Artemisinin và dẫn suất: Hiệu lực điều trị P. falciparum đa kháng thuốc

Artemisinin:thuốc artemisinin (ART) có trọng lượng phân tử 282.3 và là một sesquiterpene lactone tách chiết từ lá của cây thanh hao hoa vàng Artemisia annua. Chúng được sử dụng tại Trung Quốc trong điều trị nhiều bệnh lý về sốt hơn ngàn năm qua. ART là một thuốc đầy tiềm năng tác dụng nhanh diệt thể phân liệt mô và có hoạt tính chống lại tất cả các loài Plasmodium. Nó có hoạt tính phổ rộng khác thường chống lại KST thể vô tính, giết chết tất cả giai đoạn thể nhẫn trẻ đến phân liệt. Trong sốt rét do P. falciparum, ART cũng diệt được giao bào giai đoạn 4, điều này sẽ hỗ trợ trong vấn đề nghiên cứu tính nhạy với primaquine. ART và các dẫn chất ức chế một calcium adenosine triphosphatase, PfATPase 6 cần thiết.

Về mặt dược động học cho thấy nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh xảy ra quanh khoảng 3 giờ và 11 giờ lần lượt sau khi dùng đường uống và đường trực tràng. ART được chuyển thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính thông qua hệ thống cytochrome P450 enzyme CYP2B6 và các enzyme khác, thời gian bán hủy loại thải khoảng 1 giờ.

Về độc tính, ART và các dẫn chất rất an toàn và dung nạp thuốc rất tốt, song có một số báo cáo cho biết có một số tác dụng ngoại ý rối loạn dạ dày ruột nhẹ, chóng mặt, ù tai, giảm bạch cầu, giảm hồng cầu lưới, tăng men gan và có bất thường trên điện tâm đồ như chậm nhịp tim, kéo dài khoảng QT, dù hầu hết các nghiên cứu chưa tìm thấy bất kỳ bất thường nào trên điện tâm đồ ở người. Chỉ có duy nhất một tác dụng ngoại ý được báo cáo trong nhóm thuốc này là phản ứng quá mẫn với tỷ lệ 1/3.000 bệnh nhân. Độc tính về thần kinh đã được báo cáo trên mô hình động vật, đặc biệt khi dùng liều cao artemotil và artemether tiêm bắp, nhưng chưa phát hiện trên người. Tương tự, bằng chứng về gây chết phôi và biến dạng cơ thể trong thai kỳ sớm đã được ghi nhận trên mô hình động vật. ART chưa được đánh giá trong 3 tháng đầu thai kỳ ở người vì thế nên tránh dùng trên phụ nữ mang thai 3 tháng đầu mắc sốt rét chưa biến chứng cho đến khi có những thông tin có sẵn.

Dihydroartemisinin

Trong lượng phân tử là 284.4, dihydroartemisinin (DHA) là chất chuyển hóa có hoạt tính chính của dẫn chất artemisinin, nhưng cũng có thể cho bằng đường uống và đường trực tràng. Tỷ lệ chữa khỏi tương tự như các thuốc AS đường uống. Một công thức thuốc phối hợp với piperaquine hiện đang là phối hợp ACTs đầy hứa hẹn trong điều trị SR. Về dược học, DHA hấp thu nhanh sau khi uống, đạt đến nồng độ đỉnh khoảng 2.5 giờ. Sự hấp thu thông qua đường trực tràng có chậm hơn một ít, với nồng độ đỉnh khoảng sau 4 giờ. Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương khoảng 55%. Thời gian bán hủy khoảng 45 phút thông qua đường tiêu hóa và chu trình gan ruột.

Artemisinin và các dẫn chất của nó là nhóm thuốc có tác động nhanh nhất so với các thuốc SR hiện có trong chống lại sốt rét do P. falciparum. Các liệu pháp điều trị có chứa dẫn chất artemisinin (ACTs) giờ đây được xem là thuốc ưu tiên trong điều trị chuẩn trên toàn cầu đối với P. falciparum. Artemisinine (ART) với cấu trúc sesquiterpene lactone chiết xuất từ cây thanh hao hoa vàng đã được sử dụng hơn 1.000 năm trong y học cổ truyền Trung Quốc. ART có tiềm năng tác động và diệt nhanh từ thể tư dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và một số nghiên cứu chỉ ra thuốc có thể ức chế quá trình hình thành giao bào qua trung gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ KSTSR. Hoạt chất DHA là một dẫn suất và chất chuyển hóa chính của ART, về hiệu lực có thể sánh ngang với ART và artesunate.

Artesunate (AS) là một trong những dẫn chất của ART để điều trị SR. Đây là một chất bán tổng hợp có thể hòa tan trong nước, nên chế phẩm có AS dạng tiêm, hoặc truyền tĩnh mạch ngoài đường uống. AS cũng là một chế phẩm chuyển hóa từ DHA nhờ vào phản ứng giữa chúng với succinic acid anhydride trong môi trường. Pyridine đóng vai trò như chất hòa tan, sodium bicarbonate trong chloroform và chất xúc tác DMAP (N, N - dimethylaminopyridine) và triethylamine trong 1,2-dichloroethane. AS cũng là một muối natri của hemisuccinate ester từ ART có thể hòa tan trong nước nhưng tính ổn định trong dung dịch có nước kém ở điều kiện pH acid hoặc trung tính.

Thuốc có thể dùng theo đường uống hoặc đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. Về dược động học thì thuốc hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1.5 giờ, 2 giờ hoặc 0.5 giờ sau khi chỉ định lần lượt theo đường uống, đường trực tràng hoặc tiêm bắp. Sau khi dùng, chúng chuyển hóa toàn bộ thành DHA - là một chất có hoạt tính. Thuốc AS đào thải nhanh và thời gian cũng như hoạt tính chống sốt rét được xác định bằng đào thải của DHA, thời gian bán hủy khoảng 45 phút.

Về mặt hóa học, ART là một chất sesquiterpene lactone chứa một cầu nối peroxide đáng chú ý. Loại peroxide này được xem là có đóng vai trò trong cơ chế tác động của thuốc. Một vài hợp chất tự nhiên khác có cầu nối như thế cũng được biết. Việc sử dụng chúng dưới dạng đơn trị liệu giờ đây không còn khuyến cáo của TCYTTG vì sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho phát triển kháng thuốc. Các liệu pháp thuốc phối hợp có ART với một số thuốc khác ưu thế hơn trong điều trị vì cả tính hiệu lực cũng như tính dung nạp trên bệnh nhân.

Về lịch sử, thảo dược Artemisia annua đã được sử dụng bởi các nhà thảo dược Trung Quốc hơn hai ngàn năm để điều trị nhiều bệnh khác nhau (bệnh về da, nhiễm trùng và sốt rét).Ban đầu hợp chất ART được phân lập từ cây thanh hao hoa vàng Artemisia annua, một loại thảo dược ứng dụng nhiều trong y học cổ truyền Trung Quốc. Các hồ sơ về loại thảo dược này đầu tiên vào năm 200 trước công nguyên trong 52 đơn thuốc của triều đại Mawangdui Han. Việc ứng dụng đẻ điều trị bệnh SR lần đầu tiên mô tả ở Zhouhou Beiji Fang trong cuốn sách về những đơn thuốc cấp cứu ("The Handbook of Prescriptions for Emergencies"), được biên tập lại vào giữa thế kỷ thứ 4 bởi tác giả Ge Hong. Trong sách đó có 43 phương thuốc điều trị SR ghi nhận.

Vào những năm 1960, một chương trình nghiên cứu với tên dự án là Project 523, được triển khai bởi quân đội Trung Quốc để tìm ra thuốc điều trị đầy đủ. Vào năm 1972, trong lịch trình nghiên cứu này, Tu Youyou khám phá ra rằng lá của cây thanh hao hoa vàng, nên thuốc có tên gọi Qinghaosu.

Rồi tiếp đó, chúng là một trong nhiều ứng cử viên được thử nghiệm bởi các nhà khoa học Trung Quốc trong một danh mục gần 5000 thuốc y học cổ truyền Trung Quốc trong điều trị SR. Nó không chỉ là loại thuốc duy nhất có hiệu quả mà còn tìm thấy khả năng làm sạch KSTSR hơn các thuốc nào khác trong lịch sử. Artemisia annua là một loại thảo dược đã được tìm thấy ở nhiều nơi trên thế giới, kể cả vùng sông Potomac ở Washington, D.C, Mỹ. Những số liệu và minh chứng trong bài báo khoa học gốc sẵn có trên internet và sách “Zhang Jianfang - "Late Report – Record of Project 523 and the Research and Development of Qinghaosu", Yangcheng Evening News Publisher 2007 ấn bản có ghi lại lịch sử khám phá này và vẫn còn nhiều điều chưa biết trong nhiều năm sau đó cho đến khi ấn bản trên tạp chí Chinese Medical Journal vào năm 1979, khi đó bài báo bị hoài nghi, một phần vì cấu trúc hóa học của ART, đặc biệt là cầu nối peroxide dường như quá bất ổn định đối với một thuốc sống còn.

Nhiều năm sau kể từ khi khám phá, tiếp cận đến các thuốc tinh chế và thảo dược tách chiết bị giới hạn bởi chính phủ Trung Quốc. Đến cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980 thì các thông tin khám phá thuốc này mới đến tay những nhà khoa học ngoài Trung Quốc.

Vào năm 2006, sau khi ART đã trở thành lựa chọn điều trị SR, TCYTTG kêu gọi dừng ngay các chế phẩm dùng đơn thuần và chuyển sang dùng dạng phối hợp để giảm nguy cơ KST phát triển kháng thuốc. Năm 2011, Tu đã nhận giải thưởng danh dự Lasker-DeBakey Clinical Medical Research về khám phá của mình và nó được xem như giải thưởng Nobel y học.

Ngoài Dự án 523 triển khai thì sau đó cho ra một số chế phẩm khác để phối hợ thuốc với lumefantrine, piperaquine và pyronaridine như artesunate, artemether. Vì bản thân ART có đặc tính lý học về sinh khả dụng kém ảnh hưởng đến hiệu quả, nên một số dẫn chất bán tổng hợp của ART đã được nghiên cứu. Các dẫn chất đó gồm: artesunate (tan trong nước, dùng đường uống, đường trực tràng, tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch), hoặc artemether (tan trong dầu dùng đường uống, trực tràng và tiếp bắp), hoặc dihydroartemisinin, artelinic acid, artenimol, artemotil và một số chất khác vẫn đang trong thời gian nghiên cứu.

Hình 2. Công thức hóa học của artemisinin và các dẫn chất có hiệu lực

Cũng có các đồng phân đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng. Một hợp chất tổng hợp với một cấu trúc tương tự trioxolane (vòng chứa 3 nguyên tử oxy) có tên arterolane cho thấy đầy hứa hẹn trong thử nghiệm in vitro. Thử nghiệm pha II trên các bệnh nhân mắc SR và bắt đầu chuyển sang pha III.

Sinh tổng hợp artemisinin từ cây thanh hao hoa vàng (A. annua)

Sinh tổng hợp artemisinin có liên quan đến con đường chuyển hóa mevalonate và đóng mạch vòng của farnesyl diphosphate (FDP). Người ta không rõ có hay không con đường non-mevalonate cũng có thể góp phần vào chất dẫn 5-carbon (IPP hoặc/ và DMAPP), như đã xảy ra trong các hệ thống sinh tổng hợp sesquiterpene khác.

Các khâu chuyển từ artemisinic alcohol sang artemisinin vẫn còn đang tranh luận và chúng khác biệt chủ yếu khi có sự giảm các bước xảy ra.

Cả hai con đường cho thấy dihydroartemisinic acid như là chất cuối cùng đối với artemisinin. Tiếp đến dihydroartemisinic acid tiến hành quá trình oxy hóa bằng ánh sáng (photo-oxidation) để sinh ra dihydroartemisinic acid hydroperoxide. Sự mở rộng vòng nhờ vào khâu tách phân tử hydroperoxide và quá trình hydroperoxidation qua trung gian oxy thứ hai hoàn thành sinh tổng hợp artemisinin.

Hóa tổng hợp artemisinin theo chu trình

Tổng hợp toàn bộ artemisinin rất đắt tiền trong khi chúng ta có thể thực hiện được bằng cách sử dụng các hóa chất hữu cơ. Năm 1982, G. Schmid và W. Hofheinz ấn bản một bài báo về tổng hợp artemisinin hoàn chỉnh. Các chất liệu ban đầu của chúng là (-)-isopulegol, chất này chuyển thành methoxymethyl ether. Loại ether này đượchydroborate hóa và tiến hành oxi hóa để cho ra. Nhóm hydroxyl đầu tiên được benzylate và methoxymethyl ether được phân cắt à được oxi hóa à tiếp đến hợp chất được protonate và xử lý với (E)-(3-iodo-1-methyl-1-propenyl)-trimethylsilane để tạo ra.

Chất này dẫn đến ketone được tái hoạt với lithium methoxy(trimethylsily)methylide để thu nhận 2 diastereomeric alcohols là (8a) và (8b). Chất 8a được debenzylate sử dụng (Li, NH₃) để cho ra lactone. Chất vinylsilane được oxi hóa thành ketone à ketone tái hoạt với fluoride ion dẫn đến quá trình desilylation, hình thành enol ether và carboxylic acid. Cuối cùng, chất này thực hiện quá trình oxi hóa ánh sáng và được xử lý bằng acid để sinh ra artemisinin.

Các tiến bộ gần đây về lĩnh vực hóa học dòng chảy (flow chemistry) và quang hóa học (photochemistry) đã cho thấy một phương pháp hiệu quả để tổng hợp nên artemisinin từ nhiều quá trình sinh tổng hợp tiền chất artemisinic acid, điều này sẽ giảm đi dihydroartemisinic acid trước khi tái hoạt với các singlet oxygen.

Tổng hợp artemisinin theo công nghệ di truyền

Vào năm 2006, một nhóm nghiên cứu từ UC Berkeley báo cáo rằng họ đã tinh chế nấm men Saccharomyces cerevisiae để sinh ra một lượng nhỏ tiền chất artemisinic acid. Các artemisinic acid được tổng hợp này có thể chuyển ra, tinh khiết và chuyển hóa thànhART với giá thành chỉ khoảng 0.25 USD một liều. Trong nổ lực sinh tổng hợp này, một con đường chuyển hóa mevalonate cải tiến được áp dụng và các tế bào nấm men được thiết kế theo công nghệ di truyền để trình diện enzyme amorphadiene synthase và một cytochrome P450 monooxygenase (CYP71AV1), cả hai từ cây thanh hao hoa vàng A. annua. Một chu trình oxy hóa gồm ba bước của amorpha-4,11-diene cho ra chất artemisinic acid.

Công ty Amyris đã được sự hỗ trợ một phần kinh phí từ Viện o­neWorld Health để hỗ trợ o­neWorld Health phát triển công nghệ này với tên gọi dự án là Artemisinin Project dưới sự giúp đỡ kinh phí từ Quỹ Bill & Melinda Gates Foundation và nhằm mục đích tạo ra một nguồn ART giá cả phải chăng, chất lượng cao và không lệ thuộc vào thời vụ hay mùa trồng cây để cung cấp thêm cho nguồn ART từ cây trồng và dần dần cho ra nhiều ACTs hơn. Phương pháp Berkeley chứng minh không thực tế và không hiệu quả đối với quy mô sản xuất thương mại hóa và tiến trình phải cải thiện công nghệ từ các tổ chức khác nhau. Công nghệ thành công cuối cùng dựa trên giấy phép phát minh từ UC Berkeley và Hội đồng nghiên cứu quốc gia (National Research Council_NRC) của Viện công nghệ sinh học thực vật của Canada. Năm 2011, o­neWorld Health thông báo dự án đã đưa vào giai đoạn sản xuất và phân bố. Sự hợp thành chất ART bán tổng hợp thành dây chuyền cung cấp được lập kế hoạch năm 2012.

Theo báo cáo về sốt rét thế giới từ WHO 2010 cho biết ART bán tổng hợp từ nấm men sẽ không trở thành sản phẩm thương mại cho đến năm 2012 mà ở thời điểm này nó chỉ bổ sung thêm vào nguồn ART tinh chế từ thực vật mà thôi. Một thông tin cập nhật từ công ty Amyris cho biết các thuốc dựa trên nền ART sẽ có sẵn trên thị trường vào năm 2013. Sanofi-aventis sẽ chịu trách nhiệm sản xuất và đưa ra chi phí giá cả hợp lý, mục tiêu là cung cấp ART cho điều trị ACTs ở mức giá 50 cents/ liều.

Năm 2010, một nhóm nghiên cứu từ đại học Wageningen báo cáo rằng họ đã tổng hợp được tiền chất của ART từ cây thuốc lá Nicotiana benthamiana và trong tương lai cũng óc thể sản xuất được chất artemisinic acid.

Một số hoạt động trong kế hoạch ngăn chặn sốt rét kháng thuốc artemisinin

Các nổ lực chính để ngăn chặn kháng thuốc artemisinin tập trung tại vùng Mê Kông, hy vọng sẽ ngăn ngừa sự lan rộng sang các vùng khác. Các hệ thống giám sát đang được thiết lập để mô tả sự lan rộng của KST đáp ứng chậm. Sự ứng dụng và lồng ghép của tất cả các phương pháp là cần thiết để đánh giá hoàn chỉnh. TCYTTG đã đề xuất Kế hoạch GPARC (WHO, 2011) trong đó các chiến lược giám sát chuẩn sẽ được đưa vào ứng dụng trong các vùng khác nhau – nơi mà các các chủng KST giống nhau có thể xuất hiện và lan rộng nhanh chóng. Cho đến các kết quả về chỉ điểm phân tử phát triển, thì một khung giám sát kháng thuốc đối với các kiểu hình làm sạch chậm KST trong các vùng khác ngoài khu vực sông Mê Kông sẽ quyết định.

Hệ thống giám sát mang tính thực hành gồm có các hồ sơ về nhân chủng học và vùng lan truyền khác nhau đại diện cần thiết để thiết lập khung thống nhất, dựa trên mạng lưới của các nhóm chuyên trách mà có thể xác định nền tảng của các KST nhạy với thuốc ART trong việc làm sạch KST và theo dõi, báo cáo thường quy bất kỳ thay đổi nào. Các dấu hiệu cảnh báo sớm về chậm cắt KST thông báo và có chương trình hành động bởi nhóm chuyên trrách quốc gia và liên vùng, cập nhật dữ liệu liên tục và đúng thời gian, trình bày số liệu theo cách thức phù hợp nhu cầu để đưa ra quyết định đối phó.

Một số nội dung kế hoạch ngăn chặn kháng artemisinin

Trước đây, cộng đồng khoa học đã truy tìm được dấu vết kháng của CQ, SP, MEFnhưng chưa có đủ khả năng truy tìm và theo vết kháng ART và các thuốc đi kèm trong phối hợp ACTs của chúng. Các thiết kế nghiên cứu sắp đến cần kế hoạch sáng tạo và thực hiện trong các vùng khác nhau mà ở đó ít thông tin sẵn có. Chia sẻ các dữ liệu có sẵn sẽ cho biết về xu hướng tinh vi trong thay đổi xu hướng về mặt kiểu hình và kiểu gen có thể. Các mục tiêu này dựa trên kho dữ liệu của WWARN để làm sáng tỏ kháng thuốc ART.

Các công việc tiếp theo là ứng dụng các thủ thuật công nghệ thông tin và lĩnh vực nghiên cứu bản đồ để xác định mô típ lan truyền SR (Elyazar và cs., 2011; Gething và cs., 2011), mật độ quần thể dân cư và tình trạng dân di biến động (Tatem và Smith, 2010). Từ đó xác định chi tiết một bản đồ mô tả về kháng thuốc có quy mô, tỷ lệ mắc SR, chất lượng thuốc và tiếp cận thuốc SR. Lồng ghép các dữ liệu đã được thu thập, phát triển mô hình tiên đoán kháng và mô hình ngăn chặn, phòng chống kháng thích hợp (Smith và cs., 2010).

sẽ loại trừ KSTSR gây chết người ở lục địa châu Phi này và thực tế, việc sử dụng ACTs và các màn tẩm hóa chất giúp cứu sống đến hơn 70.000 mạng sống tại châu Phi từ 2000 - 2010 rồi kháng thuốc ACTs đã được phát hiện tại khu vực biên giới Thái Lan – Campuchia, chỉ ra cho thấy thuốc mất đi hiệu lực tiềm năng trong vùng sử dụng và lo sợ có thể lan rộng trên quy mô toàn cầu sẽ phát triển, nếu kháng lan rộng, không còn thuốc mới nào đưa ra sử dụng thay thế ACTs. Trong một nổ lực ngăn chặn tỷ lệ sốt rét từ sự tăng vọt trở lại. Kế hoạch GPARC được phát triển bởi Chương trình sốt rét toàn cầu WHO với sự hỗ trợ của Quỹ Bill và Melinda Gates Foundation và đối tác Roll Back Malaria. Kế hoạch bao gồm 5 bước sau để ngăn chặn và phòng chống kháng ART:

1.Dừng lan rộng KSTSR kháng thuốc: Một kế hoạch và kinh phí đầy đủ PCSR sẽ tập trung vào ngăn chặn và phòng ngừa kháng ART. Ngân sách bổ sung sẽ cần đến để làm dừng sự lan rộng KSTSR kháng tại các nơi mà có bằng chứng về kháng ART. Kế hoạch toàn cầu ước tính sẽ chi thêm 10-20 USD/ người trong vùng có kháng đã xác định dọc theo biên giới Campuchia – Thái Lan và 8-10 USD tại các vị trí có nguy cơ trong tiểu vùng sông Mê Kông;

2.Tăng cường giám sát kháng thuốc ART: TCYTTG ước tính năm 2010 chỉ có 31 trong 75 quốc gia nên tiến hành nghiên cứu thử nghiệm đánh giá hiệu lực thường quy về thuốc ACTs, nhưng có một nguy cơ kháng ART đang nổi lên thầm lặng trong các vùng hiện đang chưa có giám sát;

3.Nâng cao tiếp cận xét nghiệm chẩn đoán SR và sử dụng liệu pháp ACTs. Các liệu pháp này thường được dùng để điều trị bệnh có sốt khác sốt rét thì điều này có thể làm tăng thêm SR kháng thuốc. Để làm giảm số bệnh nhân mà những người này không cần thiết phải dùng thuốc SR, TCYTTG khuyên nên xét nghiệm chẩn đoán tất cả các ca nghi ngờ SR trước khi điều trị;

4.Đầu tư vào nghiên cứu liên quan đến kháng ART: Đây là một nhu cầu cấp thiết để phát triển các kỹ thuật phát hiện KSTSR kháng thuốc nhanh hơn và phát triển cácthuốc mới để thay thế liệu pháp ACTs;

5.Thúc đẩy hành động và vận động nguồn lực: Thành công của kế hoạch toàn cầu sẽ lệ thuộc vào sự phối hợp tốt và kinh phí đủ từ các nhà tài trợ trên thế giới.

Một số biện pháp nhằm làm hạn chế xuất hiện kháng và quản lý kháng

1. Chẩn đoán chính xác và kịp thời ca bệnh sốt rét

-Sử dụng các xét nghiệm về KSTSR nhờ vào chuẩn vàng giêm sa (kính hiển vi quang học) và test chẩn đoán nhanh (RDTs) để phát hiện và chẩn đoán sốt rét;

-Giới hạn số ca sốt rét lâm sàng (thông qua chẩn đoán giêm sa và test nhanh) tại tất cả các tuyến y tế;

-Để làm tăng lên số ca chẩn đoán dương tính, tất cả các trạm y tế xã nên lấy ít nhất 3 lam máu để xét nghiệm giêm để phát hiện sốt rét trước khi kết luận âm tính;

-Tăng việc sử dụng các test chẩn đoán sốt rét tại hệ thống y tế tư nhân và khích lệ bệnh nhân tiếp cận hệ thống y tế đã đạt hiệu quả trong khâu chẩn đoán và điều trị toàn diện;

-Chẩn đoán và điều trị dựa vào cộng đồng với việc nâng cao chẩn đoán và điều trị, mở rộng dùng RDTs và xét nghiệm KHV có thể làm giảm đáng kể việc sử dụng sai và lạm dụng thuốc ACTs trên những vùng sốt rét;

-Trong chẩn đoán sốt rét tại các la bô ở bệnh viện, xác định loài và đếm mật độ KST là cần thiết nhằm phát hiện sự tồn tại KST dương tính ngày D₃, theo dõi diễn tiến điều trị và sự sạch KSTSR P. falciparum.

2. Nâng cao tiếp cận điều trị

-Đảm bảo tất cả các trường hợp SR do P. falciparum được xác định nhận điều trị phác đồ ACTs theo hướng dẫn của Bộ Y tế 2009;

-Đảm bảo quản lý thích hợp và điều trị các ca SR vì việc sử dụng bừa bãi thuốc phối hợp ACTs mà không có sự xác định ca bệnh, đặc biệt tại các vùng lan truyền cao cũng sẽ đẩy nhanh tiến trình kháng thuốc đơn phần trong ACTs;

-Mặc dù có sự thay đổi về tính nhạy với artemisinins, song hiệu lực lâm sàng và ký sinh trùng của ACTs vẫn chưa có suy giảm tại Việt Nam, ngoại trừ ở tỉnh Bình Phước và Gia Lai Việt Nam. Tại một số vùng khác khu vực miền Trung-Tây Nguyên trong nghiên cứu này dcungx đặt trong tình trạng nguy cơ cao về hiệu lực của ACTs. Do đó, việc sử dụng thuốc hợp lý ACTs theo chỉ định là cần thiết;

-Đảm bảo tất cả các ca bệnh được khám lách (thậm chí có thể siêu âm bụng tổng quát). Vì tình trạng lách sẽ là một yếu tố nhiễu gây đánh giá sai lệch cho hiệu quả /hiệu lực điều trị của ACTs và artemisinine;

-Liên quan đến cân nặng bệnh nhân, chức năng sống, tính dung nạp và an toàn thuốc trước, trong và sau khi dùng thuốc ACTs tại y tế tư nhân bởi các y, bác sĩ điều dưỡng;

-Trước, trong và sau khi dùng ACTs tại bệnh viện, cần theo dõi về mặt KSTSR bằng KHV mỗi ngày để phát hiện các dấu hiệu tiềm tàng sinh kháng;

-Cân nhắc sử dụng đồng thời các thuốc artemisinne và ACTs với các chế phẩm multivitamin (chứa sắt và vitamin C, A và E) vì tương tác giảm hiệu lực;

-Giám sát hiệu lực các thuốc ACTs tại bệnh viện là cần thiết trong hầu hết các trường hợp nghi ngờ kháng, đặc biệt tại vùng SRLH;

-Chương trình QGPCSR nên tổng kết và xem xét chính sách thuốc sốt rét và cung cấp ACTs cho tất cả tuyến y tế như một khuyến cáo của WHO tùy thuộc độ nhạy của thuốc theo từng giai đoạn.

3. Tập huấn và đào tạo lại chính sách điều trị thuốc sốt rét mới

-Với chính sách thuốc sốt rét của Bộ Y tế năm 2009, Chương trình QGPCSR Việt Nam hỗ trợ kinh phí và tập huấn đào tạo cho tất cả các tuyến y tế, đặc biệt nhấn mạnh đến các bác sĩ tại các bệnh viện (từ tuyến trung ương đến huyện, xã) giúp các y, bác sĩ theo dõi ca bệnh thích hợp;

-Tại tuyến xã và thôn bản, vì hạn chế về kiến thức và kỹ năng, Chương trình QGPCSR nên áp dụng các phương pháp sẵn có và chủ động thời gian để họ tiếp cận cách theo dõi bệnh nhân ngày một tốt hơn;

-Trong suốt kháo tập huấn, giảng viên cần chỉ ra các điểm liên quan đến giám sát ca bệnh chặt chẽ, phát hiện sớm các dấu cảnh báo kháng cũng như thái độ xử trí ca bệnh với các phác đồ thuốc thay thế.

Các nổ lực phát triển các vaccine hiệu quả phòng bệnh SR vẫn chưa thành công và do vậy các liệu pháp thuốc vẫn là chiến lược phòng chống hiệu quả.P. falciparum, loại KSTSR đã gây nên 90% số ca SR trên phạm vi toàn cầu, đang trở nên ngày càng kháng với hầu hết các thuốc sốt rét trên sử dụng lâm sàng. Tình trạng nguy hiểm này sẽ ngày càng nghiêm trọng hơn qua các báo cáo tại Đông Nam Á, khi P. falciparum đã xuất hiện kháng với artemisinin – vũ khí tiềm năng hiện nay trong điều trị sốt rét.

DHA+PPQ là 1 trong 5 phối hợp ACTs đặc hiệu được WHO khuyến cáo gồm có arthemether + lumafantrine, artesunate + amodiaquine, artesunate+ mefloquine, DHA +PPQ, artesunate + sulfadoxine/pyrimethamine. Nó cũng đã được đệ trình lên cơ quan thuốc châu Âu EMA) để được chấp thuận vào năm 2009. Điều đáng chú ý là Hướng dẫn điều trị sốt rét do WHO ấn bản lần 2 vào năm 2010 đã đưa DHA/PPQ vào danh mục như một lựa chọn ACTs trong lựa chọn ưu tiên điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum trên phạm vi toàn cầu.

Hiệu quả này có được do thời gian bán hủy dài của thành phần đi kèm piperaquine và có tác động lớn lên việc cải thiện chăm sóc BNSR trong các vùng sốt rét lưu hành và các kết quả nghiên cứu hiệu lực rất tốt về thuốc DHA+PPQ ghi nhận trên nhiều vùng khác nhau đã được báo cáo trên y văn thế giới.

Liệu pháp sốt rét hiện tại đồng thời với sự có mặt của hai hay nhiều thuốc tác động trên thể phân liệt mô không lệ thuộc vào nhau, điều này sẽ cải thiện hiệu lực điều trị và cũng trì hoãn sự phát triển kháng với các thành phần thuốc đơn lẻ trong hợp chất. Để chống lại sự phát triển hình thành kháng, WHO đã khuyến cáo loại trừ ngay phác đồ đơn trị liệu và chuyển sang phác đồ ACTs với các thành phần artemisinin và dẫn suất trong đó. Các thuốc ACTs chứa dẫn chất artemisinin đã làm giảm nhanh dung khối KSTSR, trong khi sự có mặt của thuốc thứ hai có cơ chế khác tác động làm giảm khả năng và tiềm năng các chủng kháng thuốc. WHO khích lệ sự phát triển các phiên bản thuốc phối hợp của ACTs kết hợp trong cùng một vỉ để tránh sử dụng lại dạng đơn trị liệu như trước đây.

Sự phát hiện hiệu lực giảm chỉ là bước đầu tiên tiếp cận thông tin hữu ích cần đưa ra sớm quyết định. Điều này sẽ gợi ý chuyển dịch một tiếp cận gia tăng các số liệu hiệu quả về thuốc phạm vi toàn cầu và cần có những khuyến cáo sớm. Do đó, nghiên cứu này tổng hợp tỷ lệ dương tính KSTSR ngày D₃ của P. falciparum sau khi hoàn tất liệu tình DHA+PPQ trong 3 ngày. Từ các số liệu hữu ích thu thập từ thực địa qua nghiên cứu in vivo và các dữ liệu tại bệnh viện sẽ cập nhật thêm nhiều yếu tố liên quan, đặc biệt là thời gian làm sạch KST khi dùng các phác đồ ACTs như hiện nay tại Việt Nam.

Kháng thuốc sốt rét là một vấn đề y tế công cộng quan trọng, gây trở ngại lớn trong chiến lược PCSR tại nhiều quốc gia. Cùng với kết quả dữ liệu về hiêu lực thuốc và kháng thuốc phạm vi toàn cầu (Global report o­n antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000 – 2010) do Chương trình sốt rét toàn cầu (WHO, 2010) ghi nhận, đặc biệt là tình trạng kháng thuốc nghiêm trọng do P. falciparum vớiartemisinin tại biên giới Campuchia-Thái Lan vào năm 2008. Vì mối đe dọa này, WHO đã cùng với đối tác Roll Back Malaria (RBM) phát triển một chương trình hành động ngăn chặn kháng GPARC (Global plan for artemisinin resistance containment, WHO, 2011). Trong tài liệu đó, nhu cầu giám sát hiệu lực thuốc là một trong 4 trụ cột để đối phó với mối đe dọa này.

Các bằng chứng về kháng thuốc artemisinins đã được xác định và khẳng định tại biên giới Campuchia-Thái Lan. Các ổ khác cũng đã được xác định tại 4 quốc gia trong khu vực tiểu vùng sông Mekong. Các nghiên cứu về hiệu lực điều trị vào năm 2009 và 2010 tại phía tây Thái Lan, đông nam Myanmar và một tỉnh của Việt Nam tìm thấy một tỉnh tại Việt Nam có hơn 10% số ca dương tính KSTSR sau 3 ngày điều trị (WHO., 2010; WHO., 2011) và gần đây với số liệu in vivo tại Phú Thiện, tỉnh Gia Lai cũng đã khẳng có dấu hiệu kháng thuốc với tỷ lệ tồn tại KST ngày D₃ gần 17%.

Song song đó, tại một số tỉnh ở Việt Nam cho thấy qua thử nghiệm in vivo TES tại Gia Lai (2010) và Bình Phước (2009-2011) với artesunate đơn trị liệu và DHA+PPQ cho thấy > 10% số ca dương tính sau khi hoàn thành liệu pháp 3 ngày của ACTs tại thực địa, một số vùng SRLH khác tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên cho thấy bằng chứng > 10% số ca có phát hiện KSTSR thể vô tính dương tính sau điều trị DHA+PPQ tại một số bệnh viện như trong nghiên cứu này. KSTSR vào ngày D₃ dương tính là một dấu hiệu sớm nhất cảnh báo kháng thuốc artemisinins.

Giờ đây, để thành công và làm thế nào ngăn chặn vấn đề thất bại điều trị này cũng như bảo vệ hiệu lực thuốc ACTs. Những gì cần làm giờ đây cần:

(i)Loại trừ các KST dung nạp artemisinin nhờ vào phát hiện tất cả ca bệnh tại các vùng trọng điểm và đảm bảo điều trị hiệu quả cũng như làm sạch giao bào;

(ii)Giảm áp lực thuốc để lựa chọn các KST kháng artemisinin (gồm có cấm bán thuốc artemisinine đơn trị liệu);

(iii)Ngăn lan truyền KST dung nạp artemisinin nhờ vào các biện pháp phòng chống vector và biện pháp cá nhân;

(iv)Hạn chế sự lan truyền dòng KSTSR dung nạp artemisinin thông qua các dân di biến động;

(v)Hỗ trợ cho việc ngăn chặn / loại trừ KST kháng thuốc thông qua truyền thông thay đổi hành vi một cách quan trọng nhất, động viên và khích lệ cộng đồng;

(vi)Thực hiện các nghiên cứu cơ bản và thường quy để lấp đầy khoảng trống kiến thức và đảm bảo rằng các chiến lược áp dụng là dựa trên bằng chứng và

(vii)Cung cấp quản lý, giám sát và phối hợp hiệu quả để thiết lập chất lượng cao và nhanh cho các chiến lược.

Các nội dung khác »

---

• Thuốc giả và kém chất lượng tiếp tục lưu hành và đe doa tính mạng người bệnh (26/06/2019)
• Cập nhật thông tin về tình hình thuốc giả và kém chất lượng (17/12/2018)
• Thông tin cập nhật mới về vai trò febuxostat (01/11/2018)
• Thông tin về thuốc giả và kém chất lượng trên thế giới và Việt Nam (15/05/2018)
• Cập nhật các thông tin về vaccine & anti-vaccine trong phòng bệnh trên thế giới và Việt Nam (28/03/2018)
• Thêm một lựa chọn thuốc chống mày đay trong bệnh do ký sinh trùng - Ebastin 10 mg (22/02/2018)
• Cập nhật thông tin về thuốc giả và kém chất lượng (09/01/2018)
• Cách xử lý an toàn & hợp lý thuốc hết hạn dùng,thuốc điều trị không dùng hết (10/11/2017)
• Phần 2. Sự lưu hành thuốc giả trên toàn cầu-Vấn nạn cho ngành y tế (27/07/2017)
• Phần 1. Cập nhật tình hình thuốc giả và kém chất lượng toàn cầu (24/07/2017)
• Mối nguy hiểm của thuốc có gốc thuốc phiện hối thúc việc nghiên cứu những loại thuốc giảm đau mới và an toàn hơn (20/06/2017)
• Liều thấp của Aspirin có thể làm giảm nguy cơ loại ung thư vú phổ biến nhất (16/05/2017)
• US EPA cung cấp 100 triệu đô la nâng cấp hệ thống nhà máy nước Flint (27/03/2017)
• Các thuốc chống viêm cũng có tác dụng chống trầm cảm (21/10/2016)
• Aciclovir thuốc chống virút thường dùng (23/08/2016)