thuốc điều trị bệnh sốt rét Primaquine

1. Primaquine diphosphate 13,2mg

Nhiều thập niên qua, thuốc Primaquine được sử dụng để điều trị bệnh sốt rét và đã liệt vào danh mục các thuốc thiết yếu. Ngoài bệnh sốt rét, thuốc còn được sử dụng để điều trị bệnh nấm gây bệnh ở phổi (Pneumocystis jiroveci hoặc Pneumocystis carinii ) và một số bệnh lý tại cơ quan khác nhau do tính năng của chúng. Trong Chính sách thuốc sốt rét và Danh mục thuốc thiết yếu điều trị bệnh sốt rét được Bộ Y tế quy định, thuốc Primaquine đã chỉ định dùng điều trị trong một số các trường hợp cần thiết. Thuốc có độc tính, nhiều tác dụng phụ và chống chỉ định dùng trong một số trường hợp đặc biệt. Tuy vậy, một số các cơ sở y tế thường không chú ý đến việc sử dụng loại thuốc này một cách đúng đắn để bảo đảm hiệu quả, an toàn và hợp lý cho bệnh nhân.

Tại sao phải kê đơn thuốc có primaquine? Khu vực các nước châu Phi và Tây Thái Bình Dương, trong đó có Việt Nam, 2 loại ký sinh trùng sốt rét thường gây bệnh cho người và chiếm phần lớn trong cơ cấu ký sinh trùng là Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax, số khác như Plasmodium ovale (sự xuất hiện của loại ký sinh trùng này còn nhiều tranh luận) và Plasmodium malariae chiếm tỷ lệ < 2%. Tuỳ theo chủng loại ký sinh trùng gây bệnh, sử dụng thuốc Primaquine trong điều trị có mục đích điều trị khác nhau. Primaquine có thể được sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với các thuốc khác để điều trị sốt rét (một căn bệnh truyền nhiễm lan rộng trên khắp thế giới do muỗi truyền bệnh và có thể gây tử vong), bệnh có thể phòng ngừa được và primaquine đóng vai trò rất quan trọng trong kê đơn thuốc với nhiều mục đích và ý nghĩa khác nhau, tùy thuộc từng loại ký sinh trùng sốt rét (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae).
        Trong phạm vi bài viết, chúng tôi chỉ tổng hợp, lược dịch một số thông tin cập nhật và tổng hợp y văn về các thuốc Primaquine, Tafenoquine, Piperaquine và Pamaquine. Vì đây là các thuốc thế hệ cũ nhưng tính năng mới.

Thành phần của thuốc Primaquine

Thuốc Primaquine được ra đời khá sớm và đặc biệt được dùng trong sốt rét cho quân đội Mỹ và Úc khá lâu. Thuốc cùng nhóm với các thuốc tafenoquine vàpamaquine. Bản thân thuốc đã được đăng ký chính thức và thông qua nhiều luật định:

·FDA Primaquine Phosphate Registration

·FDA Primaquine Phosphate Listing

·FDA Primaquine Phosphate Label Requirements and Exceptions

·FDA Primaquine Phosphate Import Information

·FDA Primaquine Phosphate Detentions (Primaquine Phosphate Entry Refusal)
         Thuốc thường đóng gói dưới dạng viên bao phim, mỗi viên chứa 13.2mg Primaquine diphosphate (tương ứng 7.5mg primaquine base) hoặc (15 mg base = 26.3mg phosphate muối), cùng với một số tá dược lactose, tinh bột sắn, gelatin, aerosil, magnesi stearate, titan dioxyd, eudragit L100, talc, màu oxyt sắt, PEG 6000 vừa đủ 1 viên, viên thuốc màu nâu.

Primaquine lần đầu tiên được thử nghiệm trên người vào năm 1944 theo Dự án nghiên cứu Stateville Penitentiary Malaria Study (1944). Primaquine được cấp phép lưu hành tại Mỹ năm 1952 bởi FDA và có thuốc gốc do nhiều công ty sản xuất khác nhau. Thuốc không cấp phép ở Anh, nhưng cũng có thuốc từ các hãng BR Pharma Ltd, Durbin hoặc IDIS. Viện Primaquine ở Anh chứa 7.5 mg primaquine base (13.2 mg phosphate salt), trong khi viên Primaquine ở Mỹ chứa 15 mg base (26.3 mg phosphate salt). Công thức phân tử là C₁₅H₂₁N₃O, N-(6-methoxyquinolin-8-yl) pentane-1,4-diamine trọng lượng phân tử 259.347 g/mol, sinh khả dụng của thuốc 96%.

Đặc tính dược lý và Cơ chế tác dụng

Primaquine là thuốc điều trị bệnh sốt rét thuộc nhóm 8-aminoquinolein, có tác dụng diệt thể ngoại hồng cầu trong gan của tất cả các loại ký sinh trùng sốt rét và được sử dụng để điều trị tiệt căn sốt rét do P.vivax. Khi dùng để điều trị tiệt căn bệnh sốt rét do P.vivax, Primaquine phải được dùng cùng thuốc diệt thể tư dưỡng (Trophozoite) và thể phân liệt (Schizonte) trong máu của bệnh nhân; thuốc thường được dùng là Chloroquine để diệt ký sinh trùng trong hồng cầu. Primaquine không có tác dụng chống các thể trong hồng cầu của P.falciparum, vì vậy không dùng trong lâm sàng để điều trị sốt rét do P.falciparum.

Primaquine chỉ dùng bằng đường uống và được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Khi uống một liều Primaquine, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1-2 giờ rồi giảm nhanh chóng và thời gian bán phân hủy từ 3-6 giờ. Primaquine được nhanh chóng chuyển hóa ở gan và chỉ có một lượng nhỏ đào thải ra nước tiểu dưới dạng không biến đổi.

Primaquine cũng diệt được giao bào, có thể với liều duy nhất từ 30-45mg được dùng để phòng lây lan sốt rét do Plasmodium falciparum. Primaquine không có tác dụng chống các thể ký sinh trùng sốt rét trong hồng cầu, nên không phải là thuốc cắt cơn sốt rét. Một số khuyến cáo không dùng dự phòng bằng primaquine, thuốc chỉ được chỉ định cho người đi du lịch trở về nước (dự phòng giai đoạn cuối) khi đã phơi nhiễm với sốt rét ở những vùng có P.vivax và P.ovale (song các khuyến cáo này chưa thống nhất)

·Về cơ chế tác dụng thì primaquine đã làm phá vỡ cấu trúc vi thể của ký sinh trùng và gắn với DNA, dẫn đến thay đổi cấu trúc và gián đoạn tiến trình chuyển hóa, ức chế phát triển của giao bào và một số giai đoạn thể trung gian trong hồng cầu hoặc có tác dụng lên giai đoạn ngoại hồng cầu (?). Chính sự phá hủy các giao bào khiến coh quá trình thuần thục và trưởng thành không diễn ra.Thời gian bán hủy 6 giờ.

·Thuốc hấp thu tốt với sinh khả dụng của thuốc nhanh khoảng 96%. T max khoảng 2-3 giờ (primaquine), khoảng 7giờ (chất chuyển hóacarboxyprimaquine). C max là 50-66 ng/mL (15 mg); 104 ng/mL (30 mg).

·Phân bố thuốc có diện rộng, Vd là 248 L. C max là 291-736 ng/mL (chất chuyển hóa) và 432-1240 ng/mL (chuyển hóa). Thuóc nhanh chóng chuyển hóa thành carboxyprimaquine. Thuốc đào thải qua nước tiểu < 2% so với liều. Thời gian bán hủy trung bình 5.8 giờ (primaquine) và 22-30 giờ (chất chuyển hóa carboxyprimaquine).

Thuốc này được sử dụng như thế nào?

Thuốc Primaquine được sử dụng bằng đường uống, thông thường thuốc được dùng một lần mỗi ngày và liên tục trong 14 ngày (đối với nhiễm ký sinh trùng sốt rét Plasmodium vivax; WHO). Sử dụng thuốc theo sự hướng dẫn của thầy thuốc thuốc chuyên khoa và đọc hướng dẫn sử dụng cẩn thận, nên hỏi và nhận tư vấn từ bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn khi có vấn đề gì chưa rõ. Không nên uống nhiều hơn hoặc ít hơn mà phải uống đúng liều theo đơn, cũng không nên dùng trong một thời gian quá dài. Uống thuốc phải đầy đủ và đúng liệu trình cho đến khi hết thuốc, nếu bạn dừng primaquine quá sớm hoặc bỏ liều, khi đó bệnh của bạn sẽ không hoàn toàn được chữa khỏi.

Một số thận trọng nên theo khi dùng primaquine?

Trước khi dùng Primaquine:

·Nói cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biếtnếu bạn dị ứng với thuốc primaquine, bất kỳ thuốc nào khác hoặc các thành phần trong thuốc primaquine. Có thể nhòe dược sĩ tra giúp các thành phần trong thuốc.

·Báo cho bác sĩ biết nếu bạn đang dùng penicillin; nhóm cephalosporins như cephalexin (Keflex), cefaclor, cefuroxime (Ceftin), cefdinir (Omnicef), hoặc cefpodoxime (Vantin); levodopa (Sinemet); các thuốc điều trị ung thư, methyldopa (Aldomet); hoặc quinidine.khi đó bác sĩ có thể khuyên bạn không dùng Primaquine và có thể cũng khuyên bạn không dùng primaquine nếu bạn đã uống Quinacrine gần đây.

·Báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ những thuốc gì trong đơn kê hoặc thuốc không có toa như vitamin, khoáng chất, thực phẩm chức năng, thảo dược mà bạn đang dùng hoặc sắp sửa dùng đến.

·Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu bạn đã hoặc chưa bao giờ viêm khóe dạng thấp, thiếu máu tan máu, lupus ban đỏ (một bệnh lý xảy ra khi các mô cơ thể bị chính các kháng thể thân tấn công), bệnh Methemoglobin (một tình trạng hồng cầu bị khuyết tật không thể vận chuyển oxy đến các mô trong cơ thể), bệnh thiếu men nicotinamide adenine dinucleotide_NADH (một tình trạng rối loạn di truyền), thiếu men Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), hoặc một ai đó trong gia đình bạn mắc các bệnh trên hoặc có phản ứng với thuốc hoặc có dùng đậu fava.

·Báo cho bác sĩ nếu bạn có thai hoặc đang có kế hoạch có thai, hoặc đang cho con bú. Nếu bạn đã có thai mà lỡ dùng Primaquine, nên gọi bác sĩ tư vấn.

Dưới đây là một trong những bệnh lý tan máu do thuốc có liên quan đến thuốc như một ví dụ điển hình: thiếu máu, tan máu do thuốc có thể gây ra theo 4 cơ chế khác nhau:

[1] Tạo phức hợp miễn dịch,

[2] Tạo thành hapten (bán kháng nguyên),

[3] Tạo ra kháng thể kháng hồng cầu

[4] Phá hủy hồng cầu theo cơ chế oxy hóa như ở những bệnh nhân bị thiếu men G6PD.

Phá hủy hồng cầu thông qua phức hợp miễn dịch là cơ chế thường gặp nhất trong thực tế, chiếm phần lớn các trường hợp tan máu do thuốc. Theo cơ chế này, một số loại thuốc khi được hấp thu vào máu sẽ gắn với các phân tử protein trong huyết tương và kích thích hệ thống miễn dịch của cơ thể sinh ra các kháng thể đặc hiệu kháng lại thuốc. Các kháng thể này có ái lực với bề mặt hồng cầu bằng cách gắn với glycoprotein trên màng hồng cầu. Khi chúng kết hợp với thuốc tạo thành phức hợp miễn dịch đến gắn trên bề mặt hồng cầu sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể và gây phá vỡ hồng cầu. Tan máu cấp tính ở trong lòng mạch máu nếu nặng có thể gây ra suy thận cấp, do huyết sắc tố được giải phóng ồ ạt từ hồng cầu gây bít tắc các ống thận. Các thuốc thường gặp nhất gây tan máu theo cơ chế phức hợp miễn dịch là primaquine, quinine, quinidine, stibophen, chlorpromazine, sulfonamide, phenacetin, rifampicin, antihistamine.

Trong cơ chế tạo hapten, thuốc và các chất chuyển hóa của thuốc đến gắn trên bề mặt hồng cầu và hoạt động như một hapten. Khi kháng thể đặc hiệu kháng lại thuốc được hình thành sẽ đến gắn vào phức hợp thuốc-hồng cầu, kết quả gây vỡ hồng cầu bằng cách hoạt hoá hệ thống bổ thể. Cơ chế này chỉ chiếm một số nhỏ các trường hợp tan máu do thuốc và thường gặp nhất là do kháng sinh penicillin, thường ở liều cao trên 10–20 triệu đơn vị mỗi ngày. Một số kháng sinh cùng nhóm cephalosporin khác cũng có thể gây tan máu thông qua cơ chế hapten tương tự như penicillin. Trong cơ chế thứ 3, thuốc kích thích hệ thống miễn dịch của cơ thể tạo ra các tự kháng thể IgG kháng lại hồng cầu, khi gắn vào bề mặt hồng cầu sẽ gây vỡ hồng cầu. Nguyên nhân thường gặp nhất của loại tan máu này là các thuốc methyldopa, levodopa, mefanamic acid và procainamide. Các kháng nguyên Rh trên bề mặt hồng cầu là vị trí gắn của tự kháng thể thường gặp nhất trong dạng tan máu này. Nguyên nhân chính xác của việc tạo thành các tự kháng thể còn chưa rõ, nhưng người ta cho rằng đó là do thuốc đã ức chế chức năng các tế bào lympho T dẫn đến hoạt động sản xuất kháng thể bất thường của các tế bào lympho B. Các tự kháng thể kháng hồng cầu và tình trạng tan máu thường xuất hiện sau dùng thuốc 3 -6 tháng và kéo dài 3 -24 tháng sau khi ngưng dùng thuốc. Khoảng 25% bệnh nhân dùng a-methyldopa xuất hiện các tự kháng thể IgG kháng hồng cầu trong máu, nhưng chỉ 0.8% bệnh nhân, những người có số lượng lớn các kháng thể này, xuất hiện tan máu trên lâm sàng. Nói chung, biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của dạng tan máu này tương tự như các dạng tan máu do thuốc khác.

Cơ chế thiếu máu liên quan đến thiếu hụt men G6PD thường là tan máu mức độ vừa-nhẹ thường xảy ra ở chủng người Mỹ gốc Phi, trong khi đó, thiếu G6PD trầm trọng gây tan máu nặng trên lâm sàng thường xảy ra ở người da trắng. Tan máu do cơ chế này thường phụ thuộc liều và hay xảy ra với một số thuốc như primaquine, quinine, kháng sinh sulfamide và nitrofurantoin. Trong cả 4 cơ chế tan máu do thuốc ở trên, cần nhanh chóng ngưng việc dùng thuốc gây tan máu. Nếu tình trạng tan máu vẫn tiếp diễn, có thể điều trị một đợt ngắn ngày với các thuốc glucocorticoid như prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone... Nếu tình trạng thiếu máu nặng có thể cân nhắc chỉ định truyền máu.

Tác dụng phụ có thể xảy ra khi dùng thuốc này?

Primaquine có thể gây tác dụng phụ, nói với bác sĩ của bạn biết nếu có xuất hiện các triệu chứng nghiêm trọng hoặc phải dừng thuốc:

·Buồn nôn

·Nôn

·Ợ nóng

·Cơn đau bụng

Một số tác dụng phụ có khi nghiệm trọng. Nếu có bất kỳ triệu chứng nào dưới đây, cần gọi bác sĩ hoặc trung tâm cấp cứu ngay:

·Mệt lử

·Da xanh tái

·Thở nhanh

·Nhịp tim tăng

·Vàng da hoặc vàng mắt

·Nước tiểu sẫm màu

·Nhức đầu

·Suy yếu cơ thể

·Môi và da tím tái

·Có dấu kích thích thần kinh

·Động kinh, co giật

·Mạch yếu

·Dấu lú lẫn

·Viêm họng, sốt, ho hoặc dấu hiệu nhiễm trùng khác

·Mệt mỏi toàn thân

·Chóng mặt

·Nhìn mờ

Trong trường hợp cấp cứu/ hoặc quá liều dùng

Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, hạy gọi đến trung tâm chống độc hoặc gọi xe cứu thương đến phòng cấp cứu gấp. Các triêu chứng xuất hiện khi dùng quá liều là: co giật, mạch yếu, lú lẫn, rát họng, sốt, ho, mệt toàn thân, chóng mặt, đau bụng tăng lên sau, nôn mửa, da xanh tím và nhợt nhạt, nhức đầu, nhìn mờ.

Một số phản ứng có hại khi uống thuốc Primaquine

Tác dụng không mong muốn thường gặp là:

·Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị, cơn co cứng cơ bụng nhẹ và vừa;

·Có thể bị thiếu máu tan máu, thiếu máu nhẹ, tăng bạch cầu, methemoglobin huyết, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt và các phản ứng ngứa ở da;

·Một số trường hợp hiếm gặp cũng được ghi nhận ảnh hướng đến hệ tim mạch (tăng huyết áp, loạn nhịp)

Chỉ định và Liều dùng thuốc Primaquine

Bộ Y tế đã có hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét ban hành kèm theo Quyết định số 339/QĐ-BYT ngày 31/01/2007, trong đó có quy định cụ thể về việc sử dụng thuốc Primaquine để điều trị bệnh sốt rét. Tại Việt Nam, thuốc Primaquine được đóng gói và đóng viên có hàm lượng mỗi viên thuốc 13,2 mg phosphate (chứa 7,5 mg base), liều Primaquine phosphate thường được tính theo Primaquine base và chỉ định điều trị với 2 ý nghĩa khác nhau trong 2 trường hợp:

1. Điều trị tiệt căn và phòng tái phát sốt rét do Plasmodium vivax

Sau khi điều trị một đợt thuốc chống thể tư dưỡng và phân liệt trong máu để diệt ký sinh trùng trong hồng cầu bằng Chloroquine. Cần cho bệnh nhân uống tiếp theo sau đó thuốc Primaquine với liều lượng 0,5 mg base /kg/ ngày trong 10 ngày (theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới WHO là 14 ngày). Nếu không có điều kiện để cân thẻ trọng, có thể sử dụng liều lượng thuốc theo lứa tuổi:

Từ 3 tuổi - <5 tuổi: uống 1 viên/ngày.

Từ 5 tuổi - < 12 tuổi:uống 2 viên/ngày.

Từ 12 tuổi - < 15 tuổi: uống 3 viên/ngày.

Từ 15 tuổi trở lên: uống 4 viên/ngày

2. Điều trị diệt thể giao bào P.falciparum để chống lây lan:

Primaquine không có tác dụng chống các thể của ký sinh trùng trong hồng cầu của P.falciparum như thể tư dưỡng, thể phân liệt nên không dùng trong lâm sàng để điều trị sốt rét do bị nhiễm P.falciparum. Vì vậy, sau khi sử dụng các loại thuốc chống thể trong hồng cầu của P.falciparum như Artesunate, Dihydoartemisinine-Piperaquine, Quinine ... người bệnh cần được điều trị bằng thuốc Primaquine 1 lần duy nhất với liều lượng 0,5 mg base/kg để diệt thể giao bào (Gametocyte) trong máu của bệnh nhân. Nếu không có điều kiện để cân, có thể sử dụng liều lượng theo lứa tuổi như:

Từ 3 tuổi - <5 tuổi: uống 1 viên/ngày.

Từ 5 tuổi - < 12 tuổi:uống 2 viên/ngày.

Từ 12 tuổi - < 15 tuổi: uống 3 viên/ngày.

Từ 15 tuổi trở lên: uống 4 viên/ngày

Khi người bệnh bị muỗi Anopheles đốt thì trong máu thể giao bào đã bị diệt, không còn mầm bệnh, ký sinh trùng sốt rét không có cơ sở hoàn thành giai đoạn phát triển của trong cơ thể muỗi và muỗi không thể đảm nhận được vai trò truyền bệnh. Nếu đốt máu người lành, mầm bệnh sẽ không có ở trong cơ thể muỗi xâm nhập vào cơ thể người lành để gây bệnh và lây lan bệnh cho cộng đồng.

Dựa trên các nghiên cứu đa trung tâm trong và ngoài nước, các chuyên gia khuyên rằng vì hiện nay đa số các ca bệnh sốt rét đều được điều trị bằng thuốc Artemisinine hoặc các dẫn suất và đặc biệt là các thuốc dựa trên gốc artemisinine (ACTs_Artemisinine Based Combination Therapy) nên đã giảm đi lượng ký sinh trùng đủ để chuyển thành giao bào, nên phần lớn giao bào không còn hoặc rất ít. Do đó, khuyến cáo và cũng là Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét của Bộ Y tế là Primaquine được chỉ định sử dụng để điều trị diệt giao bào chống lây lan khi bệnh nhân bị nhiễm P.falciparum với kết quả xét nghiệm máu người bệnh có giao bào (tuy nhiều này cũng còn lệ thuộc vào chất lượng của hệ thống xét nghiệm). Vì vậy việc sử dụng thuốc Primaquine cần phải có kiểm soát tốt thông qua công tác xét nghiệm ký sinh trùng sốt rét bằng kính hiển vi tại các điểm kính đã được xây dựng và phát triển ở cơ sở. Trong theo dõi kết quả điều trị, cán bộ y tế cũng cần quan tâm khi ghi nhận tình trạng bệnh nhân có diễn biến tốt trên lâm sàng, người bệnh không còn sốt nhưng xét nghiệm máu chỉ có giao bào thì không phải là điều trị thất bại. Trong trường hợp này cần dùng thêm thuốc Primaquine để diệt giao bào chống lây lan.

Lưu ý khi dùng để điều trị tiệt căn ký sinh trùng có sư khác nhau:

• Plasmodium vivax: 30 mg một lần mõi ngày trong 14 ngày;
• Plasmodium ovale: 15 mg một lần mỗi ngày trong 14 ngày.

Liều đăng ký của FDA được cấp phép tại Mỹ là 15 mg một lần mỗi ngày, nhưng liều này không phải là khuyến cáo của CDC đối với P. vivax; Quyết định của Cơ quan FDA (1952) giới hạn liều của primaquine là 15 mg đã linh động do quy trình thử thường quy của men G6PD không phải lúc nào cũng làm được và sẵn có tại các cơ sở điều trị. Liều 15 mg được biết qua các nghiên cứu đã có hiệu quả chống lại dòng P. vivax tìm thấy ở Hàn Quốc và vì liều 15 mg primaquine không gây tan huyết cho bệnh nhân thiếu men G6PDH. Primaquine không có cấp giấy phép ở Anh nhưng cũng sẵn có để điều trị.
* Thuốc Primaquine trong điều trị bệnh khác
         Ngoài tác dụng điều trị bệnh sốt rét, thuốc Primaquine đôi khi cũng được dùng điều trị viêm phổi Pneumocystis jiroveci hoặc Pneumocystis carinii (một bệnh thuộc về phổi gây ra do nấm), tuy nhiên cũng nên hỏi ý kiến bác sĩ của bạn trước khi dùng. Hiệu quả điều trị trên các bệnh như thế đã được tổng kết và tải trên các tạp chí và y văn thế giới. Liều dùng thường là 15-30mg primaquine base, ngày 1 lần, uống trong 21 ngày, phối hợp với Clindamycine thường tiêm tĩnh mạch với liều 600mg, 4 lần / một ngàyhoặc uống 300-450mg, ngày 4 lần.
         Làm thế nào nếu bạn quên uống thuốc? Nếu lỡ không uống thuốc khi chúng ta chợt nhớ ra, tuy nhiên nếu chỉ mới đây thì vẫn tiếp tục dùng liều tiếp theo, không nên dùng liều “double” để bù liều đã bỏ sót.

Độc tính và những trường hợp không nên sử dụng thuốc hoặc dùng cân nhắc

Primaquine là thuốc có độc tính (thuốc độc bảng B) nên cần thận trọng khi dùng cho những người có quá mẫn với thuốc. Người có bệnh toàn thân cấp tính có khuynh hướng bị giảm bạch cầu hạt. Người đang dùng các loại thuốc khác có tiềm năng gây tan máu. Những người bệnh có sự thiếu hụt men G6PD (Glucose-6-Phosphate dehydrogenase). Phải ngừng sử dụng ngay thuốc nếu bệnh nhân có dấu hiệu tan huyết hoặc đái huyết cầu tố.

Không dùng thuốc cho trẻ em dưới 3 tuổi, phụ nữ có thai vì thuốc đi qua nhau thai có thể gây thiếu máu tan huyết ở thai thiếu hụt men G6PD trong tử cung, người có bệnh gan. Khi sử dụng thuốc, phản ứng phụ thường gặp như buồn nôn, đau vùng thường vị, co cứng cơ bụng; một số trường hợp ít gặp như bị thiếu máu tan huyết, thiếu máu nhẹ, tăng huyết áp, loạn nhịp, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, ngứa da ...Để giảm bớt các tác dụng không mong muốn của thuốc ở hệ tiêu hóa, nên uống thuốc cùng với bữa ăn. Thuốc được khuyến cáo chống chỉ định sử dụng ở những người có phản ứng quá mẫn với Primaquin, người có bệnh toàn thân cấp tính có thể bị giảm bạch cầu hạt, người đang dùng các thuốc khác có tiềm năng gây tan máu hoặc các thuốc có thể gây ức chế dòng tủy bào trong tủy xương. Cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân bị thiếu hụt men G6PD và phải ngưng ngay thuốc nếu có dấu hiệu tan huyết và Methemoglobin huyết, định kỳ phải làm công thức máu kiểm tra. Không được dùng thuốc trong thời kỳ mang thai vì thuốc đi qua nhau thai và có thể gây thiếu máu tan huyết ở thai thiếu hụt men G6PD trong tử cung.

Tương tác thuốc với Primaquine

­Quinacrine: không khuyến cáo dùng đồng thời vì có thể gây tăng đồng tính của thuốc Primaquine.

­Mefloquine: dùng đòng thời với Primaquine có thể làm tăng nồng độ của mefloquine trong máu và có thể làm tăng tần suất tác dụng không mong muốn do primaquine.

­Không nên dùng chung với một số thuốc chống ung thư đồng thời cũng sẽ làm tăng độc tính.

2. Piperaquine phosphate

Piperaquine-một thuốc sốt rét hồi sinh (a resurgent antimalarial drug) về tác dụng, hay nói đúng hơn đây là một thuốc cũ nhưng có tính năng mới. Trong thời gian qua đã được ghi nhận trở lại hiệu quả khi phối hợp với các nhóm thuốc khác, đặc biệt là thuốc Dihydroartemisinine (DHA). Là thuốc dạng bisquinoline, lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1960 và sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc và khu vực Đông Dương như để dự phòng và điều trị trong vòng 20 năm tới. Một số nhóm các nhà nghiên cứu Trung Quốc đã trình bày hiệu quả của thuốc, thuốc dung nạp tốt, nhưng hiện thời các đặc tính về dược động học vẫn còn đang tiếp tục nghiên cứu.Với sự phát triển của các dòng ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng piperaquine và sự ra đời của các dẫn suất artemisinin đã cho thấy nhiều đột phá trong điều trị sốt rét.
         Tuy nhiên, Trong thập niên tới, piperaquine được các nhà khoa học Trung Quốc một lần nữa khám phá chúng như như một thành phần của thuốc phối hợp với artemisinin. Tính hợp lý cũng như giá thành của các thuốc phối hợp gốc ACTs (Artemisinin combination therapies_ACTs) mang lại một thuốc sốt rét không đắt, điều trị liệu trình ngắn ngày, tỷ lệ điều trị khỏi cao và dung nạp tốt, giảm độ lan truyền và bảo vệ hoặc trì hoãn kháng thuốc.

Tiếp cận mới này giờ đây tất cả các nhóm thuốc mới ACTs đã đệ trình hồ sơ lên Tổ chức Ytế thế giới (WHO). Các thuốc ACTs có thành phần của Piperaquine, đầu tiên là China-Vietnam 4 (CV4), gồm có dihydroartemisinin [DHA], trimethoprim, piperaquine phosphate và primaquine phosphate), tiếp đó là CV8 (cùng thành phần như CV4 nhưng tăng hàm lượng), Artecom (trong đó bỏ thành phầnprimaquine) và Artekin hoặc Duo-Cotecxin (DHA + piperaquine phosphate). Các nghiên cứu gần đây ở Đông Dương xác định hiệu lực lâm sàng tuyệt vời của nhóm piperaquine-DHA (tỷ lệ khỏi sau 28 ngày theo dõi > 95%), và hiện tại các phác đồ điều trị sốt rét không liên quan đến độc tính tim mạch hoặc các tác dụng phụ khác.

Các đặc tính về dược động học của piperaquine gần đây cũng công bố là thuốc có khả năng hòa tan trong lipid cao với thể phân bố và sinh khả dụng rất tốt, thời gian bán thải loại trừ dài và thời gian làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt nhanh, cả trên trẻ em và người lớn. Tính dung nạp, hiệu quả, dược động học của piperaquine như vậy khiến cho ứng cử viên piperaquine là một thuốc phối hợp rất tốt trong ACTs.

3. Tafenoquine

Tafenoquine (còn gọi là WR-238605 hoặc SB-252263), là thuốc sốt rét nhóm 8-aminoquinoline, công thức phân tử C₂₄H₂₈F₃N₃O₃ , trọng lượng phân tử 463.493 g/mol, công thức hóa học là N- [2,6-dimethoxy-4-methyl-5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] quinolin-8-yl] pentane-1,4-diamine, được sản xuất bởi công ty GlaxoSmithKline, hiện đã và đang nghiên cứu về hiệu ứng tiềm năng của loại thuốc này trong điều trị sốt rét cũng như dự phòng sốt rét.

Lợi điểm chính của tafenoquine là có thời gian bán hủy kéo dài (2 tuần) và vì vậy không cầnphải uống thường xuyên như primaquine. Vì thuốc có thời gian bán hủy kéo dài nên rất thuận lợi cho người đi du lịch đến vùng sốt rét lưu hành trong thời gian ngắn. Cũng giống như primaquine, tafenoquine có thể gây tán huyết ở các bệnh nhân thiếu men G6PD. Liệu trình điều trị ngắn cũng là một ưu điểm của thuốc này. Liều dùng của tafenoquine đã được xác định nhưng điều trị cho Plasmodium vivax thì liều dùng 800 mg trong3 ngàylà đang được khuyến cáo.

Trong một nghiên cứu về thuốc Tafenoquine, thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng, trong mùa lan truyền sốt rét ở vùng lưu hành tại miền tây, đất nước Kenya. Thử nghiệm so sánh 4 phác đồ, tổng số 249 người tình nguyện nhận liệu trình điều trị bằng thuốc Halofantrine. Các đối tượng nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên 1 trong 4 phác đồ điều trị:

Nhóm I:dùng thuốc giả dược,

Nhóm II:dùng 400mg base tafenoquine/ ngày trong 3 ngày, sau đó dùng kèm placebo;

Nhóm III:dùng 200mg base tafenoquine/ ngày trong 3 ngày, sau đó dùng 200mg/ tuần;

Nhóm IV: dùng 400mg base tafenoquine/ ngày trong 3 ngày, sau đó dùng 400mg/ tuần.

Điều trị dự phòng liên tục trong 13 tuần. Những người tình nguyện nhận điều trị trong 3 ngày, liều 400mg/ngày, có hiệu lực 68% (95%; CI: 53-79%), người nhận liều 200 mg trong 3 ngày, theo sau 200mg mỗi tuần có hiệu quả bảo vệ 86% (95%; CI:73-93%), và nhóm cuối cùng có hiệu quả 89% (95%; CI: 77-95%).

Etaquine hoặc Tafenoquine đều thuộc nhóm mới của 8-aminoquinoline, bắt nguồn từ primaquine.Thời gian bản hủy dài hơn primaquine, đường uống và độc tính thấp. Chúng có hoạt tính chống lại P. falciparum và P. vivax. Hiệu uqả trên thể ký sinh trùng trong mô và giai đoạn tiền hồng cầu, bao gồm cả thể ngủ của P. vivax. Cơ chế tác dụng hiện vẫn chưa thấu đáo, nhưng có thể thuốc phá hủy bộ ty thể và phức bộ Golgi. Thuốc còn ức chế quá trình polymer hóa chất haematin sang haemozoin (như với thuốc chloroquine). Sản phẩm tác dụng hoạt tính chính là tafenoquine succinate. Liều 100 mg base tương ứng 125 mg salt. Thuốc dùng với thức ăn, tăng hấp thu lên 50% và giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Sự hấp thu chậm, dẫn đến nồng độ thuốc tối da trong huyết tương sau 12 giờ. Tafenoquine tập trung trong hồng cầu (gấp 3 lần so với huyết tương).

Tafenoquine không đào thải qua thận, liều điều trị khỏi tối ưu chưa được xác định, nhưng 300 mg/ ngày x 7 ngày có thể trị khỏi 100% (P. vivax). Vai trò điều trị của thuốc này với chủng P. falciparum hiện đang tiếp tục nghiên cứu, mặc dù các vấn đề về cơ chế tác động chậm vẫn phải khắc phục. Thuốc cũng có hiệu quả trong dự phòng, nhưng cần chú ý tán huyết có thể xảy ra. Liên quan đến methaemoglobin (3-15% metHb), nhưng thường gặp là thể không biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên, thuốc đến nay vẫn chưa đưa ra thị trường.

4. Pamaquine

Pamaquine là một thuốc thuộc nhóm 8-aminoquinoline, sử dụng điều trị sốt rét, thuốc liên quan với thuốc primaquine. Về lịch sử thì đây chính là thuốc sốt rét tổng hợp đầu tiên. Tác dụng ngoại ý hay gặp khi uống pamaquine là có thể gây tan máu ở bênh nhân thiếu men G6PDH, do đócác bệnh nhân nên sàng lọc trước khi kê đơn có thuốc Pamaquine.

Thuốc Pamaquine có hiệu quả chống lại thể ngủ của sốt rét tái phát (P. vivax và P. ovale); không giồng như primaquine, thuốc này rất hiệu quả chống lại các thể hồng cầu của 4 loại ký sinh trùng sốt rét ở người. Một thử nghiệm lâm sàng cho biết pamaquine không có ích khi dùng để dự phòng (khác với thuốc primaquine, rất hiệu quả trong điều trị dự phòng).

Liều dùng: 60 mg, uống một lần mỗi ngày trong 14-21 ngày. Khi điều trị sốt rét do Plasmodium vivax, liệu trình ban đầu không cần thiết có chloroquine.

Tài liệu tham khảo

1.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf

2.http://www.drugs.com/ppa/primaquine-phosphate.

3.Mihaly GW, Ward SA, Edwards G, et al. (1985). "Pharmacokinetics of primaquine in man. I. studies of the absolute bioavailability and effects of dose size". Br J Clin Pharmacol 19: 745–50. PMID 4027117.

4.Alving AS, Arnold J, Hockwald RS, et al. (1955). "Potentiation of the curative action of primaquine in vivax malaria by quinine and chloroquine". J Lab Clin Med 46: 301–6. PMID 13242948.

5.Hill DR, Baird JK, Parise ME, et al. (2006). "Primaquine: Report from CDC expert meeting o­n malaria chemoprophylaxis I". Am J Trop Med Hyg 75 (3): 402–15. PMID 16968913.

6.Clayman CB, Arnold J, Hockwold RS, et al. (1952). "Toxicity of primaquine in caucasians". JAMA 149: 1563–68.

7.Cohen RJ, Sachs JR, Wicker DJ, Conrad ME. (1968). "Methemoglobinemia provoked by malarial chemoprophylaxis in Vietnam". N Engl J Med 279: 1127–31. PMID 5686480.

8.Coleman MD, Coleman NA. (1996). "Drug-induced methaemoglobinaemia. Treatment issues". Drug Saf 14: 394–405. PMID 8828017.

9.Baird JK, Hoffman SL. (2004). "Primaquine therapy for malaria". Clin Infect Dis 39: 1336–45. doi:10.1086/424663. PMID 15494911.

10.Shanks GD, Oloo AJ, Aleman GM, et al. (2001). "A New Primaquine Analogue, Tafenoquine (WR 238605), for prophylaxis against Plasmodium falciparum malaria.". Clin Infect Dis 33: 1968–74.

11.Lell B, Faucher JF, Missinou MA, et al. (2000). "Malaria chemoprophylaxis with tafenoquine: a randomised study.". Lancet 355 (9220): 2041–5.

12.Elmes NJ, Nasveld PE, Kitchener SJ, Kocisko DA, Edstein MD (2008). "The efficacy and tolerability of three different regimens of tafenoquine versus primaquine for post-exposure prophylaxis of Plasmodium vivax malaria in the Southwest Pacific". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 102 (11): 1095–101.

13.Nasvelda P, Kitchener S. (2005). "Treatment of acute vivax malaria with tafenoquine.". Trans R Soc Trop Med Hyg 99 (1): 2-5.

Các nội dung khác »

---