird.2002. Very high risk of therapeutic failure with chloroquine for uncomplicated Plasmodium falciparum and P. vivax malaria in Indonesian Papua. Am. J. Trop. Med. Hyg.68:416-420.
105.Tan-ariya, P., K. Na-Bangchang, T. Tin, L. Limapibul, C. R. Brockelman, and J. Karbwang.1995. Clinical response and susceptibility in vitro of Plasmodium vivax to the standard regimen of chloroquine in Thailand. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.89:426-429.
106.Tasanor, O., H. Noedl, K. Na-Bangchang, K. Congpuong, J. Sirichaisinthop, and W. H. Wernsdorfer.2002. An in vitro system for assessing the sensitivity of Plasmodium vivax to chloroquine. Acta Trop.83:49-61.
107.Taylor, W. R., H. N. Doan, D. T. Nguyen, T. U. Tran, D. J. Fryauff, E. Gomez-Saladin, K. C. Kain, D. C. Le, and J. K. Baird.2000. Assessing drug sensitivity of Plasmodium vivax to halofantrine or chloroquine in southern, central Vietnam using an extended 28-day in vivo test and polymerase chain reaction genotyping. Am. J. Trop. Med. Hyg.62:693-697.
108.Taylor, W. R., H. Widjaja, T. L. Richie, H. Basri, C. Ohrt, E. Tjitra, E. Taufik, T. R. Jones, K. C. Kain, and S. L. Hoffman.2001. Chloroquine/doxycycline combination versus chloroquine alone and doxycycline alone for the treatment of Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria in northeastern Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg.64:223-228.
109.Van Den Abbeele, K., E. Van Den Enden, and J. Van Den Ende.1995. Combined chloroquine and primaquine resistant Plasmodium vivax malaria in a patient returning from India. Ann. Soc. Belge Med. Trop.75:73-74.
110.Verdier, F., J. Le Bras, F. Clavier, and I. Hatin.1984. Blood levels and in vitro activity of desethylchloroquine against Plasmodium falciparum. Lanceti:1186-1187.
111.Villalobos-Salcedo, J. M., M. S. Tada, E. Kimura, M. J. Menezes, and L. H. Pereira-da-Silva.2000. In-vivo sensitivity of Plasmodium vivax isolates from Rondonia (western Amazon region, Brazil) to regimens including chloroquine and primaquine. Ann. Trop. Med. Parasitol.94:749-758.
112.Wellems, T. E., and C. V. Plowe.2001. Chloroquine-resistant malaria. J. Infect. Dis.184:770-776.
113.Whitby, M., G. Wood, J. R. Veenendaal, and K. Rieckmann.1989. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax. Lancetii:1395.
114.Whorton, C. M., E. Yount, Jr., R. Jones, Jr., A. S. Alving, T. N. Pullman, B. Craige, Jr., and L. Eichelberger.1950. Studies in human malaria. The Chesson strain of Plasmodium vivax malaria. III. Clinical aspects. J. Infect. Dis.80:237-249.
115.Wilson, T., and J. F. B. Edeson.1954. Studies on the chemotherapy of malaria. III. The treatment of acute malaria with chloroquine. Med. J. Malaya9:114-131.
116.Wiselogle, F. Y.1946. A survey of antimalarial drugs, 1941-1945, 2 vols. J. W. Edwards, Ann Arbor, Mich.
117.World Health Organization.2001. The use of antimalarial drugs. Report of a WHO informal consultation. Report WHO/CDS/RBM/2001.33. World Health Organization, Geneva, Switzerland.