Thành quả của PCSR đạt được không thể không kể đến hiệu quả TSR. Giám sát thường quy chặt chẽ tình hình kháng thuốc để trên cơ sở đó đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những điểm chính làm giảm sốt rét. Do đó, chiến lược đòi hỏi Chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy đánh giá sự đáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các TSR hiện dùng và nghiên cứu thử nghiệm các phác đồ mới trên cơ sở thuốc phối hợp.
Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P.falciparum kháng thuốc lan tràn nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho việc lựa chọn các thuốc điều trị sốt rét. Ở Việt Nam, P.falciparum kháng cao với chloroquine, Fansidar, Mefloquine và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng; trong đó tỷ lệ thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét của P. falciparum với chloroquine cao hơn 70-90%. Chưa có thuốc hiệu lực cao nào đồng thời diệt thể vô tính và diệt thể giao bào, việc tìm ra một loại thuốc có hiệu quả điều trị tốt và khắc phục đa kháng đối với sốt rét P. falciparum là một vấn đề hết sức cần thiết và cấp bách. Từ năm 1990, thuốc artemisinine và dẫn chất artesunate được tiến hành thử nghiệm lâm sàng và chính thức đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình QGPCSR ở nước ta góp phần quan trọng trong trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù với liệu trình 5 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum có thể đến 80-90%, nhưng nhược điểm lớn nhất của artemisinine và dẫn suất artesunate có thời gian bán hủy ngắn, điều trị đơn thuần là tỷ lệ tái phát sớm sau điều trị thời gian dài quá cao (35-50%) hoặc 7-50%; để khắc phục nhược điểm này, nhiều phác đồ thuốc sốt rét phối hợp có gốc artemisinine hoặc dẫn suất (ACTs_Artemisinine-based Combination Therapies) đã được nghiên cứu sử dụng ở nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam, hiện tại hơn 72 quốc gia trên thế giới theo khuyến cáo dùng thuốc ACTs như lựa chọn ưu tiên để điều trị P. falciparum.
Năm 1945 chloroquin chính thức được đưa vào sử dụng điều trị sốt rét thì năm 1957, được thông báo kháng tại biên giới Colombia - Venezuela (Moore và cs., 1961), tiếp sau đó tại Thái Lan thông báo đầu tiên đã phát hiện ca sốt rét P. falciparum kháng chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs., 1961); tiếp theo đó, P. falciparum kháng chloroquin cũng được phát hiện (1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp đầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng với chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ đóP. falciparum tiếp tục khángchloroquin ở mức độ cao và trên diện rộng ở hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới. Do đó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia trong điều trị sốt rét do P. falciparum. Trong 20 năm, P. falciparum kháng chloroquine đã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và các nước láng giềng Cambodia-Việt Nam-Lào; tới năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987).
Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, song gần đây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có sự tái nhạy trở lại của P.falciparum với chloroquine (Mitamura và cs., 2003; Laufer M.K và cs., 2006; H.H. Quang và cs., 2009), song sự tái nhạy này liệu có bền vững hay không vẫn là một vấn đề khi giới chuyên môn đang tranh luận. Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao đã được đưa vào sử dụng như mefloquine, halofantrine… tuy nhiên, artemisinine và dẫn suất là loại thuốc được ưu tiên lựa chọn hiện nay. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, độ an toàn cao, độc tính thấp, ít tác dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng đồng.
Gần đây nhất là nhóm nghiên cứu Shunmay Yeung, Duong Socheat, Vasee S Moorthy, Anne J Mills (2009) cho biết về tình trạng kháng Artemisinin khu vực biên giới Thái Lan -Cambodia đăng tải trên tạp chí The Lancet, cho biết và bàn luận: Một trong những vấn đề nghiêm trọng và ưu tiên cho các thử thách hiện tại là thay thế liệu pháp đơn trị liệu Original Textartemisinin tại quốc gia Cambodia bằng phối hợp thuốc ACT như [artesunate-mefloquine] hoặc [Dihydroartemisinin-piperaquine]. Dihydroartemisinin-piperaquine là một loại thuốc phối hợp hiệu quả tại Cambodia và nhiều nơi khác trên thế giới. Việc dùng các loại thuốc artemisinins sẵn có dạng viên riêng rẻ đe dọa đến toàn bọ các thế thuốc sốt rét. Tại sao điều này lại xảy ra như vậy? Một phần là do khuyến khích xuyên lệc trong ngành công nghiệp dược và một phần lại do công việc hành chính (?). Nhiều nhà sản xuất thuốc phối hợp mới là các công nghiệp quy mô nhỏ và thiếu nguồn để loại khỏi điều luật rào cản quốc tế đã ấn định. Khi họ đưa ra thị trường sản phẩm của họ thì thường họ lại phải hướng đến chính sách dân nghèo và hệ thống y tế tư nhân một phần ở các quốc gia có lưu hành sốt rét. Song họ cũng nên cần có có các chính sách khích lệ hội đủ các tiêu chuẩn cần thiết về mặt an toàn, hiệu quả và đảm bảo chất lượng như WHO đã đề ra. Việc cần thiết là phải tạo ra cú hích có ý nghĩa về mặt y tế toàn cầu để khuyến khích đầu tư sản xuất thuốc generic quy mô lớn. Bài học này có thể rút kinh nghiệm từ lĩnh vực vaccine - ở đó thị trường được khích lệ và phù hợp với các quốc gia đang phát triển. Vấn đề khẩn cấp cho việc kháng artemisinin là phải nghiêm chỉnh chấp theo điều luật để phòng hậu họa về sau như kháng thuốc đã lan rộng.
Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate trong thời gian 10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs., 2005; Alin và cs., 2006; Hassan và cs., 2006). Mặc dù P.falciparum đa kháng thuốc sốt rét nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn là “ngoại lệ” đối với nhóm thuốc artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta không cẩn trọng với liệu pháp artemisinine đơn thuần hoặc bất kỳ đơn liệu pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh (trung bình 5 - 7%). Từ những cảnh báo sớm đó, WHO đã yêu cầu các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng đơn trị liệu artemisinine hoặc dẫn suất vào đầu năm 2006. Thực tế lâm sàng điều trị sốt rét đến nay chưa báo cáo kháng thuốc artemisinine, nhưng mô hình kháng artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định; chẳng hạn, P. yoelii hoặc P. berghei (kháng với artemisinine và Artemether) hoặc P. chabaudi kháng với artesunate. Mặc dù chưa có hiện tượng kháng artemisinine trên lâm sàng, song rất nhiều bằng chứng để chứng tỏ diễn tiến dẫn đến giảm nhạy và hình thành kháng thuốc là có thể rất rõ ràng:
-Năm 2000, WHO đã cảnh báo có nguy cơ kháng Artemisinine và dẫn suất sau khi thử nghiệm trên in vitro à 2002 - 2003: P. falciparum kháng với Artemether (12%) liên quan đến đột biến S769 trên gen [PfSERCA] à 2004 - 2006: P. falciparum giảm nhạy và bắt đầu tăng nồng độ trên in vitro, tăng IC50, IC90 và IC99 à 2007: P. falciparum giảm nhạy và bắt đầu tăng nồng độ trên in vitro, tăng EC50, EC90 và EC99 à 2003-2010: nhiều trường hợp trên lâm sàng bệnh viện không đáp ứng với Artesunate (WHO., 2010);
-Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của artemisinine: tại Trung Quốc, việc dùng artemisinine đơn trị liệu hơn một thập niên với quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với artesunate giảm đáng kể từ 1988 - 1999, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp đôi, nồng độ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc artemisinine dùng phác đồ đơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy IC50 vẫn ổn định từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng đến 2-4 lần, điều đó có nghĩa là giảm nhạy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan, Tanzania cũng cho kết quả tương tự như thế;
-Giảm hiệu lực thuốc artemisinine từ các nghiên cứu đánh giá hiệu lực quy mô đa quốc gia: hiệu quả điều trị của artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71 - 87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên đến 93.1%; tỷ lệ thất bại điều trị này không những do giảm hiệu lực mà còn phụ thuộc vào mật độ KSTSR trước điều trị;
-Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ: nhiều trường hợp nghi ngờ thất bại điều trị, xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D14, D21, D17,sau khi các nhà lâm sàng đã loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên các bệnh nhân này không biểu hiện gì.
Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc artesunate đơn trị liệu (hộp có một vỉ gồm 12 viên, hàm lượng 50mg/ viên) tại các cơ sở y tế tư nhân và các quầy dược rất phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng thuốc không hợp lý và không được quản lý hay theo dõi sau điều trị. Chính điều đó nảy sinh (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ điểm quan trọng cho lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc, (ii) phơi nhiễm giữa KSTSR P.falciparum với liệu trình dùng thuốc artemisinine không đủ liệu trình đóng một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng [42].
Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc đang đe dọa một số hoạt động trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể không kể đến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại đây, hợp chất thuốc artemisinine được giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, đặc biệt ở khu vực tiểu vùng sông Mê Kông. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc có thể có thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, đặc biệt là thuốc mới. Nếu không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền của vào phát triển một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn.
Năm 2006, TCYTTG kêu gọi các công ty dược phẩm trên thế giới nhanh chóng định hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp lý và theo quan điểm chung là không dùng đơn trị liệu, tạm dừng ngay việc sản xuất và tiếp thị phác đồ đơn trị liệu artesunate nhằm trì hoãn vấn đề kháng thuốc với phác đồ đơn trị liệu Artemisinine, một loạt các quốc gia hưởng ứng, trong đó đặc biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia, Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe. Các cố gắng và nổ lực trong thời gian qua ở các nhà khoa học là nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc sao cho phải khác với cơ chế của các thuốc sốt rét cổ điển; mặt khác phải thường xuyên có biện pháp làm thế nào trì hoãn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt rét mới bắt đầu giới thiệu ra thị trường. Quả thật vậy, lời khuyến cáo và kêu gọi của TCYTTG không phải là không có cơ sở và sự thật đã xảy ra vào ngày 25 tháng 2 năm 2009, những ca kháng thuốc artemisinine do P. falciparum đã xảy ra tại tỉnh Pailin của khu vực biên giới Thái Lan - Cambodia.
Khám phá và phát minh ra một loại thuốc sốt rét mới cần đầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể đến nguy cơ thất bại nếu như chúng ta không thực hiện hai mặt của một vấn đề nêu trên. Do vậy, trong khi chờ đợi một thuốc sốt rét mới trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời điểm này chính là ‘kéo dài” hiệu quả hay nói đúng hơn là kéo dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ không để gia tăng đột biến kháng thuốc. Một trong những chương trình hành động đó, tập trung vào phối hợp thuốc có thành phần artemisinine (artemisinine-based combination therapies_ACTs).Các phác đồ thuốc phối hợp dạng ACTs như Coartem, CV-8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin,…cũng đã được nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức trên thế giới như Thái Lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi và đã được WHO khuyến cáo sử dụng.
Tình trạng tiếp tục kinh doanh mua bán Artesunate (viên) đơn trị liệu tại hệ thống y tế tư nhân còn tồn tại góp phần làm tăng áp lực thuốc và kháng thuốc!
Sự gia tăng tiêu thụ và mua bán thuốc artesunate dưới dạng đơn trị liệu tại hệ thống y dược tư nhân ngày càng mạnh như trong vòng 5 năm qua đã góp phần làm thúc đẩy kháng thuốc lan rộng (WHO, 2006) và có thể gián tiếp làm giảm hiệu lực các thuốc ACTs vì trong thành phần có hoạt chất artemisinine hoặc dẫn chất có hạt tính mà điều này trong lịch sử đã xảy ra với quy mô một loạt thuốc sốt rét cổ điển khác. Đặc biệt trên thực tế, tính nhạy trên in vitro đã giảm đi bằng cách tăng hiệu lực IC50, IC90, IC99, EC50, EC90 và EC99 (WHO, 2006) tại Trung Quốc và Việt Nam - hai quốc gia đã sử dụng các thành sản phẩm này từ rất sớm và nhiều năm qua vẫn còn dùng. Nếu P. falciaprum xảy ra kháng thật sự với Artemisinine thì sẽ khó tìm ra ứng cử viênnào thay thế trong vòng 10 năm đến để phối hợp dạng ACTs như hiện nay.
Qua hoạt động giám sát chất lượng thuốc sốt rét tại các quốc gia Đông Nam Á gồm Lào, Cambodia, Thái Lan, Myanmar, Trung Quốc, Việt Nam đã cho thấy xuất hiện rất nhiều quầy dược hoặc y tư nhân có bán thuốc sốt rét và song song có sự tồn tại của thuốc sốt rét giả và kém chất lượng tại các quốc gia này. Điều đó sẽ góp phần làm cho P. falciparum có điều kiện phơi nhiễm với thuốc nhưng ở nồng độ dưới ngưỡng, sẽ là tiền đề cho kháng thuốc trong thời gian đến nếu chúng ta không có các chế tài nghiêm khắc với tình trạng lưu thông thuốc artesunate như hiện nay.
Khuyến cáo liệu pháp ACTs - Giải pháp bảo vệ hiệu lực bền vững của Artemisinine
Nhìn nhận vấn đề giảm nhạy từ các thử nghiệm in vitro với thuốc artemisinine và các dẫn suất của nó (Artesunate và Artemether, Arteether) bắt đầu cuối năm 2000, đến năm 2004 - 2005 các chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới về bệnh sốt rét và Chương trình sốt rét toàn cầu cho biết các chủng P. falciparum đã đáp ứng với các nồng độ thuốc cần phải tăng dần, các nồng độ IC50, IC90 và IC99 đã phải tăng lên gấp 2 đến 3 lần mới có thể ức chế được P. falciparum. Do đó, đến ngày 20 tháng 01 năm 2006, WHO đã lên tiếng cảnh báo và khuyến cáo các nhà dược phẩm trên thế giới ngừng việc sản xuất và quảng cáo thuốc artesunate đơn trị liệu và nên thay thế dần bằng thuốc phối hợp có gốcArtemisinine trong chính sách thuốc tại các quốc gia. Không bao lâu sau khi cảnh báo, thì đến đầu tháng 3 năm 2009, WHO đã chính thức công bố những ca kháng đầu tiên với artemisinine tại biên giới Thái Lan-Cambodia.
Một trong những thay đổi lớn đó là các thử nghiệm thuốc phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) như nghiên cứu Dihydroartemisinin-piperaquine (DHA + PP) trong điều trị sốt rét do P. falciparum đa kháng thuốc tại Thái Lan (Ashley EA và cs., 2004), tại Peru (Grande T và cs., 2007); Thử nghiệm liệu trình 1 ngày một lần với DHA + PP trong xử trí P. falciparum đa chống kháng (Ashley EA, McGready R và Hutagalung R., 2005); hoặc DHA + PP liệu trình 3 ngày xử trí đa chống kháng trên bệnh nhân sốt rét P. falciparum đa chống kháng tại Việt Nam (Tran TH, Dolecek C và Pham PM., 2004); Đánh giá hiệu lực và hiệu quả của DHA + PP so sánh với phối hợp Artesunate-Mefloquine trong một nghiên cứu mở so sánh (Krudsood S và cs., 2002; Smithuis F và cs., 2006); hoặc một nghiên cứu ngẫu nhiên mở đánh giá hiệu lực và tính an toàncủa phối hợp thuốc DHA + PP trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum tại Cambodia (Janssens B và cs., 2007) tại Myanmar (Zwang J và cs., 2009); so sánh phối hợp thuốc Artemether - Lumefantrine so với Mefloquine - Artesunate trong điều trị sốt rét do P. falciparum tại biên giới phía tây Thái Lan (Hutagalung R và cs., 2005). Thử nghiệm Artekin (Artemisinine-piperaquine) so sánh với Artesunate-mefloquine (Tangpukdee N và cs., 2005); phối hợp Artesunate + Amodiaquine (M. Edstein và cs., 2008; Ndiaye JL và cs., 2009), so sánh phác đồ Artesunate-amodiaquine) với Artemisinine-piperaquine (biệt dược Artequick), hoặc đánh giá hiệu lực phối hợp Artemisinine-piperaquine đơn thuần (Krudsood S, Tangpukdee N., 2008; Faye B và cs., 2008)
Một nghiên cứu do nhóm tác giả Zwang Julien, Ashley Elizabeth A, Karema Corine (2009) đánh giá độ an toàn và hiệu lực [dihydroartemisinin-piperaquine] tại đa trung tâm đăng trên tạp chí PloS one 2009 cho biết liệu pháp phối hợp thuốc ACTs của [dihydroartemisinin-piperaquine] (DHA-PPQ) là một trong những liệu pháp đầy hứa hẹn trong dùng phổ biến để điều trị sốt rét do P. falciparum đa kháng thuốc. Một nghiên cứu đã phân tích dữ liệu đa trung tâm trên BNSR chưa biến chứng từ 7 điểm nghiên cứu của các quốc gia khu vực Đông Nam Á và châu Phi theo thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Thuốc so sánh chính là [mefloquine-artesunate] (MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Cambodia; phối hợp [artemether-lumefantrine] tại Uganda và 2 phối hợp [amodiaquine + sulfadoxine-pyrimethamine], [artesunate + amodiaquine] tại Rwanda. Tổng số 3.547 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu: 1.814 bệnh nhân (32% trẻ em < 5 tuổi) nhận điều trị DHA-PPQ và 1.733 nhận thuốc so sánh đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu khác nhau và theo dõi hiệu lực 28 - 63 ngày. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các thử nghiệm. DHA-PPQ dung nạp tốt với 1.7% có dấu hiệu nôn sớm. ít tác dụng phụ ở cả trẻ em và người lớn trên nhóm dùng DPA-PPQ so với nhóm dùng MAS3 ngoại trừ tiêu chảy; ORs (95% CI) 2.74 (2.13 - 3.51) và 3.11 (2.31 - 4.18). Điều trị bằng DHA-PPQ đã làm cắt sốt và KSTSR nhanh. Hiệu chỉnh PCR cho hiệu lực ngày thứ 28 của DHA-PP là 98.7% (95% CI 97.6-99.8). DHA-PPQ cao hơn so với các nhóm thuốc đối chứng trong việc bảo vệ lại khỏi cho P.falciparum tái phát sớm và tái phát (p = 0.001). Không có sự khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ và MAS3 trong điều trị khi có đồng nhiễm với P. vivax và ức chế sựu hình thành tái phát ngay từ đầu (khoảng cách tái phát trung bình đối với P. vivax là 6 tuần). Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ tái phát cao hơn đối với nhiễm đồng thời. Tỷ lệ bệnh nhân hình thành giao bào trong máu (p = 0.002) và tỷ lệ mang giao bào sau đó cao hơn ở nhóm DHA-PPQ hơn nhóm dùng MAS3 (p = 0.001). DHA-PPQ chứng minh có tính an toàn và dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị sốt rét do P.falciparum tại châu Á và châu Phi, nhưng hiệu quả trên người mang giao bào thấp hơn phác đồ MAS3.
Một nghiên cứu khác cũng rất đáng quan tâm là đánh giá về hiệu lực, tính an toàn và tính dung nạp của [Dihydroartemisinin-Piperaquine] trong điều trị sốt rét phụ nữ mang thai chưa biến chứng tại Ghana theo đề cương nghiên cứu NCT01231113. Sốt rét trên phụ nữ mang thai vẫn là mối quan tâm y tế quan trọng hiện nay và là thách thức lớn của ngành y tế, góp phần gây nên cái chết cho mẻ và trẻ hàng năm. Hậu quả mang lại là thiếu máu và sinh con nhẹ cân. Cơ chế điều hòa ngược của đáp ứng miễn dịch tế bào tăng lên trên các phụ nữ mang thai nhạy cảm với sốt rét và từ đây chúng gây nên các hậu quả. WHO khuyên điều trị bằng phác đồ ACTs trong các bệnh nhân sốt rét. Song, hiện Ghana dùng quinine trong điều trị sốt rét trên phụ nữ mang thai 3 tháng đầu trong khi [artesunate-amodiaquine] (AS-AQ) và phác đồ quinine được sử dụng cho các tháng sau của thai kỳ. Gần đây có sửa đổi bổ sung thêm [artesunate-lumefantrine] và [dihydroartemisinin-piperaquine] (DHA-PPQ) trong danh mục thuốc sốt rét dùng tại quốc gia này. Một mức độ cao về an toàn cũng như hiệu lực của (DHA-PPQ) đã được ghi nhận trong một số nghiên cứu. DHA-PPQ, dù không đặc hiệu dùng cho phụ nữ mang thai như bây giờ song sự tiếp cận và tính sẵn có nằm trong hướng dẫn của điều trị sốt rét quốc gia và có thể tình cờ được sử dụng trên các PNMT. Một số ít dữ liệu về DHA-PPQ dùng trên PNMT thích hợp trong nghiên cứu đã cho kết quả rất an toàn, dung nạp tốt và hiệu quả trên PNMT. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng so sánh phác đồ DHA-PPQ vàAS-AQ trong điều trị các PNMT 3 tháng giữa và 3 tháng cuối bị sốt rét chưa biến chứng trong để đánh giá tính an toàn, dung nạp và hiệu lực thuốc DHA-PPQ. Hiệu lực được đánh giá là tỷ lẹ chữa khỏi vào thời điểm ngày 28 và 42, Hb của mẹ vào thời điểm ngày 28 và 42, tỷ lệ bất thường bẩm sinh và sinh non với độ tin cậy 95% và dùng chi-square test để phân tích. Các kết quả coh thấy thuốc có hiệu lực cao và chưa thấy có vấn đề gì nghiêm trọng xảy ra.
Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thuốc phối hợp Artemisinin - piperaquine (Artequick) so sánh với Dihydroartemisinin - piperaquine phosphate (Artekin) trong điều trị sốt rét do P. falciparum do nhóm tác giả Trung TN, Tan B, Van Phuc D, Song JP (2009) đăng tải trên tạp chí Chin. J. Integr. Med (2009) với mục tiêu của nghiên cứu là nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toàn của 2 phác đồ thuốc Dihydroartemisinin-piperaquine phosphate (Artekin) và Artemisinin - piperaquine phosphate (Artequick). Tổng số 103 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum được lựa chọn đưa vào nghiên cứu và phân thành 2 nhóm ngẫu nhiên: 52 ca dùng Artequick và 51 ca dùng Artekin. Bệnh nhân dùng Artequick 2 lần trong 24 giờ và bệnh nhân dùng Artekin 4 lần trong 2 ngày. Thời gian sạch KSTSR (PCT) và thời gian cắt sốt trung bình (FCT), tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày theo dõi và tỷ lệ tái phát sớm giữa 2 nhóm được so sánh với nhau. Kết quả cho thấy PCT và FCT lần lượt 43.2 ± 13.9 giờ và 24.7 ± 9.9 giờ, trong nhóm Artequick và36.5 ± 17.1 giờ và 22.7 ± 11.2 giờ trong nhóm Artekin. Trong cả 2 nhóm với tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày là 100% và tỷ lệ tái phát là 0. Cả hai thuốc ACTs này có tỷ lệ chữa khỏi cao sau 28 ngày điều trị, tỷ lệ tái phát sớm thấp và không thấy các tác dụng phụ nghiêm trọng
Các nghiên cứu thuốc phối hợp có thể dưới dạng viên riêng lẻ khác vỉ (Artesunate, Mefloquine, …) hoặc phối hợp liều trong một công thức viên (Coarsucam, Artekin, Artequick) đã được thử nghiệm tại nhiều vùng sốt rét lưu hành Trung Quốc, Lào, Việt Nam (Ashley EA, Lwin KM và cs., 2006; Mayxay M và cs., 2006; Ratcliff A và cs., 2007; M. Edstein và cs., 2009). Ngay cả một số dạng phối hợp khác không có thành phần Artemisinine cũng dần dần đưa vào thử nghiệm tại nhiều quốc gia trên thế giới, như amodiaquine + sulfadoxine-pyrimethamine (Zongo I và cs., 2007); Artesunate + sulfadoxine-pyrimethamine (Tang Linghua và cs., 2007); hoặc phối hợp quinine + Clindamycine hoặc Doxycycline.
Một nghiên cứu với mã số NCT01082705 do Trung tâm phòng chống bệnh tật Mỹ tiến hành đánh giá hiệu lực thuốc ACTs cũng cho biết theo sau quá trình kháng thuốc quan trọng cả với chloroquine và sulfadoxine-pyrimethamine tại Tanzania, 2006, [artemether- lumefantrine] (Coartem hay AL) đã thay thế và dùng như liệu pháp ưu tiên điều trị tại Tanzania vào năm 2006. Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ các thuốc phối hợp có artemisinine trên trẻ em bị sốt rét chưa biến chứng.. Giờ đây thuốc này đã được dùng phổ biến. Mục đích của nghiên cứu là các nhà điều tra muốn theo dõi hiệu lực cũng như đánh giá hiệu quả thuốc trong điều trị nếu thuốc vẫn còn hiệu lực hoặc đã xuất hiện kháng thì đó là vấn đề cần quan tâm. Các nhà điều tra đặt ra giả thuyết rằng hiệu lực thuốc Artemether-lumefantrine vẫn còn cao và các phối hợp thuốc dựa trên artemisinin sẽ có hiệu lực như nhau. Một nghiên cứu tiến hành trên các trẻ em từ 6 tháng đến 6 - 59 tháng tuổi bị sốt rét đưa vào nghiên cứu điều trị hoặc bằng thuốc [artemether + lumefantrine] (Coartem) hoặc [dihydroartemisinin-piperaquine] (Duo-Cotecxin hay Artekin). Các thông số về huyết học, KSTSR và lâm sàng sẽ được giám sát qua 42 ngày và đánh giá hiệu lực đồng thời. Kết quả cho thấy thuốc vẫn còn có hiệu lực cao.
Tại Việt Nam, ngay từ đầu những năm 1990 đã thử nghiệm lâm sàng các thuốc artemisinine và dẫn suất (artesunate, dihydroartemisinine) và đầu năm 2000, các thử nghiệm đầu tiên với thuốc ACTs như CV8 và 5 năm trở lại đây với các thuốc DHA + PP và artemisinine+ PP, hoặc artesunate + amodiaquine, artesunate + mefloquine (T.N.Trung và H.H.Quang.,2001)...bước đầu cho hiệu lực rất cao, có nhiều phác đồ thử nghiệm nhiều vùng cho hiệu lực lên đến 100% (T.N.Trung và cs., 2004, 2006; N.T.Tiến và cs., 2006, 2007; N.X.Thành và cs., 2008; T.N.Trung và H.H.Quang và cs., 2008). Nhìn chung, với các liệu trình ngắn ngày (2 hoặc 3 ngày), các phác đồ thuốc phối hợp như trên đều cho hiệu lực cao từ 97 - 100%, một số ít có tỷ lệ thất bại điều trị vì nhiều lý do khoảng 1-3% (WHO, 2009), song nhìn chung các phác đồ được dùng phổ biến và rộng rãi tại các quốc gia hiện nay và chỉ tập trung vào [DHA + PP], [Artemether + Lumefantrine], [Artesunate + Amodiaquine], … thực tế hiện trên phạm vi toàn cầu có đến ít nhất 72 quốc gia đang dùng các phác đồ phối hợp thuốc này (WHO., 2009).
Những yếu tố nào làm thuận lợi cho KSTSR P. falciparum phát triển kháng thuốc
Thuốc kháng ở một giai đoạn của ký sinh trùng sốt rét thường kéo theo kháng các giai đoạn khác nhau, khi ký sinh trùng kháng thuốc bất kỳ thì chúng có khả năng duy trì suốt vòng đời, truyền sang đời sau, dễ phát sinh kháng chéo trong cùng một nhóm thuốc hoặc có khả năng gây cho muỗi tăng nhiễm ký sinh trùng kháng. Nguyên nhân của sự phát sinh, phát triển KSTSR kháng thuốc có thể do: [1] Áp lực thuốc: khi dùng một loại thuốc trong một thời gian dài và phạm vi rộng trong quần thể, nhất là vùng sốt rét lan truyền cao, sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho chủng biến dị, kháng tự nhiên dần dần nhân lên, thay thế những chủng nhạy bị tiêu diệt dần dần (còn gọi là quá trình sàng lọc cạnh tranh do áp lực thuốc). Gen nhạy và kháng thuốc của KSTSR P.falciparum là một phức hợp đã được chứng minh là nếu đơn dòng thì sẽ có đáp ứng khác nhau với thuốc sốt rét (nghĩa là sẽ có dòng nhạy và dòng kháng). Khi dùng một loại thuốc thời gian dài ngoài sự kiểm soát, không đủ liều mà mật độ KSTSR cao sẽ khó diệt tận gốc, thì chủng KSTSR dễ thích nghi dần với thuốc; [2] Sinh thái người di biến động: KSTSR thường phát sinh và phát triển ở những nơi có nhiều nguồn bệnh, mật độ KSTSR cao ở quần thể chưa có miễn dịch mới vào vùng sốt rét nặng có thể làm KSTSR kháng thuốc lan rộng do nguồn bệnh di chuyển; [3] Sự đột biến gen, đột biến phân tử của KSTSR cũng gây ra tình trạng kháng thuốc sốt rét.
Một cách chi tiết, hiện nay nhiều tác giả đồng ý rằng có nhiều yếu tố khác nhau xác định có xu hướng dẫn đến kháng thuốc sốt rét hình thành: [1] Tần suất các thay đổi nội sinh về mặt di truyền xảy ra trong quá trình phát triển của ký sinh trùng sốt rét; [2] Mức độ kháng thay đổi do các đột biến di truyền cũng như thay đổi về cơ chế kháng; [3] Tỷ lệ và số lượng KSTSR phơi nhiễm với thuốc sốt rét cũng như nồng độ của thuốc sốt rét mà tại thời điểm đó ký sinh trùng đã phơi nhiễm; [4] Đặc tính về dược động học, dược lực học và chất lượng của các thuốc sốt rét; [5] Về mặt bản thân bệnh nhân (dùng liều lượng, thời gian, chấp nhận điều trị) cũng như mô hình sự dụng thuốc tại các cơ ở y tế trong vùng; [6] Đặc tính miễn dịch của cộng đồng đang sống trong các vùng lan truyền sốt rét; [7] Sự xuất hiện đồng thời các thuốc khác có hay không có đặc tính chống sốt rét và sự tương tác qua lại giữa các thuốc đó khi dùng trên bệnh nhân.
Ngăn ngừa kháng thuốc bằng cách sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc ACTs
Về mặt lý thuyết, thực hành lâm sàng và điều trị với liệu pháp phối hợp nhiều thuốc đã thành công trong điều trị bệnh lao, phong và nhiễm HIV được biết thấu đáo với các số liệu chứng minh, và nay chính các phương thức đó lại áp dụng trong điều trị sốt rét. Nếu hai thuốc có hai cơ chế tác động khác nhau thì cơ chế kháng thuốc cũng sẽ khác nhau nên khả năng hay nói đúng hơn là tỷ lệ cho một KSTSR kháng với hợp chất gồm hai thuốc đó sẽ thấp hơn khi dùng một thuốc đơn thuần.
Phối hợp nhiều thuốc có hiệu quả khác nhau về cơ chế tác dụng và cơ chế kháng đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu (WHO.,2009). Ngoài ra, việc phối hợp còn dựa trên nhiều nguyên tắc và tính hài hòa trong phối hợp, một trong những đặc tính chọn lựa đó là một thuốc có thời gian bán hủy ngắn (chẳng hạn Artemisinine) phối hợp với thuốc có thời gian bán hủy dài (piperaquine, amodiaquine, mefloquine hoặc kháng sinh clindamycine hay doxycycline) để tăng tác dụng lâu dài và làm sạch ký sinh trùng một cách triệt để nhất. Điều này còn có ý nghĩa là sẽ có hiệu dụng trong việc làm trì hoãn hình thành kháng thuốc, ngăn ngừa xuất hiện khángở mức độ cao hơn, đặc biệt tại các vùng có lan truyền sốt rét cao.