|
Piperaquine phosphate với tính năng “mới’ của một thuốc “cổ điển”
Lịch sử ra đời piperaquine phosphate cùng với đặc tính dược lý học Piperaquine thay thế CQ như là một điều trị ưu tiên cho SR P. falciparum tại Trung Quốc vào những năm 1970 và dùng nó như để dự phòng hàng loạt cho đến khi xuất hiện kháng thuốc vào năm 1990. Gần đây, với mục tiêu làm mới như một thuốc đi kèm trong liệu pháp phối hợp có artemisinin (ACTs). Arterakin, Artekin, CV artecan là các phối hợp thuốc DHA+PPQ đường uống cho thấy hiệu lực và tính dung nạp tuyệt vời chống lại sốt rét do P. falciparum đa kháng. Sự chậm làm sạch có thể là một bước hướng đến kháng cao và thất bại điều trị thật sự. Vì artemisinins có thời gian bán hủy rất ngắn, nên sẽ dễ mất đi tiềm năng và loại thải thuốc cũng chậm hơn là một phần của liệu pháp thuốc phối hợp hướng đến hình thành kháng. Sự đe dọa này đã được nhận ra và một chương trình đầy tham vọng để ngăn chặn kháng artemisinin đã khởi động theo hướng dẫn của WHO. Thế mà đến nay vẫn còn nhiều vấn đề quan trọng về kháng artemisinin và lưu ý chống lại khẩn cấp. Với lịch sử và đặc tính hóa lý học của piperaquine (MW: 535.5 g/mole), 1,3-bis-[4-(7-chloroquinolyl-4)-piperazinyl-1]-propane, là một hợp chất thuốc sốt rét thuộc nhóm 4-aminoquinolines. Thuốc có ái tính liphophilic cao (giá trị LogP là 6.1) phân tử cơ bản với 4 giá trị pKa là 6.9, 6.2, 5.7 và 5.4 (Warhurst và cs., 2007). Bản chất bột màu trắng nhạt đến màu vàng với điểm nóng chảy là 212-213°C và tan trong nước kém, thậm chí khi ion hóa đầy đủ (Hung và cs., 2003). Vào năm 1966, Viện Nghiên cứu công nghiệp dược Thượng Hải tổng hợp thuốc mới này với cấu trúc hóa chất giống hệt với 13228 RP tổng hợp sớm hơn bởi công ty dược Rhone Poulence, Pháp. Ước tính khoảng 200 tấn được phân phối từ giữa năm 1978-1992 để dự phòng hàng loạt cho đến khi kháng quá cáo mới dừng lại (Olliaro và Taylor, 2003). Piperaquine đã được phục hưng và gần đây được đưa vào như một thành phần thuốc đi kèm quan trong trọng trong phối hợp thuốc ACTs. Như nhiều thuốc dùng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng tại các quốc gia kém phát triển, sự phát triển piperaquine không đồng bộ mà rời rạc, đặc biệt liên quan đến các thử nghiệm phi lâm sàng. Piperaquine phosphate: Thời gian bán hủy dài sẽ trì hoãn kháng artemisinine trong phối hợp thuốc ACTs Dù đã dùng trên lâm sàng hàng thập niên qua, song các thông tin về piperaquine vẫn còn giới hạn trong đăng tải trên phi lâm sàng in vivo và in vitro về dược động học, chuyển hóa, và độc tính học. Về đặc tính của in vitro, PPQ có hoạt tính cao chống lại cả hai phân lập nhạy và kháng CQ của P. falciparum. Nồng độ ức chế tối thiểu 50% số KSTSR IC50s trên in vitro dao động 7.8-78.3nM (4.2-41.9ng/mL) (Vennerstrom và cs., 1992; Basco và Ringwald., 2003; Akoachere và cs., 2005; Fivelman và cs., 2007; Snyder và cs., 2007). Sự thay đổi các giá trị IC50 có thể là một kết quả từ các chủng nhạy khác nhau và tình trạng thử nghiệm. có một mối liên quan thấp giữa tính nhạy của các chủng với CQ và PPQ nhìn thấy trong 103 phân lập tinh khiết lâm sàng tại Cameron và Trung Phi, điều này sẽ hạn chế tối thiểu nguy cơ kháng chéo (Basco và Ringwald, 2003). Piperaquine (PPQ) và dihydroartemisinin (DHA) cho thấy giá trị trung bình IC50 lần lượt là 38.9 nM và 1.29 nM. CQ chỉ ra IC50 tại 41.6 nM trong phân lập nhạy CQ và 201nM trên phân lập kháng CQ (Basco và Ringwald, 2003). Các kết quả này không nên ngoại suy trực tiếp với các nồng độ trong thử nghiệm in vivo lâm sàng vì chỉ phần thuốc không gắn kết được cho là có hiệu lực về dược. Cơ chế tác động chính xác của PPQ vẫn còn chưa biết, song đều thừa nhận rằng hợp chất có các đích tác dụng tương tự CQ là có cấu trúc như nhau. Các KSTSR tiêu hóa hemoglobin, làm suy biến thành các amino acids, có chức năng như một chất dinh dưỡng cho KSTSR (Krugliak và cs.,2002) và độc cho heme tự do bởi các sản phẩm như hematin (Goldberg và cs., 1990). Như một tiến trình khử độc, haematin được trùng hợp sang dạng cấu trúc tinh thể không độc được biết là haemozoin hoặc hạt sắc tố sốt rét (Slater và cs., 1991; Loria và cs., 1999; Pagola và cs., 2000). CQ là một chất hoạt tính duy nhất chống lại KSTSR giai đoạn trong máu và tích tụ trong khoang không bào của KSTSR (Yayon và cs., 1984; Sullivan và cs., 1996; Saliba và cs., 1998), ở đó nó gắn với haematin tự do (Bray và cs., 1998; Bray và cs., 1999). Gắn kết này ức chế sự trùng hợp dẫn đến tích tụ các phức hợp CQ-haematin tự do độc và hemoglobin trong khoang không bào (Slater và cs., 1993; Egan và cs., 1994; Sullivan và cs., 1996; Bray và cs.,1998; Sullivan và cs., 1998; Pagola và cs., 2000). Phức hợp CQ-haematin gây ra một sự giáng cấp và hủy màng không bào và can dự vào tiến trình enzym bên trong KSTSR (Fitch và cs., 1982; Sugioka và cs., 1987; Surolia và Admanaban, 1991; Surolia và cs., 2000). Các nghiên cứu chỉ ra khoang không bào của KSTSR là vị trí tác động cũng cho PPQ khi nó tích tụ và ức chế sự trùng hợp haematin (Warhurst và cs., 2007). PPQ và CQ là các nền chất yếu multiprotic và ái tính mỡ cao ở độ pH 7.4. Các phân tử như thế có thể khuếch tán nhanh chóng qua màng trong các thể không proton và tích tụ qua pH gradient vào trong acidic (pH 4.5 - 4.9) khoang không bào của KSTSR (Yayon và cs., 1984; Yayon và cs., 1985; Hayward và cs., 2006). Nơi bắt cắp ion không giiar thích cho sự tích tụ gấp vài ngàn lần ở vị trí tác động. Cả các thành phần không bảo hòa và gắn bảo hòa đã cho thấy có liên quan tích tụ của CQ (Fitch và cs., 1970). Tính ái tính với mỡ cao của PPQ dẫn đến một sự phân bố cao vào trong màng mỡ của KSTSR (Warhurst và cs., 2007). Điều này có thể quan trọng để hiểu cơ chế tác động vì các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng sự trùng hợp haematin có thể xảy ra hoặc có liên quan chặt chẽ đến các giọt mỡ trong khoang không bào (Egan và cs., 2006; Pisciotta và cs., 2007). CQ tích lũy rất kém (ít hơn 40 lần) trên các chủng KSTSR kháng CQ (Fitch và cs., 1970; Krogstad và cs., 1987). Điều này gợi ý kháng CQ có thể dẫn đến loại trừ thuốc khỏi vị trí tác động hoặc thay đổi đích tác động của CQ (Fitch và cs., 1970; Bray và cs.,1998; Bray và cs., 1999). Các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy không có sự khác biệt về pH trong các khoang không bào của KSTSR giữa các chủng kháng và chủng nhạy CQ (Hayward và cs., 2006). Do đó, thiếu tích lũy trong các chủng kháng CQ cho thấy không phải hiệu ứng của thay đổi pH. Cơ chế chính xác của kháng đang được bàn luận rất nhiều. Các nghiên cứu chỉ ra một đột biến đơn trong gen Pfcrt (ví dụ K76T), mã hóa cho các protein xuyên màng PfCRT trong không bào, cả hai là cần thiết và đủ cho kháng CQ (Fidock và cs., 2000; Warhurst và cs., 2002; Wootton và cs., 2002; Lakshmanan và cs., 2005). Người ta đề xuất rằng tác động PfCRT đột biến như một nguồn năng lượng lệ thuộc kênh “efflux” chịu trách nhiệm tống xuất CQ từ không bào trong các chủng P. falciparum kháng CQ (Naude và cs., 2005). Cơ chế này chỉ ra việc tống xuất “efflux” có chọn lọc CQ vì đột biến không giảm tích tụ PPQ bên trong không bào. Các kết quả này cho thấy không có kháng chéo theo cơ chế này. Kênh efflux của CQ gần đây cho thấy không có lúc nào cũng đi kèm với cung cấp năng lượng (Bray và cs., 2006). PfCRT có thể thay như một cửa kênh nước cho phép thuốc đã proton hóa đi qua thụ động khỏi không bào để giảm nồng độ CQ ở tại vị trí tác động. Chức năng của P glycoprotein (Pgp) homologue 1 (Pgh1; sản phẩm gen của pfmdr1) vẫn chưa biết nhưng người ta đề nghị là điều hòa tình nhạy của thuốc (Basco và cs., 1995; Gavigan và cs., 2007). Điều này có thể có quan trọng vì PPQ không chỉ vận chuyển do hệ thống P-gp ở người trên in vitro (Crowe và cs., 2006). Các thử nghiệm chỉ ra rằng kiểu hình kháng phức tạp có thể dẫn đến hiệu ứng cộng hợp của sản phẩm từng đơn phần, hai hoặc có có thể có nhiều genhơn nữa. Phối hợp DHA+PPQcho thấy có hiệu ứng antagonistic trên in vitro với một kênh hồng cầu cạnh tranh của DHA đánh dấu trong sự xuất hiện PPQ (Davis và cs., 2006; Fivelman và cs., 2007). Hiệu ứng antagonic giáp biên có thể chỉ ra trên in vitro với phối hợp thuốc piperaquine-artemether cả trên chủng P. falciparum nhạy và kháng CQ (Snyder và cs., 2007). Không có tương tác trên in vitro có thể phát hiện giữa PPQ và thuốc sốt rét mới loại trioxolane RBx11160 (Snyder và cs., 2007). Điều quan trọng để hiểu rằng tương tác/ hiệu ứng trên in vitro có thể không so sánh trực tiếp với các tình huống in vivo và cách ngoại suy như thế có thể dẫn đến nhầm lẫn. Cũng nên nhấn mạnh rằng các antagonism tương đối yếu và không cần phiên giải thành sự sạch KSTSR chậm hơn so với các hợp chất dùng đơn trị liệu (White và cs., 1999). Các đặc tính hữu ích và vượt trội trên lâm sàng qua nghiên cứu in vivo Thông tin về phân bố và chuyển hóa thuốc trong một loài điều tra đòi hỏi phiên giải và đánh giá trong các nghiên cứu về độc tính học. Có một vài khía cạnh liên quan đến kiến thức về PPQ theo dữ liệu dược động học lâm sàng vẫn chưa rõ ràng cũng như giải thích về mặt cơ chế như là hấp thu không nhất quán (Roshammar và cs., 2006), chu trình gan ruột có thể (Hung và cs., 2004; Sim và cs., 2005), đường loại thải, sinh khả dụng, đường dùng ngoài ruột, tuyến tính liều, tính thay đổi giữa các cá nhân rất lớn, thể tích phân bố lớn (Hung và cs., 2004; Sim và cs., 2005; Roshammar và cs., 2006), hoặc thời gian bán hủy kéo dài. Các đặc tính dược động học tương tự và chuyển hóa trên mô hình động vật cũng như tìm thấy trên người chỉ ra rằng cần có nhưng nghiên cứu thêm về PPQ khía cạnh phi lâm sàng. Chỉ có 3 bài báo gốc tìm thấy trên y văn thế giới mô tả các nghiên cứu in vivo về PPQ, không có thông tin nào đề cập đến được động học và chuyển hóa (Li và cs., 1989; Chen và cs., 2001; Snyder và cs., 2007). PPQ được chỉ định dưới da trong 5 ngày chỉ ra kháng chéo không có ý nghĩa thống kê trên chuột nhiễm chủng kháng CQ(n = 10) và chủng nhạy CQ (n = 10) của P. Berghi (Chen và cs., 2001). Không có kháng chéo nhìn thấy đối với dẫn suất hydroxyl của PPQ là 7-OH piperaquine. Một con khỉ Macaca mulatta nhiễm loài P. knowlesi được chữa khỏi bằng PPQ nhưng chết sau đó do chấn chương và hoại tử chi trên (Li và cs., 1989). Không có thông tin trình bày ở đây về đường dùng, liều dùng hoặc nếu tử vong sẽ có liên quan đến chỉ định PPQ. Snyder và cộng sự (2007) cho thấy liều 2.5mg/kg PPQ (chẳng hạn 1.3 mg/kg PPQ) dẫn đến liều hiệu quả 90% (effective dose_ED90) sau khi dùng một liều đơn đường uống PPQ trên chuột (n = 5) nhiễm chủng P. berghi ANKA. Không có thông tin sẵn nếu chủng KSTSR sử dụng là nhạy hoặc kháng CQ. Giá trị này có thể so sánh với các thuốc khác như pyrimethamine (ED90: 2.0 mg/kg) và artemether (ED90: 19 mg/kg) trình bày trong cùng nghiên cứu. Phối hợp thuốc piperaquine-artemether được báo cáo là có ranh giới antagonistic trên chuột (n = 2). Không có tương tác động học được phát hiện với phối hợp PPQ-RBx11160 chỉ ra có tác động bổ trợ của thuốc được phối hợp. Các thuốc phối hợp được thử nghiệm không thấy có dấu độc tính nào ở liều sử dụng (Snyder và cs.,2007). Ưu thế piperaquine phosphate với độc tính thấp và hiệu lực cao PPQ ít độc hơn CQ với chỉ số trị liệu thường cho PPQ cao hơn gấp 5 lần so với CQ (Davis và cs., 2005). Các các dụng ngoại ý tương tự nhìn thấy với các triệu chứng gây độc tim mạch cấp tính, hạ huyết áp tâm thu và kéo dài khoảng PR và phức bộ QRS sau khi dùng đường tĩnh mạch trên thỏ (Davis và cs., 2005). Tương tự như CQ, các thay đổi về hình thái học nhìn thấy sau khi điều trị bằng PPQ ở thể tư dưỡng trong hồng cầu và các giao bào. Các màng không bào và ty thể trở nên sưng phồng và các hạt sắc tố bất thường nhìn thấy trong 1 giờ sau khi dùng thuốc trên chuột nhiễm P. Berghi ANKA strain (Davis và cs.,2005). Tuy nhiên, tất cả bài báo của Davis và cộng sự (2005) đánh giá về độc tính, độ an toàn và hiệu lực qua in vivo phi lâm sàng bằng tiếng Trung Quốc nên khó khăn trong đánh giá về mặt khoa học. Mô hình đánh giá về dược động học thực hiện tìm hiểu động lực của PPQ sau khi cho liều uống lặp lại với 2 chế phẩm ACTs khác nhau trên bệnh nhân Camphuchia (Hung và cs., 2004) và đối tượng khỏe mạnh người Việt Nam (Roshammar và cs., 2006). PPQ có đặc tính phân bố hai pha động với một thể tích phân bố ổn định, lớn, đều và làm sạch chậm, dẫn đến thời gian bán thải cuối cùng kéo dài khoảng 2-3 tuần. Hung và cs., (2004) đề nghị trẻ em có đặc tính dược động học khác đôi chút với một sự làm sạch đường uống bình thường cao hơn gấp hai lần theo trọng lượng cơ thể so với trên người lớn. Sự hấp thu của PPQ các đối tượng khỏe mạnh nhịn đói là xuất hiện đa đỉnh không đồng nhất (Roshammar và cs., 2006). Điều này có thể là một kết quả của tuần hoàn chu trình gan ruột, tương tác giữa thuốc và thức ăn, lúc rỗng dạ dày hoặc không giống hệt PPQ ly giải từ các viên thuốc. Không có nghiên cứu nào xác định có bất kỳ đa biến số ảnh hưởng lên động lực của PPQ. PPQ có thể định lượng đến ngày thứ 123 sau khi dùng liều đơn đường uống, điều này cho thấy chúng dài hơn so với các mô tả trước đây (Hung và cs., 2004; Sim và cs.,2005; Roshammar và cs., 2006). Cơ chất này cho ra một tiếp cận thay đổi để đánh giá thời gian bán hủy cuối cùng cho PPQ. Ngược lại, sự giảm nhanh theo cấp số mũ của PPQ của tỷ lệ đào thải qua thận theo từng khoảng thời gian cho thấy thời gian bán hủy cuối cùng là khoảng 88 ngày. Hiểu biết về các đặc tính dược động học của thuốc và các chất chuyển hóa trên nghiên cứu in vivo là rất quan trọng để giải thích và tiên đoán kết quả điều trị. Các cơ quan soạn thảo điều luật của dược và ngành công nghiệp dược đã có xây dựng nhiều mô hình giả vờ để mô tả và tiên đoán mối liên hệ phức tạp giữa phơi nhiễm thuốc với kết quả điều trị (chẳng hạn, mô hình dược động học - dược lực học). Điều này đặc biệt quan trọng trên nhưng nhóm dễ tổn thương có thể có thấy nhiều thông số dược động học khác nhau, dẫn đến điều trị thất bại hoặc tác dụng ngoại ý do thuốc so với quần thể trung bình. Hiểu về đặc tính dược động học của PPQ là bước đầu tiên trong tối ưu hóa liều dùng hợp lý khi dùng PPQ như một thuốc đi kèm trong nhóm ACTs. Việc phát triển PPQ không đồng bộ, rời rạc mà đến nay còn nhiều khía cạnh chưa đánh giá liện quan đến dược động học của PPQ, chuyển hóa thuốc và động học về độc tính. Protein huyết tương gắn kết không được kiểm tra và có thể khác nhau trên các bệnh nhân biểu hiện thay đổi các protein gắn kết theo thời gian như tiến trình bệnh. Sự tích tụ của PPQ trong cơ thể KSTSR, ẩn cư trong các tế bào hồng cầu, có thể làm ảnh hưởng lên tỷ lệ huyết tương-máu và do đó, có cả đặc tính dược động học. Protein huyết tương thay đổi và/ hoặc tỷ lệ máu-huyết tương có thể dẫn đến dược động học lệ thuộc thời gian trên các bệnh nhân sốt rét và khác nhau giữa các bệnh nhân và đối tượng khỏe mạnh. Cơ chế và liên quan về các enzyme chuyển hóa khác nhau nên được đánh giá tương tác giữa thuốc với thuốc và trên các quần thể khác nhau về đào thải PPQ. Tương tác giữa thuốc-thuốc có thể rất quan trọng để đánh giá về thời gian bán hủy của PPQ với mức phát hiện trong huyết tượng có thể kéo dài đến 93 ngày sau khi dùng liều duy nhất. Hiệu quả của dùng thuốc khi dùng kèm với thức ăn chỉ có nghiên cứu trên các đối tượng khỏe mạnh người Caucasian, nên phải điều tra thêm trên các đối tượng khác nhất là bệnh nhân. Một số dự án đang thực hiện đánh giá trên các quần thể, nhất là đối tượng nhạy cảm dễ tổn thương với sốt rét và sẽ đánh giá về các đặc tính dược động học của PPQ trên trẻ em và phụ nữ mang thai.Mô hình dược động học - dược lực học lâm sàng sẽ khó thực hiện vì PPQ chỉ định trong thuốc phối hợp để điều trị - ở đó các thuốc góp phần vào hiệu ứng lên KSTSR. Những mô hình như thế cần phát triển để hiểu về mỗi liên quan giữa phơi nhiễm thuốc và kết quả điều trị. Câu hỏi đặt ra là liệu PPQ có phải là ứng cử viên tốt nhất để phối hợp với các dẫn suất artemisinin trong ACTs không, là cần thiết bàn luận thêm. Những hợp chất artemisinin dùng trong ACTs có thời gian bán hủy đào thải cuối cùng rất ngắn và là một thuốc đi cùng thích hợp nên cũng cấp một tác dụng kéo dài ít nhất hai chu kỳ thể vô tính trong hồng cầu (> 4 ngày đối với P. falciparum). PPQ có thời gian bán hủy kéo dài và biểu hiện hiệu lực và tính dung nạp thuốc tuyệt vời chống lại chủng KSTSR đa kháng. Tuy nhiên, PPQ biểu hiện sự khác biệt giữa các cá nhânnên kết quả điều trị sẽ khác nhau và càng khó hơn khi tiên đoán. Các đặc tính dược động học của PPQ chưa điều tra đầy đủ và PPQ một mặt nào đó ảnh hướng đến quá trình xuất hiện kháng thuốc mà lấy thời gian bán thải kéo dài để giải thích như một bằng chứng bởi việc sử dụng đơn trị liệu tại Trung Quốc vào những năm 1980.
|
TRANG CHỦ
