Tiếp theo Phần 1: http://www.impe-qn.org.vn/impe-qn/vn/portal/InfoDetail.jsp?area=58&cat=945&ID=12452

         Khi thực hiện những nghiên cứu vaccine Mosquirix có xảy ra một số tác dụng phụ: Sốt co giật (trẻ bị động kinh do sốt (1/1.000 trẻ); sốt(khoảng 1 trên 4 trẻ); cảm giác khó chịu và phản ứng tại chỗ tiêm (khoảng 3 trên 20 trẻ), sưng tấy vết tiêm (khoảng 1 trên 10 trẻ), vaccine sốt rét không phù hợp với trẻ có phản ứng với Mosquirix được tiêm trước đó hoặc trẻ có phản ứng với vắc xin viêm gan B. Để được tiêm vắc xin sốt rét cần có sự tư vấn từ bác sĩ trước khi tiêm.

Về mặt lý thuyết, các cá nhân đã từng phơi nhiễm với KSTSR tại các vùng có bệnh lưu hành thì sau đó phát triển miễn dịch mắc phải chống lại mắc bệnh và giảm tử vong. Các dạng miễn dịch như thế không ngăn ngừa nhiễm sốt rét mà miễn dịch cá nhân đó thường giúp cho bệnh nhân có KSTSR trong máu nhưng không biểu hiện triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ, điều này có thể tạo ra một đáp ứng miễn dịch bảo vệ chống lạiKSTSR gây ra các triệu chứng sốt rét thường gặp, thậm chí là nhẹ hơn. Do vậy các nhà nghiên cứu chỉ ra nếu immunoglobulin (Ig) có được từ miễn dịch của người lớn, được tinh khiết và tiêm cho cá nhân chưa có miễn dịch bảo vệ thì khi đó sẽ có thể đạt miễn dịch.

Trong quá trình thực hiện nghiên cứu vaccine phòng bệnh sốt rét phức tạp. Một số vấn đề cân nhắc có liên quan đến chiến lược của vaccine tiềm năng có thể triển khai:

- P. falciparum là loài KSTSR phát triển đa giai đoạn trong chu kỳ và thay đổi quá trình tiến hóa. Các loài Plasmodium spp. có một tỷ lê sao chép cao, cao hơn rất nhiều so với nhu cầu thực tế cần thiết để đảm bảo lan truyền trong chu kỳ của KSTSR. Điều này ảnh hưởng lên hiệu quả thuốc điều trị cũng như làm giảm tỷ lệ sản sinh, nhưng không ngăn được chúng, mà làm cho áp lực chọn lựa thuốc cao, nên sẽ tạo điều kiện phát triển kháng thuốc. Tiến trình thay đổi tiến hóa của KSTSR là một trong những cân nhắc chìa khóa quan trọng khi tìm ra ứng viên vaccine tiềm năng. Quá trình phát triển kháng có thể gây ra tình trạng giảm hiệu lực ở bất kỳ vaccine tiềm năng nào, nên sẽ làm cho vô dụng khi chúng ta phát triển vaccine và thuốc tiềm năng mà không để ý tới vấn đề này. KSTSR gây ra hai loại đáp ứng chính từ hệ miễn dịch của con người, đó là miễn dịch chống lại ký sinh trùng (anti-parasitic immunity) và miễn dịch chống lại độc tố của chúng (anti-toxic immunity).

Hình 4. Việc triển khai vaccine chống sốt rét hy vọng mang lại kết cục về sức khỏe tốt nhất ở châu Phi, đặc biệt bà mẹ và trẻ em châu Phi
Nguồn: Nature, 2020

- Miễn dịch chống lại KSTSR gồm một đáp ứng kháng thể (miễn dịch thể dịch) và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Một vaccine có thể tạo ra kháng thể kháng KSTSR,hỗ trợ quá trìnhtăng đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Kháng thể là phần đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, tạo ra phần đặc hiệu của chúng thông qua quá trình hoạt hóa bổ thể, kích thích tế bào thực bào vào trong quá trình nhập bào thông qua kết dính với bề mặt bên ngoài của các chất có tính kháng nguyên, do đó ngụy trang như một rào cản khó chịu;

- Miễn dịch thể dịch hay miễn dịch qua trung gian tế bào gồm nhiều cơ chế liên kết vào nhau, cần thiết để ngăn ngừa nhiễm trùng vào trong cơ thể để giết chết vi sinh vật hoặc các vật thể lạ đi xuyên qua. Thành phần qua trung gian tế bào gồm nhiều bạch cầu (bạch cầu mônô, đa nhân trung tính, đại thực bào, lympho, bạch cầu ưa kiềm, tế bào mast, tế bào giết tự nhiên và BCAT) tấn công các đích vật thể bằng nhiều cơ chế khác nhau. Với sốt rét, cả hệ thống sẽ nổ lực tăng đáp ứng tiềm tàng toàn thân, nên đảm bảo tối đa để ngăn ngừa nhiễm bệnh;

- Miễn dịch chống lại độc tố với sự ức chế của đáp ứng miễn dịch liên quan đến quá trình sản sinh các yếu tố sinh triệu chứng hoặc giảm hiệu ứng tác động của bất cứ sản phẩm độc tố nào gây ra trong quá trình phát triển bệnh sinh. Chẳng hạn, yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF alpha hay) có vai trò trung tâm trong điều hòa chung triệu chứng SRAT do P. falciparum. Do vậy, vaccine có thể tác động đích vào quá trình sinh TNF-alpha, ngăn suy hô hấp cấp và SRATTN. Tiếp cận này có hạn chế vì nó không làm giảm tải lượng KSTSR, mà chỉ giảm quá trình bệnh lý liên quan giống như vai trò của vaccine phòng COVID-19, nên dẫn đến thách thức tiếp sau để đánh giá hiệu lực TNLSở người.

Hình 5. Các giai đoạn phát triển của KSTSR phát triển vaccine theo từng đích của chúng và các tế bào tiềm năng và triển vọng.
|Nguồn:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12223

Chu kỳ phát triển của KSTSR rất phức tạp, dù có rất nhiều ứng viên vaccine, song không có một vaccine nào đánh vào đích KSTSR. Các giai đoạn phát triển khác nhau thấy nhiều cơ hội nhắm vào các đích kháng nguyên khác nhau, nên tiềm năng tạo ra các đáp ứng miễn dịch. Về lý thuyết, mỗi giai đoạn phát triển có thể phát triển một loại vaccine đặc hiệu trên đích KSTSR. Hơn nữa, bất kỳ loại vaccine nào được nghiên cứu đều có thể có giá trị “trị liệu”. Ít nhất 30 kháng nguyên được sàng lọc bởi các nhóm nghiên cứu vaccine trên trên toàn cầu với hy vọng xác định ra một sự phối hợp có thể tạo ra miễn dịch tốt nhất có thể. Một số tiếp cận liên quan đến “trình diện kháng nguyên”, hiệu ứng ức chế của kháng thể đặc hiệu lên chu kỳ phát triển và hiệu ứng bảo vệ thông qua miễn dịch hoặc đưa kháng thể một cách thụ động giữa một người có miễn dịch và vật chủ không có miễn dịch. Phần lớn nghiên cứu tập trung vào vaccine sốt rétP. falciparumvì dễ tiến hành nhiều TNLS in vitro và in vivo và vaccine đầu tiên nhất là loại circumsporozoite protein (CSP), đây là loại kháng nguyên bề mặt nổi trội nhất của giai đoạn tiền hồng cầu. Pha thứ 2 của chu kỳ là giai đoạn HC, một vaccine có thể ngăn ngừa sự nhân lên của các thể hoa thị hoặc xâm nhập vào HC. Tiếp cận này khá phức tạp do thiếu trình diện phân tử MHC trên bề mặt các HC. Thay vì vậy, kháng nguyên sốt rét đã được trình diện và sau đó là giai đoạn các kháng thể có thể có tiềm năng trực tiếp. Một tiếp cận khác có thể ngăn tiến trình kết dính hồng cầu vào thành mạch máu và đây cũng được xem là tiến trình có liên quan đến bệnh sinh sốt rét, nên vaccine được chỉ định trong giai đoạn này sẽ có giá trị trị liệu và vì thế các triệu chứng lâm sàng giảm chuyển nặng.

Hình 5. Khái niệm ngăn chặn lan truyền của vaccine
(1) Mọt khi người được tiêm vaccine với một TBV, (2) Các kháng thể lưu hành trong máu được tiếp cận đến đích ngăn lan truyền trên KSTSR
(3) Khi muỗi Anopheles hút máu từ vật chủ nhiễm, cả kháng thể và giao bào đều được nuốt vào muỗi. Các kháng thể có xu hướng
(4) ngăn tiến trình thụ tinh giao tử hoặc ngăn chặn sự phát triển các nang trứng từ hợp tử hay
(5) Ngăn sự di chuyển các nang trứng ra khỏi ruột đến tuyến nước bọt muỗi.
|Nguồn: Advanced Biosystems 2(10):1800011

Vaccine sốt rét là những vaccine giúp phòng bệnh sốt rét. Loại vaccine đầu tiên được chấp thuận ở trên là loại RTS,S dưới tên gọi là Mosquirix. Tính đến tháng 4/2023, vaccine này được dùng cho 1,5 triệu trẻ em đang sống trong vùng SRLH châu Phi. Vaccine này đòi hỏi ít nhất 3 liều trên các trẻ em nhỏ vào lúc 2 tuổi và một liều thứ 4 để kéo dài bảo vệ đến 1-2 năm khác. Vaccine đã làm giảm đi tỷ lệ nhập viện do SRAT đến 30%. RTS,S là vaccine tái tổ hợp gồm P. falciparum CSP từ giai đoạn tiền HC. Kháng nguyên CSP gây sinh ra các kháng thể có khả năng ngăn ngừa xâm nhập tế bào gan và cũng giúp để tạo ra đáp ứng tế bào có thể phá hủy các tế bào gan bị nhiễm.

Vaccine CSP cho thấy có nhiều khía cạnh trong giai đoạn TNLS do sinh miễn dịch kém. Vaccine RTS,S đang cố tránh điều này nhờ vào cầu nối protein với kháng nguyên bề mặt từ virus viêm gan siêu vi B, tạo ra một vaccine có tính sinh miễn dịch và tiềm lực hơn. Khi đưa ra thử nghiệm trên các thử nghiệm lâm sàng như một chất nhũ tương dầu trong nước và có các tá chất monophosphoryl A và QS21 (SBAS2), vaccine này đã cho ra miễn dịch bảo vệ trên 7/8 người tình nguyện khi nhiễm P. falciparum. Thử nghiệm pha 3 của vaccine RTS,S năm 2013 đã cho thấy loại vaccine này cung cấp mức bảo vệ chống lại các thể lâm sàng và sốt rét rét ác tính trên các trẻ em nhỏ. Các kết quả ban đầu pha 3 của vaccine RTS,S/AS01 đã chỉ ra giảm số ca mắc sốt rét trên số các trẻ em đến 50% và đến 25% trên nhóm trẻ em nhỏ. Hiệu quả của mũi tăng cường là rất đáng khích lệ, ngay cả khi hiệu lực chung của vaccine đủ đảm bảo theo thời gian. Sau 4 năm, sự giảm là 36% nhận 3 mũi và một mũi tăng cường. Thiếu liều vaccine tăng cường giảm đi hiệu lực chống lại SRAT. Ba liều vaccine cộng thêm liều tăng cường giúp giảm nguy cơ đến 26% trong 3 năm nhưng bảo vệ chống lại SRAT là không ý nghĩa.

Hình 7. Miễn dịch dịch thể và tiềm năng tác động của phát triển các loại vaccine sốt rét.
|Nguồn: Nature, 2020

Thabani Maphosa, Giám đốc Điều hành các Chương trình Quốc gia tại GAVI cho biết: “Vaccine (RTS,S) có khả năng tác động rất lớn tới cuộc chiến chống sốt rét. Khi được triển khai rộng rãi cùng với các biện pháp can thiệp khác, vaccine có thể ngăn ngừa hàng chục nghìn ca tử vong mỗi năm”.Bên cạnh đó, Phó Giám đốc phụ trách tiêm chủng của UNICEF Ephrem T Lemango cho biết vaccine sẽ làm giảm mạnh con số tử vong vì sốt rét ở châu Phi mỗi năm. “Việc triển khai loại vaccine này sẽ mang lại cho trẻ em, đặc biệt là ở châu Phi, cơ hội sống sót cao hơn. Khi nguồn cung tăng lên, chúng tôi hy vọng sẽ có nhiều trẻ em hơn nữa được hưởng lợi từ tiến bộ với khả năng cứu mạng này”.

RTS,S/AS01 (RTS,S) là một loại vaccine có dụng chống lại P.falciparum -Loài KSTSR nguy hiểm nhất trên toàn cầu và rất phổ biến ở châu Phi.Vaccine này được phát triển nhờ sự hợp tác của Sáng kiến vaccine chống bệnh sốt rét PATH (MVI) với công ty dược GlaxoSmithKline (GSK), dưới sự hỗ trợ của Quỹ Bill và Melinda Gates. Đây là một loại vaccine tái tổ hợp, gồm protein P.falciparum cyclsporozoite (CSP) từ giai đoạn tiền HC. Kháng nguyên CSP gây ra việc sản xuất các kháng thể có khả năng ngăn chặn sự xâm lấn của bệnh vào tế bào gan, đồng thời cũng gây ra phản ứng tế bào cho phép phá hủy các tế bào gan bị nhiễm bệnh.

Vaccine CSP từng gặp một số vấn đề trong TNLS do khả năng sinh miễn dịch kém. Để khắc phục nhược điểm này, vaccine RTS,S đã kết hợp protein CSP với kháng nguyên bề mặt từ virus viêm gan B. Kết quả là sản phẩm vaccine cuối sinh miễn dịch tốt hơn và mạnh hơn. Ngoài ra, ông Ghebreyesus cũng cho biết một loại vaccine sốt rét thứ hai cũng đang được xem xét và nếu thành công, sẽ có thêm nguồn cung vaccine trong thời gian ngắn tới đây.

Theo trang tin Guardian, loại vaccine này mang tên R21, do Đại học Oxford của Anh phát triển nếu được TCYTTG phê duyệt, vaccine sẽ được gửi tới sản xuất hàng loạt ở Ấn Độ và đang được TCYTTG quan tâm khuyến nghị.Đây là vaccine ngừa sốt rét thứ hai, sau vaccine RTS,S/AS01. Cả hai loại vaccine này đều được chứng minh là an toàn và hiệu quả.Trong khi nguồn cung vaccine RTS,S/AS01 (RTS,S) còn hạn chế, việc bổ sung R21/Matrix-M (R21) vào danh sách sẽ mang lại nguồn cung cấp vaccine đủ để mang lại lợi ích cho tất cả trẻ em sống ở các khu vực mà bệnh sốt rét là nguy cơ sức khỏe cộng đồng, bởi nhu cầu về vaccine RTS,S vượt xa nguồn cung, vì vậy vaccine thứ hai này là một công cụ bổ sung quan trọng để bảo vệ nhiều trẻ em hơn và đưa chúng ta đến gần hơn với tầm nhìn về một tương lai không có bệnh sốt rét.

Hình 9. Thiết kế vaccine R21 chống sốt rét tại Đại học Oxford
|https://www.novavax.com/science-technology/vaccine-pipeline/malaria-investigational-vaccine

Theo TS. Matshidiso Moeti, Giám đốc khu vực châu Phi của TCYTTG, vaccine thứ hai này có tiềm năng giúp thu hẹp khoảng cách cung và cầu hiện đang rất lớn. Được cung cấp trên quy mô lớn và triển khai rộng rãi, hai loại vaccine này có thể giúp tăng cường các nỗ lực phòng chống và kiểm soát bệnh sốt rét, đồng thời cứu sống hàng trăm nghìn trẻ em khỏi căn bệnh chết người này.Khuyến cáo vaccine sốt rét của TCYTTG được đưa ra, dựa trên bằng chứng từ TNLS vaccine R21 và các nghiên cứu khác:

- Hiệu quả cao khi được tiêm ngay trước mùa lan truyền bệnh: Ở khu vực có lan truyền theo mùa cao, vaccine R21 chứng minh làm giảm 75% số ca mắc có triệu chứng. Vaccine cho hiệu quả tốt (66%) trong 12 tháng, sau 3 liều đầu tiên. Liều thứ tư một năm sau liều thứ ba vẫn duy trì hiệu quả;

- Tác động cao: Ước tính mô hình toán học cho thấy tác động lên sức khỏe cộng đồng của vaccine R21 dự kiến sẽ cao ở nhiều nơi lan truyền bệnh sốt rét từ cao đến thấp;

- Hiệu quả chi phí: Với mức giá từ 2-4 USD mỗi liều, hiệu quả chi phí của vaccine R21 sẽ tương đương với biện pháp can thiệp sốt rét được khuyến nghị khác;

- Tính an toàn: Vaccine R21 được chứng minh là an toàn trong các TNLS, cũng như các loại vaccine mới khác, việc giám sát độ an toàn sẽ vẫn được tiếp tục.

Gần đây, AFP ngày 13.4 dẫn thông báo của Đại học Oxford cho biếtvaccine R21/Matrix-M của trường đã được Ghana cấp phép dùng cho trẻ từ 5-36 tháng tuổi, nhóm tuổi có nguy cơ bị tử vong vì sốt rét cao nhất. Vaccine R21/Matrix-M của Đại học Oxford hiệu quả 77% trong việc ngăn ngừa sốt rét. Đây là vaccine sốt rét đầu tiên vượt ngưỡng mong muốn 75% do TCYTTG đặt ra và Ghana là nước đầu tiên cấp phép sử dụng vaccine này. Trưởng nhóm nghiên cứu chương trình vaccine R21/Matrix-M, giáo sư Adrian Hill - đồng thời là Giám đốc Viện Nghiên cứu vaccine Jenner của Đại học Oxford, nói rằng việc vaccine được cấp phép đánh dấu nỗ lực 30 năm nghiên cứu của trường, hướng tới một loại vaccine có hiệu quả cao, có thể được cung cấp ở quy mô phù hợp cho các nước cần nhất. Ông Hill cho biết đây là lần đầu tiên một loại vaccine quan trọng được phê chuẩn tại một nước châu Phi trước các nước giàu có hơn.

Nhóm nghiên cứu cho biết vaccine này có thể mở ra bước ngoặt trong cuộc chiến, căn bệnh do KSTSR từ muỗi khiến 627.000 người thiệt mạng trong năm 2020, chủ yếu là trẻ em châu Phi.Tháng 9.2022, Đại học Oxford thông báo rằng một liều vaccine tăng cường của R21/Matrix-M giúp duy trì tỷ lệ miễn dịch cao chống lại sốt rét, đồng thời hy vọng loại vaccine có giá cả phù hợp sẽ được sản xuất trên quy mô lớn trong vài năm nữa. Theo Reuters, Oxford có hợp đồng với Viện Huyết thanh Ấn Độ để sản xuất 200 triệu liều R21/Matrix-M mỗi năm.

Trước đó, mới chỉ có một loại vaccine sốt rét duy nhất được TCYTTG khuyến cáo lưu hành rộng rãi là RTS,S (Mosquirix) của hãng dược GSK (Anh). Năm 2016, WHO thông báo vắc xin này sẽ được sử dụng thí điểm tại một số nước châu Phi, bắt đầu vào năm 2019. Đến tháng 10.2021, RTS,S được TYTTG khuyến cáo sử dụng rộng rãi. Tính đến nay, hơn 1 triệu trẻ em châu Phi đã được tiêm RTS,S. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy vắc xin sốt rét này chỉ hiệu quả khoảng 60% và suy giảm mạnh khả năng bảo vệ theo thời gian, ngay cả khi tiêm liều tăng cường.

Thiết nghĩ và suy cho cùng, dẫu có loại trừ sốt rét, không có nghĩa là không còn mầm bệnh ký sinh trùng sốt rét, không còn muỗi sốt rét mà chỉ giảm con số ca mắc sốt rét nội địa đến mức zero, do vậy xét đến cùng, để khống chế và về mặt lâu dài với loại trừ bệnh sốt rét, con người phải có vaccine phòng bệnh!Còn việc sử dụng trên nhóm quần thể nào, khu vực nào, thời gian nào và áp dụng trong thời gian bao lâu thì cần phải tiếp tục nghiên cứu.

Các nội dung khác »

---