|
Phần 3: Công nghệ nano đã và đang được ứng dụng trong y học
Các thuốc nano được phê duyệt và nghiên cứu Các thuốc nano được phê duyệt và nghiên cứu đã chọn thảo luận trong phần sau, phân loại theo loại tiểu phân mà chúng kết hợp. Bảng 1 cũng liệt kê các thuốc nano đã được phê duyệt theo loại tiêu phân nanp, cùng với các chỉ định và lợi ích của chúng. Tiểu phân nano liposom Do nhiều tính chất đặc biệt, liposom thường được sử dụng trong công thức thuốc nano. Một liposom là một túi hình cầu bao gồm một màng kép lipid được sắp xếp xung quanh một lõi rỗng (hình 2). Liposom được mô tả lần đầu tiên vào năm 1965 và lần đầu tiên được đề xuất là một hệ vận chuyển thuốc đơn giản vào những năm 1970. Chúng thường có đường kính từ 90 đến 150 nm, và do đó đôi khi hơi lớn hơn các tiểu phân nano thông thường. Liposome tự tổ hợp, có thể mang theo và vận chuyển cả những thuốc thân dầu hoặc thân nước, có thể được lưu trữ trong lõi rỗng của chúng. Tuy nhiên, chúng cũng được thiết kế để mang các phân tử sinh học (ví dụ, các kháng thể đơn dòng, kháng nguyên) liên kết với bề mặt của chúng dưới dạng các phối tử. So với các loại thuốc không phải thuốc nano liposom, các thuốc nano có chứa liposome có thể lưu thông trong máu trong một thời gian dài, mang lại hiệu quả điều trị lâu dài hơn. Liposom cũng có thể tích lũy ở vị trí của một khối u hoặc ổ nhiễm trùng, định vị một cách tự nhiên và vận chuyển để nồng độ thuốc cao hơn ở các đích này. Bằng cách sử dụng lipid có độ dài chuỗi axit béo khác nhau, liposom được tạo ra có thể nhạy cảm với nhiệt độ hoặc pH, do đó cho phép kiểm soát được giải phóng thuốc chỉ khi chúng tiếp xúc với các điều kiện môi trường cụ thể. 
Hình 30
Việc sử dụng các liposome công thức nano cho vận chuyển thuốc đã tác động đáng kể đến dược lý. Các công thức nano của thuốc hiện có với sinh khả dụng thấp hoặc độc tính cao đã được hưởng lợi từ sự ổn định và phân phối sinh học được cải thiện mà liposom mang lại. Khi được truyền tĩnh mạch, liposome thông thường có chu kỳ bán hủy ngắn do thải trừ nhanh. Điều này là do cấu trúc lipid kép của liposom được hệ thống miễn dịch nhận ra và được dọn dẹp bởi các đại thực bào.
Hình 31. Tiểu phân nano Liposom
Đây là một túi hình cầu nhân tạo, một liposom vận chuyển thuốc – có một màng có thấm thấm chọn lọc giống với màng tế bào sống.
Màng bao gồm một lớp phospholipid kép. Mỗi phospholipid bao gồm một đầu nhóm phosphat (cam) và một đuôi acid béo (tím).
(Credit: Tammy Kalber and Simon Richardson, UCL CABI/Science Source)
Tuy nhiên, trong công thức nano liposom, sự thải trừ này đã được giảm thiểu bằng sự PEG hóa (pegylation) (gắn chuỗi polyethylen glycol [PEG, Hình 3] với một phân tử) trên bề mặt liposom. So sánh với doxorubicin tự do, PEG hóa liposom doxorubicin đã báo cáo kết quả tăng gấp 4 lần 16 lần nồng độ thuốc trong khối u ác tính. Ngoài ra, nhiều thuốc nano liposom đã được phê duyệt dựa trên việc nhắm mục tiêu thụ động, làm tăng sự phân bố hiệu quả trên mô bệnh. Tuy nhiên, liposom dễ dàng được tổng hợp và có thể tích hợp các phối tử nhắm đích khác nhau vào hệ vận chuyển thuốc liposom để tạo ra các kết hợp mới, nhằm mục đích vận chuyển thuốc.
Hình 32. Tinh thể Polyethylene Glycol (PEG)
PEG thường được ghep với phân tử thuốc để tăng khả năng dung nạp, giảm thải trừ, và kéo dài
thời gian trong tuần hoàn, đặc biệt trong điều trị ung thư (Credit: Antonio Romero/Science Source)
Kết hợp đồng thời 2 thuốc trong tiểu phân nano cũng có thể mang lại một hệ vận chuyển thuốc mới. Cụ thể, tiểu phân nano có thể được thiết kế để vận chuyển thuốc và tỷ lệ mol cụ thể trong môi trường vi mô khối u, cho phép tối đa sự hiệp đồng, đó là không thể với phương pháp vận chuyển thuốc thông thường. Ví dụ, Vyxeos, một công thức liposom để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML), đồng vận chuyển cytarabin và daunorubicin trong tỷ lệ mol cố định 5:1. Vyxeos chứng minh hiệu quả cải thiện trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, so sánh với phác đồ chuẩn cytarabine và daunorubicin. Vào tháng 8 năm 2017, FDA đã phê duyệt Vyxeos để điều trị AML dựa trên dữ liệu từ năm thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cả thử nghiệm giai đoạn 3 có tiêu chí chính (primary endpoint) đã được đáp ứng. Nhiều thuốc nano kết hợp liposom đã được phê duyệt, bao gồm thuốc chống nấm, thuốc chống ung thư và thuốc giảm đau. Liposom là thuốc nano đầu tiên được FDA phê duyệt IND để được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Bắt đầu với sự chấp thuận của Doxil vào năm 1995, số lượng các thuốc nano sử dụng hệ vận chuyển liposom được chấp thuận hoặc nghiên cứu đã tăng lên. Nhiều công thức thuốc nano liposom đang trong nghiên cứu lâm sàng. Arikayce (Insmed, Inc.) là một công thức liposom dạng hít của amikacin dùng cho điều trị nhiễm trùng phổi mạn tính. Arikayce có thời gian bán thải của thuốc tăng đáng kể so với công thức amikacin thông thường, đã hoàn thiện thử nghiệm pha 1, 2 và 3 trên những bệnh nhân có nhiễm trùng phổi mạn tính. 
Hình 33
Một thử nghiệm pha 2 không thấy có sự khác biệt đáng kể về tác dụng phụ giữa liposom amikacin với giả dược mặc dù có mối liên quan giữa aminoglycosid với độc tính trên thần kinh và thận. Lipoquin (Aradigm Corp.) là một công thức liposom của ciprofloxacin cho phép kéo dài sự giải phóng thuốc. Pulmaquin (Aradigm Corp.) kết hợp liposom và ciprofloxacin pha dung dịch nước để thay đổi lượng thuốc ứ trệ và giải phóng nhanh. Cả hai công thức này đã hoàn thành các nghiên cứu giai đoạn 2 do công ty tài trợ ở những bệnh nhân bị xơ nang (CF) hoặc không CF giãn phế quản. Mitomycin C là một loại thuốc hữu ích nhưng độc hại, được phê duyệt để điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy hậu môn.Một công thức liposom PEG hóa của tiền thuốc mitomycin C, Promitil (LipoMedix Pharmaceutical, Inc.), đang được nghiên cứu trong các nghiên cứu tiền lâm sàng; nghiên cứu pha 1 trên các khối u rắn được mong đợi hoàn thiện sớm. 
Hình 34
Hai công thức nano liposom mới của doxorubicin đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Một là thử nghiệm MM-302 nhắm đích HER2 (Merrimack Pharmaceuticals). Đích HER2 được kỳ vọng sẽ cải thiện hiệu quả so với doxorubicin liposom không nhắm đích; một thử nghiệm pha 1 của thuốc này ở bệnh nhân ung thư vú HER2 (+) đang diễn ra. Ngoài ra còn có nhiều thử nghiệm lâm sàng tiên tiến được tiến hành với các thuốc nano kết hợp các hạt nano liposome nhắm trúng đích. Thermodox (Celsion Corp.) chứa lipisom liên kết với doxorubicin được thiết kế với lipid nhạy cảm nhiệt làm suy giảm khi tiếp xúc với nhiệt độ cao, làm gián đoạn màng lipid kép và giải phóng thuốc. Sự kết hợp của thuốc nano này với sự cắt giảm nhiệt tần số radio cho phép loại thuốc này được giải phóng tại một khối u cụ thể. Một vài thử nghiệm pha 3 kết hợp quá trình cắt giảm nhiệt và tần số radio trong điều trị các khối u gan (bao gồm di căn gan đơn độc và ung thư biểu mô tế bào gan) đã được hoàn thành hoặc đang diễn ra. 
Hình 35
Insulin hướng dạng tế bào gan (HDV) là một dạng nano của insulin liposom mang lại việc kéo dài sự vận chuyển thuốc trực tiếp đến gan. Một số thử nghiệm pha 1 và 2 chứng minh cải thiện kiểm soát glucose ngoại vi bằng HDV dưới da so với insulin thông thường. Một công thức uống insulin HDV cũng đang được đánh giá trong pha 2 và 3 thử nghiệm lâm sàng. HDV insulin là một ví dụ về một loại thuốc nano có thể đồng thời cải thiện cơ chế tác dụng, dược động học và đường dùng thuốc. Tiểu phân nano polymer Polyme NP được dễ dàng tổng hợp và nhiều dữ liệu liên quan đến hiệu quả và độ an toàn của chúng; Kết quả là, chúng được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu nano y học. Polyme có thể là tự nhiên, tổng hợp, hoặc bán tổng hợp. Polyme được dùng tốt nhất là PEG. NP polyme có thể được chế tạo trong một khoảng rộng và kích cỡ từ 10 nm đến 1 mcm. Chúng có thể có kích thước từ một chuỗi polyme đơn được sử dụng trực tiếp như một liệu pháp hoặc như một tác nhân biến đổi cho một loại thuốc hoặc một tác nhân chẩn đoán-cho các tập hợp lớn trong phạm vi nano. Một số NP polyme có thể dễ dàng giải phóng thuốc trong nhiều tuần mà không tích lũy trong cơ thể. Do đó, NP polyme được xem là chất mang đầy hứa hẹn cho nhiều loại thuốc, bao gồm điều trị ung thư, bệnh tim mạch và tiểu đường; các liệu pháp chữa bệnh xương; và vaccin. Các chất tương phản cũng có thể được liên kết với bề mặt của các hạt nano polyme, cho phép chúng được sử dụng trong các hình ảnh chẩn đoán. Các polyme phân hủy sinh học được quan tâm đặc biệt bởi vì chúng có thể được chuyển hóa hoàn toàn và thải trừ khỏi cơ thể. PLGA là ví dụ về một polyme phân hủy sinh học vì tỷ lệ tương đối của axit polylactic (PLA) và axit polyglycolic có thể được sử dụng để điều chỉnh khả năng phân hủy sinh học của PLGA. 
Hình 36
Các tiện ích của polyme trong việc cải thiện các loại thuốc điều trị và chẩn đoán thông thường hiển nhiên bởi sự phổ biến của chúng trong số các loại thuốc nano đã được phê duyệt và nghiên cứu. Các polyme nano thường là: 1) dạng polyme phân hủy đối với các thuốc giải phóng có kiểm soát và 2) liên hợp thuốc-polymer làm tăng thời gian trong tuần hoàng và nửa đời của thuốc hoặc cải thiện tính tương thích sinh học/độ hòa tan. Tuy nhiên, vì chúng có thể được thiết kế và kiểm soát dễ dàng thông qua các phương pháp tổng hợp hữu cơ, các polyme cũng được kết hợp với các loại NP khác. Nhiều thuốc nano được FDA chấp thuận kết hợp polyme: Hai trong số 10 loại thuốc bán chạy nhất ở Mỹ năm 2013 là các loại thuốc polyme-Copaxon (thuốc tiêm glatiramer acetat, Teva Pharmaceuticals), được phê duyệt vào năm 1996 để điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát (MS) và Neulasta (pegfilgrastim, Amgen), được phê duyệt vào năm 2002 đối với giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu. Các loại thuốc sinh học được bổ sung đã được phê duyệt gần đây. Plegridy (peginterferon beta-1a, Biogen) đã được phê duyệt vào năm 2014 để điều trị các dạng tái phát của MS (bệnh đa xơ cứng). Trong thuốc nano này, PEG hóa interferon gamma beta-1a cải thiện thời gian bán hủy và phơi nhiễm thuốc, so với interferon đơn độc. Vì thời gian bán hủy dài hơn, nên có thể dùng Plegridy 2 đến 4 tuần một lần, so với các phương pháp điều trị MS khác thường cần được dùng hàng ngày. 
Hình 37
Adynovate (yếu tố chống chảy máu [tái tổ hợp], PEG hóa, Baxalta Mỹ, Inc.) đã được phê duyệt vào năm 2015 để dự phòng chảy máu và điều trị chảy máu cấp tính ở bệnh nhân có hemophilia A. Adynovate ít được dùng thường xuyên hơn (so với các công thức không PEG hóa của yếu tố VIII) vì thời gian bán hủy tăng lên do sự PEG hóa công thức nano; điều này co thể làm giảm yếu tố chống lại kháng thể VIII có thể làm giảm hiệu quả của thuốc. Rebinyn (yếu tố đông máu IX [tái tổ hợp], glycopegylated, Novo Nordisk), đã được phê duyệt vào năm 2017 để điều trị theo yêu cầu và kiểm soát các đợt chảy máu, và quản lý chảy máu trong phẫu thuật trên những bệnh nhân có hemophilia B. Glycopeg hóa làm tăng nửa đời của thuốc trong tuần hoàn của yếu tố IX tái tổ hợp, cho phép giảm liều tiêm tĩnh mạch thường xuyên và giảm chảy máu. Zilretta (triamcinolon acetonid thuốc tiêm hỗn dịch giải phóng kéo dài, Flexion Therapeutics) được chấp thuân vào tháng 10 năm 2017 để điều trị đau khớp xương đầu gối. Zilretta được thiết kế là một hỗn dịch của microspheres trong đó tinh thể triamcinolone acetonide nhỏ được gắn vào một chất nên copolymer PLGA. Kênh nano hình thành trên bề mặt microspheres hạn chế sự giải phóng triamcinolon acetonid, kéo dài giải phóng thuốc. Nhiều thuốc nano chứa polyme đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Ngoài việc tăng thời gian bán thải, kết hợp polyme có thể cải thiện khả năng nhắm đích khối u thụ động bằng cách tăng kích thước của một loại thuốc. Opaxio (Cell Therapeutics, Inc.) là một thuốc nano chứa acid polyglutamic (poliglumex) kết hợp với paclitaxel. Mặc dù kết quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là đáng thất vọng, thử nghiệm giai đoạn đầu trong điều trị ung thư buồng trứng và buồng trứng đã cho thấy điểm hứa hẹn. 
Hình 38
Opaxio cũng đang được nghiên cứu như là một liệu pháp duy trì cho bệnh nhân ung thư buồng trứng đã đạt được một phản ứng hoàn toàn sau khi điều trị platin và taxane. NKTR-102 (Nektar Therapeutics) là một loại thuốc etirinotecan PEG hóa trải qua thử nghiệm lâm sàng pha 3. Mở rộng tiếp xúc của các tế bào khối u với chất ức chế topoisomerase này cho thấy tăng đáp ứng điều trị, có thể là do sự lưu thông trong tuần hoàn của etirinotecan PEG hóa lâu hơn. Paclitaxel kết hợp với poliglumex cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng để sử dụng như một chất phóng xạ. Điều trị hóa trị bằng 5-fluorouracil và cisplatin thường được dùng để nhạy cảm các tế bào khối u với điều trị phóng xạ. Thật không may, với điều trị này, các mô bình thường cũng nhạy cảm với các tác dụng độc hại của bức xạ. Công thức nano có thể cải thiện khả năng điều trị bằng liệu pháp điều trị hóa trị liệu thông qua việc vận chuyển thuốc đặc hiệu cho khối u, làm tăng hiệu quả trong khi giảm độc tính ở các mô bình thường. Opaxio thể hiện như một chất phóng xạ kết hợp với cisplatin đối với ung thư thực quản và temozolomide với mức u thần kinh đệm cao. Trong năm 2012, FDA đã phê duyệt cho Opaxio để điều trị u nguyên bào thần kinh dựa trên sự sống còn tổng thể thuận lợi (OS) và sự tồn tại tiến triển miễn dịch trong bệnh này. 
Hình 39
Camptothecin là một chất ức chế topoisomerase I có hoạt tính chống ung thư mạnh; Tuy nhiên, việc sử dụng trên lâm sàng của nó hiếm khi xảy ra do tác dụng phụ toàn thân đáng kể. Một công thức camptothecin được kỳ vọng sẽ cải thiện tính an toàn của thuốc này. CRLX101, một công thức kết hợp của camptothecin và polime cyclodextran-PEG, đang được nghiên cứu đơn độc và kết hợp với các thuốc khác trong nhiều thử nghiệm lâm sàng pha 1 và 2 trong điều trị ung thư phổi (SCLC và NSCLC), ung thư phụ khoa, và các khối u rắn. Nghiên cứu lâm sàng của CRLX101 trong ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư đường tiêu hóa đã được hoàn thành. CRLX101 đã cho thấy kết quả lâm sàng đầy hứa hẹn. Một sự kết hợp polymer của docetaxel có tên CRLX301 cũng đang được nghiên cứu trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 1/2a ở những bệnh nhân có khối u rắn. Hạt tiểu phân nano polymer có tính chất kháng khuẩn cũng đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh nhiễm trùng hoạt động. Các polyme polyetylen ammoni dựa trên polyethylene có hoạt tính mạnh làm chúng có nhiều hi vọng. Tính chất tấn công tự nhiên cao của chúng có thể phá vỡ màng vi khuẩn ở một số gram dương và gram âm. Các công thức polymer của doxycycline cũng đã được phát triển để cải thiện việc điều trị viêm nha chu mạn tính. Những công thức nano này đã chứng minh có sự giải phóng bền vững hơn và hiệu quả được cải thiện so với thuốc tự do trong điều trị tình trạng này. Doxycylin polyme đang được nghiên cứu trong thử nghiệm pha 2 để kiểm tra các lợi ích sẵn có của việc sử dụng thuốc nano này sau khi phân hủy cơ học. 
Hình 40
Hai thuốc nano polymer của các thuốc kháng retrovirus đang được nghiên cứu trong điều trị HIV.Efavirenz, một nonnucleoside ức chế men sao chép ngược, được sử dụng là một phương pháp điều trị ưu tiên hàng đầu cho nhiễm HIV. Lopinavir, một chất ức chế protease, thường được sử dụng trong liệu pháp phối hợp trong HIV. NANOefavirenz và NANOlopinavir là những thuốc nano kháng virus này đã được phát triển với mục đích giảm tổng liều trong khi duy trì hiệu quả lâm sàng, qua đó cải thiện khả năng dung nạp của bệnh nhân và giảm chi phí điều trị. Nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh hiệu quả tương đương sinh học trong việc ức chế sự sao chép HIV-1 và Làm chậm hơn xuất hiện kháng thuốc với HIV-IIIB và subtype A virus. Tiểu phân nano micell Micelles là các NP amphiphile polyme tự lắp ráp có thể được tùy chỉnh cho việc vận chuyển chậm, kiểm soát các loại thuốc kỵ nước mà chúng có thể mang. Thành phần và cấu trúc của NP có thể được điều chỉnh để đạt được kích thước hạt khác nhau, dung nạp thuốc và đặc điểm giải phóng. Micell có lõi bên trong kỵ nước, có thể được sử dụng để đóng gói các loại thuốc kém tan trong nước. Tuy nhiên, bề mặt bên ngoài của micelle phân cực để cho phép hòa tan trong dung dịch nước. Estrasorb (estradiol hemihydrat, Novavax, Inc.) là một công thức micell được FDA chấp thuận, được chỉ định cho các triệu chứng vận mạch trung bình đến nặng kết hợp với thời kỳ mãn kinh. Dạng vận chuyển thuốc qua da của estradiol tránh chuyển bước 1 và dẫn đến nồng độ huyết thanh ổn định trong 8 đến 14 ngày. Đường vận chuyển thuốc này cũng tránh tác dụng phụ đường tiêu hóa. 
Hình 41
Paclical (Oasmia Pharmaceutical), một công thức micell paclitaxel được đóng nang khi kết hợp với retinoid (XR-17), được FDA chấp thuận năm 2009 để điều trị ung thư buồng trứng. Phê duyệt này dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy nó ít độc hại hơn so với Kolliphor paclitaxel. Do khả năng ứng dụng rộng rãi của các công thức nano micell, các sản phẩm mới dự kiến trong tương lai gần. Công thức Micell của các phương pháp điều trị ung thư khác đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Oxaliplatin và cisplatin thường được sử dụng hóa trị liệu platin được biêt hạn chế liều dùng có độc tính gây độc cho thận và thần kinh. Nano platin (NC-6004, NanoCarrier Co., Ltd.) , một công thức micell của cisplatin, đang được nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng pha 1 và 2 một mình và kết hợp với các hóa trị liệu khác (ví dụ gemcitabin). Một công thức nano micell của SN-38, một chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc ức chế topoisomerase irinotecan, cũng đang được nghiên cứu. Hai thử nghiệm pha 1 đã được hoàn thành, cũng như thử nghiệm pha 2 ở khối u rắn, NSCLC và ung thư vú âm tính ba lần. Genexol-PM (Samyang Biopharm) là một khối mPEG -D, L-PLA công thức micell của paclitaxel đang được phát triển như là một thay thế cho Keathor dựa trên paclitaxel. Genexol-PM đã được chấp thuận để điều trị ung thư vú di căn và ung thư phổi tiến triển trong Hàn Quốc và đang được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng pha 1 và 2 ở những nơi khác. Một số thử nghiệm ở pha 1-2 ở bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc NSCLC đã chứng minh tỷ lệ độc tính khá thấp và tỷ lệ đáp ứng tổng thể từ 40-68% . 
Hình 42
Tinh thể nano NP Tinh thể nano là các hạt nano đa năng được sử dụng để cải thiện đặc tính PK / PD của vật liệu hữu cơ hoặc vô cơ kém hòa tan bằng cách tăng khả dụng sinh học và độ tan. Các tinh thể nano có phổ phát xạ hẹp, có thể điều chỉnh, đối xứng và ổn định quang hóa. bao gồm một lõi hoạt động quang học được bao quanh bởi một vỏ mang lại một rào cản sinh lí chống lại môi trường bên ngoài, làm cho chúng ít nhạy cảm hơn với quá trình oxy hóa hoặc thay đổi trung bình. Các loại thuốc tinh thể nano còn độc nhất bởi vì chúng được cấu thành hoàn toàn từ hợp chất thuốc. Tăng diện tích bề mặt trên kích thước nano tăng tốc độc hòa tan và độ tan bão hòa. Độ tan bão hòa làm tăng tác dụng đẩy khối lượng dịch truyền qua cấu trúc màng sinh học ví dụ như các hàng rào của đường tiêu hóa. Tuy nhiên, cơ chế hấp thụ đường uống cho các công thức tinh thể nano chưa được hiểu đầy đủ, và hoạt tính của chúng sau khi tiêm dưới da không thể dự đoán đầy đủ. 
Hình 43
Vấn đề hòa tan đối với một số hợp chất thuốc đã được giải quyết thông qua chuyển thành các tinh thể nano, được thương mại hóa với nhiều chỉ định. Rapamun, được FDA chấp thuận vào năm 2000, là loại thuốc nano tinh thể hữu cơ đầu tiên được nghiền. Thành phần hoạt tính của nó là sirolimus, một chất ức chế miễn dịch dạng vòng macrolid được phân lập từ vi khuẩn được sử dụng để ngăn chặn thải ghép sau khi cấy ghép một cơ quan (đặc biệt là thận). Công thức tinh thể nano của Rapamun giải phóng sirolimus kém tan với dữ liệu giải phóng kéo dài phù hợp với chỉ định của nó. Công nghệ nghiền được phát triển bởi Elan Nanosystems (nay là Alkermes) đã sản xuất tinh thể nano Rapamun được chứng minh là linh hoạt để áp dụng cho các loại công thức khác, bao gồm hỗn dịch uống, viên nén và tiêm bắp. Sau khi FDA phê duyệt Rapamune, kỹ thuật nghiền tương tự được sử dụng để sản xuất một số công thức thuốc dạng tinh thể nano đã được phê duyệt khác, như Tricor (fenofibrat, AbbVie) và Emend (aprepitant, Merck). Phương pháp nghiền này được hi vọng sẽ được áp dụng là một giải pháp cho các vấn đề về độ tan xảy ra với ước tính khoảng 70% đến 90% các hợp chất thuốc. Các công thức tinh thể nano vô cơ được FDA chấp thuận còn hạn chế và chỉ bao gồm các dạng tinh thể nano hydroxyapatit và canxi phosphat để sử dụng làm chất thay thế ghép xương. Matinas Biopharma đang phát triển hai công thức tinh thể nano lipid của thuốc kháng khuẩn. MAT2203, một dạng nano của amphotericin B chống nấm, đang trải qua thử nghiệm pha 2 ở trên những bệnh nhân bị nấm candida mạn tính không dung nạp hoặc trơ với các phương pháp điều trị ngoài đường tĩnh mạch. MAT2501 là một dạng tinh thể naono lipid của amikacin. Các công thức thông thường của amikacin có liên quan đến độc tính thần kinh và thận và cần theo dõi cẩn thận. Việc vận chuyển tới đích của amikacin đến các vị trí được MAT2501 thiết kế dẫn đến làm giảm tổng liều và cải thiệnhồ sơ an toàn. Matinas Biopharma đang chờ đợi IND từ FDA trước khi bắt đầu thử nghiệm pha 1 với MAT2501. Tiểu phân nano vô cơ Một số lượng lớn các vật liệu vô cơ, như oxit kim loại, kim loại hoặc silic, có thể được sử dụng để tạo tiểu phân nano. Đặc biệt, các hạt nano kim loại và oxit kim loại đang được nghiên cứu mạnh mẽ cho các ứng dụng điều trị và hình ảnh Các hạt nano oxit sắt đã được nghiên cứu trong nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu việc sử dụng chúng như thuốc thử tăng cường độ tương phản cho chụp cộng hưởng từ (MRI). Tuy nhiên, phần lớn các hạt nano oxit sắt được FDA phê duyệt được chỉ định là các liệu pháp thay thế sắt. Chúng bao gồm Venofer (sucrose tiêm, American Regent, Inc.), Ferrlecit (phức hợp gluconat-natri-sắt trong sucrose tiêm, Sanofi-Aventis US), Infed (sắt dextran tiêm, Actavis Pharma) và Dexferrum (sắt dextran tiêm, American Regent, Inc.) được chỉ định để điều trị thiếu máu có liên quan tới bệnh thận mạn. Những dạng nano này gồm một lõi oxit sắt, được phủ một lớp polyme ưa nước (ví dụ, dextran, sucrose), cho phép sắt hòa tan chậm sau khi tiêm tĩnh mạch. Sử dụng công thức này cho phép liều lượng lớn được sử dụng nhanh chóng mà không làm tăng nồng độ sắt tự do trong máu, tránh độc tính. 
Hình 44
Các hạt nano oxit sắt siêu bền (SPIONs) có độc tính thấp, duy trì trong tuần hoàn thời gian dài và thường bị phân hủy sinh học. SPIONs (đặc biệt là sắt oxit và Manhetit) từ lâu đã được sử dụng làm tác nhân cản quang không được nhắm đích cho MRI. Chúng đáp ứng mạnh khi tiếp xúc với từ trường và do đó có thể được “chức năng hóa” để nhắm vào các khối u cụ thể. Kết quả là, SPIONs đang được sử dụng ngày càng nhiều trong việc phát triển các chất cản quang MRI mục tiêu và hệ thống vận chuyển thuốc. Ba công thức thuốc SPION đã nhận được FDA chấp thuận-Ferahem (ferumoxytol, AMAG Pharmaceuticals), Feridex và GastroMARK. Tuy nhiên, hai thuốc sau đã bị rút khỏi thị trường. Ferahem được chỉ định để điều trị thiếu máu kết hợp với CKD và có sẵn. Dạng nano này cũng đang được nghiên cứu như một tác nhân hình ảnh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Một ứng dụng khác cho SPION liên quan đến năng lượng mà chúng giải phóng trong từ trường, cho phép chúng được sử dụng là thuốc tăng thân nhiệt. Một số SPIONS đã chứng minh kết quả tiền lâm sàng và lâm sàng đầy hứa hẹn khi được sử dụng điều trị tăng thân nhiệt chống lại các khối u. 
Hình 46
Nanotherm (nhiệt nano) (MagForce AG) sử dụng SPIONS bao aminosilane để điều trị tăng thân nhiệt cục bộ của khối u u nguyên bào thần kinh. Sau khi tiêm Nanotherm trực tiếp vào khối u, một từ trường xen kẽ được áp dụng để chọn lọc làm nóng các hạt. Điều này dẫn đến sự nóng cục cục bộ của môi trường khối u 40-45°C, gây chết tế bào được lập trình và không được lập trình. Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị các khối u nguyên bào thần kinh với Nanotherm đã chứng minh sự gia tăng OS lên đến 12 tháng. Nanotherm hiện đang chờ FDA phê duyệt. Các hạt nano vàng cũng cho thấy sự hứa hẹn là tác nhân chống ung thư khi được sử dụng đơn độc hoặc là một vector vận chuyển thuốc. Vàng có sự kết hợp độc đáo giữa tính chất nhiệt và quang và có thể được điều chỉnh bằng kích thước, hình dạng và/ hoặc bề mặt hóa học khác nhau. 
Hình 47
Sự linh động của electron trong hạt vàng nano bởi điện từ trường có thể sinh ra một nguồn năng lượng lớn. Tiểu phân nano vàng dạng keo có kích thước nhỏ hơn 5 nm là các chất phóng xạ tuyệt vời khi được sử dụng với bức xạ điện từ năng lượng cao được tạo ra bởi một máy gia tốc thẳng, cũng như với laser năng lượng thấp hơn dựa trên phương pháp điều trị. Tiểu phân nano vàng được nghiên cứu như là một vec tơ vận chuyển thuốc chống lại yếu tố hoại tử khối u alpha cực kỳ độc hại (TNFα), có thể gây ra tổn thương tim mạch. Các công thức tiểu phân nano vàng được nghiên cứu làm nền tảng vận chuyển thuốc cho TNFα trong các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy giảm độc tính; tuy nhiên, vì chúng đã nhanh chóng bị đào thải bằng hệ thống lưới nội mô, chúng được xác định là ít có giá trị lâm sàng. Tuy nhiên, một dạng nano của các tiểu phân nanp vàng liên hợp với PEG đang được phát triển; chúng được thấy làm giảm đáng kể tốc độ thải trừ. Trong Aurimune (CytImmune), TNF tái tổ hợp của con người được gắn vào các NP vàng bằng cách sử dụng PEG liên kết hoạt động như một lớp chống gỉ sinh học. Trong nghiên cứu pha 1, Aurimune được chứng minh là dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư tiến triển. Lớp PEG cũng được xác định để giảm hấp thu bởi hệ thống thực bào đơn nhân, hỗ trợ tích tụ thuốc trong khối u thông qua hiệu ứng EPR. Đến nay, FDA chưa phê chuẩn bất kỳ thuốc vàng nano nào. Một số kim loại, bao gồm bạc, được biết đến là chất kháng khuẩn mạnh. Các ion kim loại có thể dễ dàng xâm nhập vào các tế bào vi khuẩn và gây ra các tác động độc hại. Kích thước của các hạt nano bạc cũng có thể được điều chỉnh để thiết lập và tăng cường hiệu ứng plasmonic (là những cấu trúc tuần hoàn tạo ra bởi các hạt nano). Cornell dots là các hạt nano silic vô cơ đang được phát triển tại Đại học Cornell là một công cụ chẩn đoán và điều trị trong điều trị ung thư. Mặc dù được thiết kế để lập bản đồ hạch bạch huyết ở bệnh nhân ung thư, các tiểu phân nano này cũng được tìm thấy để gây chết tế bào ung thư in vitro và giảm kích thước của các khối u sau khi tiêm nhiều liều cao khi dùng cho chuột. Chúng bao gồm một lõi silic bên trong được gắn nhãn với thuốc nhuộm huỳnh quang gần hồng ngoại, một phân đoạn nhắm mục tiêu và một lớp polymer chống độc. Thiết kế này tạo ra một tiểu phân nano ổn định hơn và sáng hơn 20 đến 30 lần so với dung dịch thông thường của thuốc nhuộm thành phần. Thử nghiệm “lần đầu tiên trong người” gần đây (n = 5) đã chứng minh dược động học/ profile phân bố và an toàn thuận lợi khi được sử dụng làm tác nhân cho hình ảnh khối u, cho phép nghiên cứu trong các thử nghiệm bổ sung với con người trong tương lai gần. Tiểu phân nano Protein Tiểu phân nano protein bao gồm các thuốc kết hợp với chất mang protein, công thức mà bản thân protein là chất hoạt động và các nền tảng kết hợp phức tạp sử dụng protein cho đích vận chuyển. Các tiểu phân nano protein khai thác các tính chất của protein trong huyết thanh máu, cho phép vận chuyển và rã thuốc trong tuần hoàn. Các protein tự nhiên được kết hợp với các loại thuốc thông thường trong các tác nhân này để giảm độc tính. Trong vòng 10 năm qua, albumin được thu hút là một hệ vận chuyển thuốc, dẫn tới nhiều nghiên cứu về việc các tiểu phân nano albumin trong các thử nghiệm lâm sàng. Giống với nhiều tiểu phân nano khác, tiểu phân albumin làm thay đổi dược động học của thuốc tự do, tăng tích tụ trong các khối u rắn thông qua hiệu ứng EPR. Ngoài ra, sau khi tiểu phân nano protein phân tách thành các phân tử albumin được nạp thuốc riêng lẻ, các cơ chế hấp thụ tế bào được trung gian bởi các thụ thể albumin được kích hoạt. Abraxan, trong đó các hạt nano albumin 130 nm kết hợp với paclitaxel, là một ví dụ đầu tiên của một thuốc nano albumin. Được phê duyệt vào năm 2005, Abraxan được thiết kế để loại bỏ dung môi Kolliphor độc hại, cần thiết để hòa tan paclitaxel. Các hạt nano albumin liên kết với paclitaxel cải thiện thời gian tiêm truyền và thải trừ cần thiết phải đồng thời các thuốc kháng histamin và dexamethason để ngăn ngừa phản ứng miễn dịch đối với Kolliphor. Ngoài việc cải thiện độc tính, Abraxan cải thiện dược động học và hiệu quả của thuốc so với điều trị bằng paclitaxel thông thường. Sau thành công của Abraxane, một số tiểu phân nano bổ sung albumin liên kết (NABs) đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng nhằm cải thiện hiệu quả và độ an toàn của các thuốc khác. Trong số đó có NAB-docetaxel, chất ức chế protein gây sốc nhiệt NAB và NAB-rapamycin. Sau khi Abraxane được phê duyệt, một sự thay đổi xảy ra từ việc sử dụng các protein chưa sửa đổi cho các phức hợp hạt được thiết kế được thiết kế để cho phép nhắm đích hoạt động. Ontak (denileukin diftitox, Eisai, Inc.), được phê duyệt vào năm 2008, là một ví dụ về một protein tổng hợp được thiết kế liên kết với các protein nhắm mục tiêu vào các phân tử độc tế bào. Một chất đối kháng thụ thể interleukin (IL) -2 ban đầu được thiết kế để điều trị dạng lympho tế bào T ngoại biên không Hodgkin (PTCL) bằng cách nhắm vào hoạt động diệt tế bào của độc tố bạch hầu đối với các tế bào biểu hiện quá mức IL-2 thụ thể trên tế bào T. Trong các thử nghiệm lâm sàng, liệu pháp phối hợp với ontak và cyclophosphamid/doxorubicin/ vincristin/ prednison (CHOP), hóa trị liệu đầu tiên cho PTCL, đạt được OS 63,3%, so với OS 32% đến 35% với CHOP đơn độc. Ontak cũng không được thấy là ức chế tủy xương, cũng không liên quan đến độc tính cơ quan quan trọng. Ontak đại diện cho thành phần proteinaceous NP đích hoạt hóa đầu tiên, có thể có hiệu quả đối với các khối ác tính hệ máu, nhiều trong số đó do trình diện quá mức. RSV-F (Novavax) là một tiểu phân nano protein có chứa protein vi rút hợp bào hô hấp (RSV) được phát triển để điều trị RSV ở trẻ sơ sinh. Miễn dịch thụ động làm tăng cường chuyển giao kháng thể RSV của người mẹ, cung cấp thông qua tiêm chủng. Dữ liệu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng RSV-F và palivizumab (Synagis, MedImmune) chứng minh có ý nghĩa lâm sàng khi đưa ra kết hợp. Thử nghiệm pha 2 đánh giá độ an toàn và khả năng miễn dịch của các dạng công thức khác nhau của NPV RS-F ở phụ nữ khỏe mạnh trong độ tuổi sinh con. Tiểu phân nano Dendrimer Các dendrimer được mong đợi sẽ là một trong những nền tảng thuốc nano hữu ích hơn cho đến nay. Chúng bao gồm các monome lặp đi lặp lại tập trung xung quanh một lõi trung tâm. Cấu hình này cho phép các chất mang hoạt tính dược lý được bọc trong khoang bên trong hoặc được liên kết với bề mặt tiểu phân nano. Có thể kiểm soát chính xác nhiều đặc tính tiểu phân nano quan trọng khi tạo các dendrimer, bao gồm hình dạng, kích thước, tính phí, tính chất bề mặt và thành phần. Các dendrimer cũng có thể bao gồm các tiểu đơn vị chức năng hoạt động như các phương tiện vận chuyển thuốc. Có rất nhiều thông tin trong các tài liệu tiền lâm sàng để hỗ trợ việc sử dụng các nền tảng dendrimeric trong thuốc nano. Các dendrimer đã được sử dụng thành công cho các dạng công thức thuốc nano dùng ở nhiều đường, bao gồm qua da, tiêm tĩnh mạch, uống, trực tràng, và âm đạo. Nhiều hợp chất thuốc dựa trên dendrimer dự kiến sẽ bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm trong vài năm tới. Nhiều đường dùng của các các hạt nano dựa trên dendrimer làm cho nó có khả năng là một trong số các thuốc này sẽ được FDA chấp thuận. DTXSPL8783, một dendrimer điều trị ung thư, đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng; một nghiên cứu pha 1 của thuôc này đang được tiến hành ở bệnh nhân ung thư tiến triển. Một hợp chất kháng virus / kháng sinh dendrimeric Vivagel (Starpharma), đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho nhiễm khuẩn âm đạo (BV). Thuốc nano này kết hợp nhóm naphthalene disulfonat trên bề mặt của dendrimer. Dữ liệu pha 2 đã chỉ ra tỷ lệ chữa bệnh lâm sàng và bệnh lý cao của BV, được minh chứng lần lượt bằng cải thiện triệu chứng và các kết quả xét nghiệm rõ ràng. Tuy nhiên, dữ liệu pha 3 đã tập trung, với tỷ lệ cải thiện triệu chứng cao nhưng tỷ lệ chữa bệnh trong phòng thí nghiệm lâm sàng được quan sát thấp hơn. Vivagel cũng đã thể hiện hoạt tính mạnh trong ống nghiệm chống lại virus HIV và virus Herpes simplex. Các nghiên cứu pha 1 đã chỉ ra rằng sử dụng dạng thuốc nano ở âm đạo được dung nạp tốt và hoạt tính kháng virus được giữ lại bằng dịch cổ tử cung ở hầu hết các bệnh nhân lên đến 24 giờ sau khi uống. Vivagel có sẵn ở Úc là một chất bôi trơn bao cao su. Thách thức đối với sự phát triển thuốc nano Các thuốc nano là một trọng tâm chính của nghiên cứu dược phẩm trong thập kỷ qua, tạo ra những thách thức mới cho các nhà khoa học, công nghiệp và quản lý.6 Dưới đây thảo luận về một số vấn đề khó khăn mà các bên liên quan phải đối mặt như sau: Tiều phân nano (NP) cần được phân loại thêm Một thách thức đáng kể cho sự phát triển của các thuốc nano là đặc tính của vật liệu nano mới đối với khía cạnh an toàn và độc tính. Một số lượng lớn dữ liệu đã tích lũy liên quan đến liposom, polyme và micell; Tuy nhiên, rất nhiều khả năng liên quan đến công thức và ứng dụng đòi hỏi độc tính của mỗi sản phẩm mới hoặc sản phẩm phức tạp cần được cụ thể. Để tránh sự phát sinh của các tác dụng phụ không thể đoán trước, các đặc tính của các sản phẩm này cần được hiểu rõ trước khi được đưa ra thị trường. Tuy nhiên, để đạt được mục tiêu này, nghiên cứu quan trọng vẫn cần phải được tiến hành để có thể hiểu và dự đoán các NP sẽ ảnh hưởng đến các hệ sinh học như thế nào, bao gồm cả việc phát triển các xét nghiệm mới mà sự có mặt của NP không can thiệp vào. Các nhà nghiên cứu vẫn đang tìm ra các mối quan hệ cấu trúc-chức năng liên quan đến NP và đặc điểm của chúng (ví dụ, chi phí, thành phần, kích thước, hình dạng, lớp phủ bề mặt, kiến trúc phức tạp) ảnh hưởng đến hệ sinh học. Mô tế bào dễ dàng lấy NP qua cơ chế thụ động và hoạt động. Tuy nhiên, các thuốc nano có khả năng tương tác với nhiều loại tế bào, cơ quan và mô trên đường từ vị trí dùng thuốc đến đích. Chúng có thể ảnh hưởng đến hiệu ứng đông máu, hoạt hóa bổ thể, hệ thống miễn dịch tương ứng, kích hoạt thực bào và các đáp ứng không mong muốn khác. Một số công thức nano cũng có thách thức đối với việc kiểm soát giải giải phóng thuốc và phân phối sinh học. Ngoài ra, mối quan tâm tồn tại liên quan đến các tác động sinh lý của NP đó là không dễ dàng phân hủy sinh học. Do những mối quan tâm này, các thuốc nano cần phải được kiểm tra để chứng minh Tỷ lệ nguy cơ - an toàn và đạt được sự phê chuẩn theo quy định. Ngoài các nghiên cứu độc tính chung, nó có thể hữu ích cho các thành phần NP riêng lẻ, được sử dụng trong xét nghiệm in vitro để đo hoạt tính sinh học và độc tính. Các nỗ lực đã được thực hiện để vượt qua thách thức về đặc yinhd của các tiểu phân nano bằng cách hoàn thiện các nghiên cứu tiền lâm sàng trong nhiều mô hình sinh học và lựa chọn cẩn thận các chỉ định cho phát triển lâm sàng. Tuy nhiên, các giao thức cụ thể để mô tả các thuốc nano ở mức sinh hóa và sinh lý/sinh học vẫn còn thiếu. Trên thực tế, đối với một số tác nhân, việc thiếu các giao thức chuẩn để kiểm tra độc tính trong giai đoạn đầu nghiên cứu đã góp phần vào sự thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối. Sự thiếu hụt các giao thức chuẩn đã lamd thất vọng và phức tạp các nỗ lực nghiên cứu để xác định độc tính của các thuốc nano. Trong khi chờ đợi, các nỗ lực đã được thực hiện để đo lường hoạt tính PD của việc nhắm đích thông qua các nghiên cứu hình ảnh; những nỗ lực như vậy trong các nghiên cứu lâm sàng sớm có thể làm giảm nguy cơ liên quan đến phát triển giai đoạn sau. Các tiêu chuẩn về đặc tính hóa chưa được xác định mặc dù có nhiều nỗ lực. Cần có sự hợp tác chặt chẽ hơn giữa các cơ quan quản lý, nhưng những nỗ lực chính đã được thực hiện. Có lẽ đáng chú ý nhất là FDA đã công bố các hướng dẫn về tầm quan trọng của đặc tính vật liệu nano bao gồm các tiêu chuẩn mới cho mục đích này. Những nỗ lực này có thể sẽ dẫn đến sự sẵn có các dữ liệu tốt hơn về độc tính của vật liệu nano.Dữ liệu chứng minh tính chất hóa lý, hiệu quả, và độc tính của một thuốc nano sau đó có thể được biên dịch thành một ứng dụng IND cho FDA xem xét và phê duyệt. Phòng thí nghiệm Đặc tính Công nghệ nano (NCL), được thành lập bởi Viện Ung thư Quốc gia, cũng đã công bố tài liệu về các nền tảng sáng tạo cho sự phát triển của các thuốc nano để điều trị ung thư. Các nhà nghiên cứu có thể gửi các vật liệu nano tới NCL để chúng được kiểm tra và xác nhận theo một loạt các protocol mới. Vấn đề an toàn Không thể đưa ra một tuyên bố tổng quát về sự an toàn của các thuốc nano vì chúng kết hợp nhiều loại NP và vật liệu. Tuy nhiên, các báo cáo đã được xuất bản về xu hướng của một số NP để biểu thị độc tính. Các ảnh hưởng độc hại đã được quan sát ở cấp độ phân tử, tế bào, hoặc mô. Là một NP di chuyển qua cơ thể, nó có thể được tiếp xúc với các môi trường sinh học khác nhau, bao gồm cả tế bào chất, chất nền ngoại bào, bào quan tế bào và máu. Tùy thuộc vào kích thước và tính chất hóa lý, NPs đã được biết đến hấp thu protein huyết tương và tương tác với các tế bào miễn dịch. Hoạt tính oxy hóa / gốc tự do của một số NP cũng có thể gây độc tính trên gen. Tương tác trên bề mặt của NP sinh học có thể ảnh hưởng tới chức năng cơ quan. Một số nghiên cứu đã báo cáo tình trạng viêm ở gan, phổi và não do stress oxy hóa do NP gây ra. Một số NP cũng đã được quan sát thấy trong nghiên cứu in vitro và in vivo qua được hàng rào máu não sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, gây độc trên hệ thần kinh. Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất là các cơ quan có tích lũy nồng độ NP cao nhất. Viêm phổi đã được quan sát thấy sau khi dùng ống nano cacbon thông qua quá trình đặt nội khí quản. Các hạt NP lipid tích điện dương trong máu cũng đã được tìm thấy là gây độc cho gan sau khi tiêm tĩnh mạch, điều này được chứng minh dựa trên sự gia tăng nồng độ men gan trong máu. Bằng chứng cũng cho thấy rằng cấu trúc NP có thể có hoạt động điều hòa miễn dịch mạnh. Các NP đã được quan sát gây ra cả hoạt hóa miễn dịch và ức chế miễn dịch. Kiểm soát các đặc tính miễn dịch của NP là một trong những khía cạnh quan trọng nhất cần thiết cho việc sử dụng an toàn chúng. Tác dụng độc hại đã được báo cáo thường xuyên hơn đối với một số loại NP so với các loại khác. Ví dụ, các NP có gốc carbon đã chứng minh độc tính trong một số nghiên cứu in vitro và in vivo; tuy nghiên kết quả còn nhiều tranh cãi. Các cơ chế được cho là chịu trách nhiệm về độc tố ống nano cacbon bao gồm stress oxy hóa, phản ứng viêm, xơ hóa kẽ, hình thành u hạt, chuyển hóa ác tính và đột biến DNA (sai sót nhiễm sắc thể và sự gián đoạn của trục chính). Các ống nano cacbon cũng đã được quan sát gây ra u trung biểu mô, một tình trạng liên quan đến amiăng, một chất gây ung thư, chất xơ khoáng chất tự nhiên. Người ta cho rằng tác dụng độc hại của ống nano cacbon có thể là hậu quả của dạng thù hình hơn là vật liệu, chứng minh rằng độc tính NP có thể phụ thuộc vào hình thái tiểu phân. Khả năng tương thích sinh học cũng đã được tìm thấy phụ thuộc vào kích cỡ NP. NP vàng với đường kính 1,4 nm đã được tìm thấy là độc hại, trong khi đường kính 15 nm là không. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác cho thấy Các hạt nano vàng phủ glycol kích thước 10-nm và 60-nm có độc tính cao trong các mô hình động vật (gây ra tăng nồng độ aspartate và alanine transaminase), trong khi những mẫu đo 5 nm và 30 nm được coi là đủ an toàn cho các ứng dụng y khoa. NP vàng cũng có thể độc hại khi sử dụng liều cao hoặc trong một thời gian dài vì chúng có xu hướng tích tụ trong máu và mô do tỷ lệ giải phóng thấp. NP vàng cũng có thể ảnh hưởng đến chức năng tế bào thông qua ái lực của chúng đối với DNA. Những phơi nhiễm cấp tính và mạn tính với tiểu phân nano vàng cũng làm thay đổi biểu hiện gen. Các hạt nano kim loại khác cũng biểu hiện độc tính gây độc tế bào, chẳng hạn như hạt nano oxit sắt và bạc. NP oxit sắt đã chứng minh tác dụng có hại trong ống nghiệm và in vivo do tạo ra các loại oxy phản ứng. Các NP vô cơ, không phân hủy sinh học, chẳng hạn như kim loại hoặc NP từ tính, có thể tồn tại trong môi trường trong thời gian dài, gây tiếp xúc lâu dài cho người và động vật với những vật liệu này với hậu quả không rõ. Vì chúng được bao gồm trong nhiều sản phẩm làm sạch, Viện Khoa học Y tế Môi trường Quốc gia đang nghiên cứu ảnh hưởng của NP bạc lên đáp ứng miễn dịch, phổi và sự hấp thu của chúng vào máu do những lo ngại về an toàn của người tiêu dùng. Mặc dù các tính chất độc hại có liên quan đến một số NP, điều này không nhất thiết ngăn cản chúng được sử dụng trong các ứng dụng y khoa. Các tính chất độc hại của NP có thể được khai thác cho các mục đích tích cực, chẳng hạn như sử dụng độc tố mô để loại bỏ mô bệnh hoặc cảm ứng miễn dịch để sử dụng có lợi trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Ngoài ra, các tác động có hại của NP thường có thể bị giảm thông qua sửa đổi bề mặt; ví dụ, NP có lớp phủ oxit sắt với một polymer đã được chứng minh để cải thiện khả năng tồn tại của tế bào đáng kể. Mặc dù các NP có thể giúp giảm thiểu hoặc loại bỏ nhiều thách thức được quan sát với các loại thuốc được xây dựng theo quy ước, chúng có những hạn chế và nguyên nhân riêng. Trên thực tế, sau khi nhận được sự chấp thuận của FDA, một số thuốc nano đã được rút khỏi thị trường do những lo ngại về an toàn (ví dụ, Feruglose và Resovist). Do đó, sau sự chấp thuận của FDA, các nghiên cứu sau khi thương mại hóa pha 4 nên được tiến hành để đánh giá thêm những rủi ro liên quan đến thuốc nano. Thiếu các hướng dẫn quản lí cụ thể Môi trường pháp lý cho thuốc nano đã được thử thách vì một số vấn đề chính. Hiện nay, quy trình phê duyệt của FDA đối với thuốc nano về cơ bản giống như đối với bất kỳ loại thuốc hoặc chế phẩm sinh học nào khác. Kiểm tra tiền lâm sàng của thuốc nano thường bao gồm nghiên cứu trên động vật để chứng minh hiệu quả, phạm vi an toàn và liều. Sau khi FDA phê chuẩn IND, các thử nghiệm lâm sàng được bắt đầu để xác định độ an toàn và hiệu quả ở người. Các thử nghiệm này được tách thành pha 1 (liều, độc tính và thải trừ ở các đối tượng khỏe mạnh), pha 2 (an toàn và hiệu quả trong các đối tượng với bệnh mục tiêu), và pha 3 (thử nghiệm ngẫu nhiên, giả dược, đa trung tâm). Một khi các thử nghiệm này được hoàn thành, một thuốc mới có thể được nộp FDA để yêu cầu phê duyệt thuốc nano. Sau khi phê duyệt, các nghiên cứu pha 4 có thể được thực hiện theo yêu cầu của FDA, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe, hoặc các tổ chức khác. Trong tháng 6 năm 2014, FDA đã ban hành bốn tài liệu hướng dẫn (một bản thảo và ba bản chính thức) cho ngành công nghiệp liên quan đến việc sử dụng công nghệ nano trong các sản phẩm do FDA quản lý, bao gồm cả thuốc nano và nano sinh học. Các tài liệu hướng dẫn đã được phát hành khuyến khích các nhà sản xuất tham khảo ý kiến của FDA sớm trong quá trình phát triển sản phẩm liên quan đến quy định cụ thể và các vấn đề khoa học được xem xét liên quan đến sản phẩm công nghệ nano. Tư vấn này cũng được khuyến khích để giải quyết các câu hỏi liên quan đến hiệu quả, an toàn, tác động đến công chúng, và/ hoặc tình trạng pháp lý của sản phẩm. Do đó, trừ khi phát hiện cụ thể đảm bảo xem xét đặc biệt cho một sản phẩm cụ thể, sự phát triển của các thuốc nano tuân theo loại thuốc điển hình Tuy nhiên, cách tiếp cận này để điều chỉnh thuốc nano đã được đặt ra. Những người chỉ trích nói rằng thay vì thích nghi và áp dụng các quy định hiện hành, FDA nên thiết lập các hướng dẫn quy định cụ thể áp dụng cho các sản phẩm nano y học, đặc biệt là vì an toàn và độc tính của nhiều vật liệu nano có không được đặc trưng đầy đủ. Cân nhắc chi phí - hiệu quả Việc đầu tư và quan tâm đến nano y học trên toàn thế giới đã tăng dần vào đầu những năm 2000 và vẫn đang tiếp tục. Vì những nỗ lực này, những thuốc nano mới đã có sẵn trên thị trường. Các thuốc phức tạp, hiệu quả này được phát triển do sự gia tăng đầu tư tài chính và hợp tác giữa các ngành công nghiệp, khoa học, chính phủ để tích hợp nhiều ngành công nghệ. Các thuốc nano có giá trị dự kiến sẽ được phát triển vào năm 2019 với ước tính là 178 tỷ đô la. Doanh thu của Abraxane cho một số chỉ định ung thư được ước tính là 967 triệu đô la, làm cho nó trở thành một trong những thuốc nano bán chạy nhất trên thế giới. Tuy nhiên, dù một số dược phẩm nano thành công, các thách thức về tài chính vẫn cản trở sự phát triển của các thuốc này. Chứng minh hiệu quả và an toàn đầy đủ để được phê duyệt quy định không hề dễ dàng, đặc biệt khi các sản phẩm khác có mặt trên thị trường với những chỉ định tương tự. Trong thực tế, một tính năng phổ biến trong số hầu hết các thuốc nano được phê duyệt (khoảng 77%) là một công thức thông thường của thuốc đã được phê duyệt. Bởi vì hiệu quả và an toàn của các thành phần hoạt chất đã được thành lập, quyết định phát triển các thuốc nano liên quan đến giảm rủi ro tài chính so với một thực thể hóa học mới (NCE). Xem xét kinh tế phức tạp hơn có liên quan khi phát triển một thuốc nano có chứa NCE, chẳng hạn như mức đầu tư cần thiết để hỗ trợ phát triển và sản xuất hóa chất, sản xuất, kiểm soát phát triển và sản xuất. Thiết bị tùy chỉnh, thiết bị sản xuất và / hoặc cơ sở có thể cản trở chi phí một số công ty hoặc có thể yêu cầu các chiến lược đầu tư từng bước phụ thuộc vào việc đạt được mục tiêu phát triển lâm sàng. Đầu tư cần thiết cho sự phát triển của một thuốc nano liên quan đến NCE cũng phải được đánh giá đối với rủi ro tổng thể so với các cơ hội phát triển thuốc khác. Khoảng 23% các thuốc nano đã được phê duyệt có liên quan đến NCE, công thức nano có thể cần thiết vì các loại thuốc thông thường không thành công do khả năng hòa tan kém trong nước. Trừ khi một nanoformulation chứng minh sự cải tiến so với các công thức có sẵn với các thành phần hoạt chất tương tự, nó là vấn đề cho dù thuốc sẽ có được phê duyệt. Các công thức nano của các loại thuốc thông thường hiện có không phải luôn luôn đáp ứng các tiêu chí này. Công thức nano liposom cisplatin (Li-PlaCls, lipoplatin , L-NDDP, và SPI-77) ít độc tính hơn cisplatin tự do nhưng không thể chứng minh hiệu quả tăng lên. Bởi vì các platin thay thế khác tồn tại ít độc hơn cisplatin (như carboplatin), sự phát triển tiếp theo của cisplatin liposome là không thể. Một số công thức liposomal của paclitaxel (EndoTAG-1 và LEP-ETU) cũng bị bỏ sau khi các công thức polime và liên kết albumin của paclitaxel được giới thiệu thành công trên thị trường. Do đó, trong giai đoạn phát triển ban đầu, các lợi ích về hiệu quả và an toàn có thể đạt được bằng một công thức nano cần phải được xem xét cẩn thận. So sánh với các sản phẩm của đối thủ cạnh tranh và phân tích chi phí - lợi ích phải xảy ra để tránh đầu tư các nguồn lực trong việc phát triển một loại thuốc không có khả năng đạt được phê duyệt. Các nghiên cứu về kinh tế dược cần được thực hiện để xác định giá trị kinh tế và xã hội được thêm vào cho các sản phẩm dạng nano. Các biện pháp như cải thiện các năm tuổi thọ được điều chỉnh chất lượng hoặc giảm chi phí liên quan đến nhập viện liên tiếp trong tương lai cũng phải được đánh giá trước khi phát triển thuốc nano. Ngoài ra, sự thành công của một nanodrug có thể bị thách thức bởi thực tế là chi phí liên quan trong việc phát triển và phê duyệt theo quy định có thể không được bù đắp bởi việc bán hạn chế cho các loại thuốc được phê duyệt cho các chỉ định thích hợp.6 Điều này có thể đặc biệt đúng với các thuốc nano ngày càng phức tạp, có liên quan đến chi phí cao hơn. Việc cấp bằng sáng chế bởi Văn phòng Sáng chế và Nhãn hiệu cho nhiều NP đã gây ra mối quan tâm bổ sung. Điều này đã tạo ra sự nhầm lẫn vì lợi ích cạnh tranh không chắc chắn về tính hợp lệ và khả năng thực thi của các bằng sáng chế. Thiếu sự tham gia nhiệt tình của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe Thiếu sự tham gia nhiệt tình của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe là một thách thức khác mà các nhà phát triển các thuốc nano phải đối mặt. Sự giảm này thường do thực tế là hầu hết các thuốc nano đều đạt được sự an toàn được cải thiện hơn là tăng hiệu quả. Trong khi những cải tiến trong các loại thuốc ung thư có ý nghĩa lâm sàng, dạng nano của hóa trị liệu thay đổi không đáng kể các khối u rắn giai đoạn cuối. Từ quan điểm sinh học, điều này không có gì đáng ngạc nhiên bởi vì cải thiện PK trong một dạng nano hóa trị liệu không đủ để vượt qua sự phát triển đề kháng của khối u. Đối với các thuốc nano, chúng sẽ cần cải thiện hiệu quả đáng kể. Quan điểm cũng đã được thể hiện trong các tài liệu y khoa rằng số lượng các thuốc nano đã được phê duyệt là không cân xứng so với đầu tư lớn được thực hiện trong lĩnh vực này. Tuy nhiên, trong quá khứ, phải mất vài thập kỷ trước một thuốc được tìm được thương mại hóa (ví dụ, chế phẩm sinh học). Do thông tin và kiến thức hiện đang được trao đổi nhanh hơn, nên có thể có một khoảng thời gian ngắn hơn; tuy nhiên sự chuyển dịch về nghiên cứu học thuật sang thực hành lâm sàng sẽ vẫn tốn thời gian. Những nỗ lực phối hợp tốt hơn trong việc tài trợ vào các vấn đề quan trọng trong y học nano của Viện Y tế Quốc gia và Quỹ Khoa học Quốc gia cũng có thể giúp đẩy nhanh tiến độ trong lĩnh vực này. Nhìn chung, sự phát triển thuốc nano đã tăng đáng kể trong thập kỉ qua. Hàng chục thuốc nano đã được FDA phê duyệt và nhiều thuốc đang trong giai đoạn phát triển sớm hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng. Hầu hết các loại thuốc nano hiện đang được phê duyệt đều dựa trên các loại thuốc thông thường đã được phê duyệt và các tiểu phân nano đơn giản. Tuy nhiên, các nền tảng thuốc nano đang được kết hợp với phạm vi mở rộng của các loại hạt và đang trở nên phức tạp hơn. Mặc dù một vài thuốc nano đang trong giai đoạn phát triển sớm sẽ nhận được phê duyệt theo quy định, số lượng công việc đang xảy ra trong lĩnh vực này dự đoán nhiều thuốc nano mới sẽ sẵn sàng cho sử dụng trên lâm sàng. Trong khi sự phát triển của thuốc nano đang đối mặt với nhiều thách thức, nó chỉ có thể là vấn đề thời gian cho đến khi những thuốc này mang lại các giải pháp cho nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng và thay đổi rất nhiều thực hành lâm sàng.
|
TRANG CHỦ
