Về mặt y văn và thực tiễn lâm sàng, tái phát sốt rét thường gây ra bởi loài Plasmodium vivax và hai phân loài P. ovale(P. ovale curtisivà P. ovale wallikeri), trong đó P. ovale curtisi (kiểu cổ điển) và P. ovale wallikeri (kiểu dị bội) được đặt tên để vinh danh hai nhà sốt rét học Christofer Curtis (1939-2008) và David Walliker (1940-2007). P. ovale được phân bố ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi, Đông Nam Á (Philippines, Myanmar, Việt Nam, Thái Lan), Trung Đông, tiểu lục địa Ấn Độ, Papua New Guinea và Irian Jaya, Đông Timor và nó chưa từng được báo cáo xuất hiện ở Nam Mỹ thông qua cập nhật đến ngày nay.

Người ta đã ước tính rằng gánh nặng toàn cầu của P. ovale ở châu Phi có thể vượt quá 15 triệu ca bệnh hàng năm. Thời kỳ ủ bệnh hay khoảng thời gian từ khi bị muỗi đốt đưa thoa trùng vào cơ thểđến khi có triệu chứng và thời kỳ tiềm tàng từ khi muỗi đốt đưa thoi trùng vào đến khi phát hiện ký sinh trùng đầu tiên trong máu ngoại biên của P. ovale từ 12 đến 20 ngày, trung bình là 14,5 ngày. Trong khi đó, loài P. vivax lưu hành rộng hơn, ở tất cả các khu vực, ngoại trừ khu vực châu Âu, với ước tính khoảng 6,9 triệu ca lâm sàng vào năm 2022. P. vivax là mục tiêu không thể thiếu đối với loại trừ sốt rét (LTSR), hiện nay vẫn là một nguyên nhân đáng kể gây gánh nặng bệnh tật và góp phần vào tỷ lệ tử vong ở trẻ em ở các vùng lưu hành bệnh. P. ovale chiếm với số ca bệnh thấp, rải rác hay rời rạc ở Châu Phi,Đông Nam Á và khu vực Tây Thái Bình Dương với gánh nặng lâm sàng rất hạn chế.

Chương trình Sốt rét Toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG),các tổ chức và đối tác liên quan khácđã kêu gọi giảm gánh nặng bệnh sốt rét trên toàn cầu, hướng tới LTSR. Là loài sốt rét có gây tái phát quan trọng, P.vivax là tác nhân chính thách thức khó có thể đạt được các mục tiêu LTSR này. Khoảng một phần ba dân số toàn cầu còncó nguy cơ mắc sốt rét P.vivax.Với thể ngủ trong gan của P. vivax, điều này cần có các biện pháp can thiệp phù hợp và bền vững hơn để kiểm soátgánh nặng của loài này và tác động của những biện pháp can thiệp với P.vivax hiện nay chậm hơn so với P.falciparum. Do đó, khi sự lây truyền giảm ở các vùng đồng lưu hành (co-prevalence), P.vivax trở thành nguồn sốt rét lâm sàng chính và ổ bệnh lây truyền P. vivax ổn định (cao)có thể tồn tại dai dẳng ngay cả khi P. falciparum sắp bị loại trừ.

Khoảng 85% ca nhiễm P. vivax lâm sàng/giai đoạn máu là do tái hoạt động các ký sinh trùng tiềm ẩn, thay vì cácnhiễm trùng mới lây truyền. Mặc dù thường ít liên quan hơnvới bệnh cấp tính, tái phát liên tục là một nguyên nhân gây thiếu máu mãn tính (do chồng cơn) vàđã được chứng minh là có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Ngoài ra, các công cụ chẩn đoán có thể phát hiện giai đoạn cấp tính, tức là giai đoạn hồng cầu của P.vivax, các công cụ chẩn đoán mớicần thiết để phát hiện các nhiễm trùng giai đoạn thể ngủ, trước khi chúng hoạt động trở lại và góp phần gia tăng tỷ lệ mắc và lây truyền tiếp theo.Để giúp hướng dẫn nỗ lực nghiên cứu và phát triển, cũng như hỗ trợ các nhà tài trợ, các chuyên gia kỹ thuật, Bộ Y tế lựa chọn sản phẩm đáp ứng tốt nhất cho nhu cầu sức khỏe cộng đồng, Chương trình Sốt rét toàn cầu của TCYTTG với sự đầu tư vào nhóm phát triển các đặc tínhsản phẩm ưu tiên (Preferred product characteristics-PPC) gồm các bác sĩ lâm sàng, chuyên gia y tế công cộng và các nhà khoa học trong phòng thí nghiệm, đã phát triển được hai PPCs để xét nghiệm phát hiện nguy cơ tái phát P. vivax.

Những công cụ nàydự kiến sẽ cải thiện việc sàng lọc, sử dụng cho việc điều trịtiệt căn (radical treatment/cure) và quản lý ca bệnh trongquần thể có nguy cơ cao. Những công cụ này cũng nhằm mục đích hỗ trợ phân tầng nguy cơ ở cấp độ quần thể để xác định mục tiêu can thiệp, theo dõi và đánh giácác chương trình LTSRđang diễn ra.Các PPCs được đệ trình để tham vấn cộng đồng, mô tả hai loại xét nghiệm để phát hiện nguy cơtái phát của P. vivax:

§Thứ nhất (PPC1) là xét nghiệm tại chỗ (pointof care-POC) để xác định các cá nhân có nguy cơ mắc bệnh tái phát P. vivax nhằm hướng dẫn điều trị tiệt căn và quản lý ca bệnh. Điều này dựa trênviệc phát hiện các chất phân tích chỉ thị của sự vận chuyển thể ngủ (hypnozoite carriage) và/hoặc nhiễm trùng ẩn hiện tại và/hoặc nhiễm trùng gần đây (qua đường máu) với P. vivax.

§Thứ hai (PPC 2) là xét nghiệm trong phòng thí nghiệm (laboratory-based test-LBT ) để xác định các cộng đồng hoặc những cá nhân có nguy cơ tái phát sốt rét do P. vivax. Không giống như xét nghiệm tại chỗ (PPC 1), xét nghiệm này sẽ được sử dụng để sàng lọc số lượng lớn các cá nhân cùng một lúc như một phần của hoạt động giám sát và/hoặc hoạt động theo dõi liên quan đến phòng chống và loại trừ P. vivax.

Đáp ứng Y tế công cộng và những thách thức chính

Một chuyên khảo năm 2015 của TCYTTG,đối mặt với bệnh sốt rét do P. vivax đã vạch ra những lỗ hổng chính trongbộ công cụ phòng chống sốt rét đối vớiP. vivax, nhiều trong số đó vẫn tồn tại, mặc dù đã có nhiều nỗ lực nhằm phát triển công cụ dành riêng cho P. vivax để giải quyết chúng. Những khoảng trống này bao gồm:

-Thiếu các công cụ phòng chống vector để nhắm vào muỗi đốt/ đậu nghỉ ngoài trời, điều nàythường có trong lây truyền P.vivax;

-Tỷ lệ nhiễm P. vivax lớn hơn có thể bị bỏ sót do các công cụ chẩn đoán quản lý ca bệnh hiện nay, ngay cả khi bệnh nhân có triệu chứng, do số lượng KSTSR thường lưu hành trong máu thấp hơn so với P.falciparum;

-Phần lớn sự lây truyền P.vivax là do tình trạng nhiễm trùng không triệu chứng (ví dụ như nhiễm trùng giai đoạn máu mật độ thấp hoặc nhiễm trùng ẩn trong máu hoặc tủy xương). Cần có các chiến lược và công cụ mới để xác định nhiễm trùng trong giai đoạn máu và điều trị an toàn cho những người mang mầm bệnh không có triệu chứng (asymptomatic subjects)/không sốtnếu muốn nhanh chóng giảm lây truyền P.vivax phù hợp với các mục tiêu quốc gia và khu vực;

-Phát hiện nhiễm P. vivax tiềm ẩn: Như đã mô tả ở trên, không thể phát hiện trực tiếp giai đoạn thể ngủ trong gan ở các trường hợp nhiễm P. vivax và có một lượng lớn người nhiễm KSTSR nhưng không biết về tình trạng của mình;

-Phác đồ điều trị tiệt căn choP. vivax dưới mức tối ưu: Việc điều trị hiện nay cần phải có một liệu trình thuốc primaquine phosphate (PQ) kéo dài 7 ngày hoặc 14 ngày để diệt thể ngủ, mặc dù tafenoquine (TQ) điều trị một ngày duy nhất hiện nay đã được đăng ký ở một số quốc gia và đang được triển khai thí điểm. Trong trường hợp không có liệu pháp điều trị tiệt căn hiệu quả, người bệnhsẽ có nguy cơ bị tái phát trên lâm sàng nhiều lần cũng như liên quan đến tỷ lệ mắc và tử vong ở trẻ nhỏ;

-Các xét nghiệm có giá cả phải chăng, chính xác và gần bệnh nhân đánh giá về tình trạng thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) để phân loại những người có nguy cơ bị tan máu cấp đáng kể do khi dùng thuốc 8-aminoquinolinetrên lâm sàng. TCYTTG gần đây đã phát triển hồ sơ sản phẩm chỉ điểm (TPP_Target product profiles)để thử nghiệm hoạt độ của enzyme G6PD nhằm hỗ trợ liệu pháp chống tái phát an toàn và hiệu quả cho P. vivax. Hơn nữa, ít nhất một chẩn đoán G6PD đang được đánh giá trong các nghiên cứu mở để hướng dẫn sử dụng TQliều duy nhất hay primaquine liều cao.

Kể từ năm 2015, người ta đã công nhận rằng, P. vivax gây nhiễm trùng thể vô tínhở lách và tủy xương của con người, đặt ra nhiều thách thức hơn. Cụ thể, P. vivax dường như lợi dụng “ổ chứa hồng cầu lưới” chưa trưởng thành ở lách và hầu hết vòng đời có thể diễn ra ở lách. Nhiễm trùng tủy xương có liên quan đến rối loạn tạo hồng cầu và tạo hồng cầu kém hiệu quả. Mặc dù nhiều trường hợp nhiễm trùng này có liên quan đến mật độ KSTSR trong máu (rất) thấp, một số trường hợp không thể phát hiện được, ngay cả bằng phương pháp PCR có độ nhạy cao. Các xét nghiệm xác định được ổ chứa ẩn này cũng có thể cung cấp thông tin đại diện cho khả năng vận chuyển thể ngủ và nguy cơ tái phát của P. vivax.

Hình 1. Quy trình đánh giá định lượng hoạt độ enzyme G6PD tại chỗ

Về bản chất, việc thực hiện các xét nghiệm đủ nhạy và phù hợp với tình hình sức khỏe đối với cả P. vivax giai đoạn máu và P. vivax tiềm ẩn, kết hợp với xét nghiệm enzyme G6PD là điều kiện tiên quyết để đảm bảo sử dụng hiệu quả nhất các loại thuốc chống sốt rét mới trong điều trị P. vivax (ví dụ Tafenoquine), ngoài việc điều trị các bệnh nhân có triệu chứng/sốt.

Các công cụ chẩn đoán sẵn có để phát hiện nhiễm P. vivax lâm sàng

TCYTTG hiện nay yêu cầu các test chẩn đoán nhanh (RDTs)với mục tiêu phát hiện P. vivax phải đạt chỉ số điểm phát hiện≥ 75% ở mức mật độ từ 200 ký sinh trùng/μL, dựa trên đánh giá của phòng thí nghiệm độc lập được thực hiện như một phần của quy trình sơ tuyển của TCYTTG.

Yêu cầu này đảm bảo rằng các RDTs sẽ phát hiện được phần lớn các ca nhiễm P. vivax lâm sàng (có triệu chứng),nhưng tỷ lệ các ca nhiễm bị bỏ sót phụ thuộc rất nhiều vào mô hình dịch tễ sốt rét tại địa phương; so với loài P. falciparum, tỷ lệ các ca nhiễm P. vivax bị bỏ sót cao hơn khi sử dụng ngưỡng này. Ngưỡng gây sốt đối với P. vivax có thể dưới 200 ký sinh trùng/µL, với ngưỡng này độ nhạy của các RDTs hiện tạicó thể giảm và bỏ sót. Khả năngcác RDTs thương mại, đáp ứng mục tiêu mật độ 200 ký sinh trùng/μL đã tăng lên đáng kể trong 15 năm qua, nhưngvẫn cần thêm dữ liệu, đặc biệt đối với các RDTs nhắm đích kháng nguyênPlasmodiumLactate Dehydrogenase (pLDH) đặc hiệu của P. vivax. Do những hạn chếnày, một số quốc gia, đặc biệt là ở khu vực Nam và Trung Mỹ đã tiếp tục phát hiện dựa vào kính hiển vi.

Cải thiện độ nhạy của các RDTs đối với chẩn đoán P. vivaxvẫn là ưu tiên cho các nghiên cứu và phát triển (R&D) đang diễn ra, với các thử nghiệm mới nhắm tới các giới hạn thấp hơn của ngưỡng gây sốt. Các xét nghiệm phân tử hiện đang được phát triển để sử dụng trong kịch bản xét nghiệm POC, nhưng hiện tạinền tảng phòng thí nghiệm vẫn được sử dụng chủ yếu cho các nghiên cứu ứng dụng hoặc giám sát thông lượng cao. Các xét nghiệm cho P. vivaxvới độ nhạy cao hơn hơn sẽ cải thiện chẩn đoán nhiễm trùng ở giai đoạn máu và có thể giúp phát hiện một sốnhiễm trùng P. vivaxẩn ởlách và tủy xương.Tuy nhiên, vẫn còn thiếu các xét nghiệm để phát hiện nhiễm trùng tiềm ẩn/thể ngủ của P. vivax dẫn đến tái phát.

Bối cảnh hiện tại các xét nghiệm nhằm phát hiện nguy cơ tái phát P. vivax hoặc mang thể ngủ

Như đã mô tả ở trên, đáp ứng y tế công cộng cần có các xét nghiệm có thể xác định những cá nhân có thểcó thể ngủ, người có nguy cơ tái phát P. vivax cao hơn và là nguồn có khả năng lây truyền tiếp theo. Không có xét nghiệm thương mại nào phát hiện thể ngủ hoặc nhiễm trùng ẩn/cô lập. Tuy nhiên, có các xét nghiệm phát hiện kháng thể (các RDTs, xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang gián tiếp hoặc ELISA) thường được sử dụng trong sàng lọc người hiến máu, có thể phát hiện phơi nhiễm trong quá khứ và kháng thể sốt rét có thể tồn tại trong một thời gian dài, nên dễ dẫn đến dương tính giả và các xét nghiệm phát hiện kháng thể như thế hay áp dụng trong nghiên cứu dịch tễ học.

Các xét nghiệm thương mại này không đặc hiệu với P. vivax và có thể phát hiện các ca nhiễm trước đây, trong khi mối quan tâm chính nằm ở việc phát hiện và điều trị các ca nhiễm mắc phải trong 6-9 tháng trước đó, khi các chủng P. vivax vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới được cho là khả năng cao sẽ tái phát trong khoảng thời gian này. Các nỗ lực nghiên cứu và phát triển đang được tiến hành, chẳng hạn như để phát hiện trực tiếp các dấu hiệu sinh học của thể ngủ nhưngcho đến nay vẫn chưa thành công.

Các phương pháp phát hiện exosome có nguồn gốc từ thể ngủ của P.vivax thì đang ở giai đoạn đầu phát hiện dấu ấn sinh học (biomarker). Tuy nhiên, các biện pháp gián tiếp, chẳng hạn như phát hiện các phản ứng miễn dịch tồn tại trong thời gian ngắn (6-9 tháng) đối với các kháng nguyên giai đoạn máu của P. vivax đã đạt được bằng chứng về nguyên tắc để phát hiện nhiễm P. vivax gần đây có thể có khả năng tái phát cao.

Mục tiêu chiến lược của TCYTTG về xét nghiệm tái phát do P. vivax

TCYTTG đưa ra hai đề xuất có giá trị lớn về y tế công cộng (YTCC) đối với các xét nghiệm phát hiện tái phát do P. vivax.

Trường hợp 1: Chẩn đoán nguy cơ tái phát để hướng dẫn điều trị tiệt căn

1a: Sàng lọc, điều trị tiệt căn cho các cộng đồng có nguy cơ cao tại các khu vực có mục tiêu LTSR;

1b:Cải thiện quản lý trường hợp cấp tính bằng cách cung cấp phương pháp điều trị tiệt căn có mục tiêu sau khi nhiễm P. falciparum để ngăn ngừa khả năng tái phát P. vivaxđược kích hoạt bởi nhiễm hoặc đồng nhiễm P. falciparum. Bằng cách phát hiện những bệnh nhân có khả năng mang thể thể ngủ tại thời điểm nhiễm P. falciparum cấp tính được chẩn đoán,phương pháp điều trị nhắm mục tiêu có thể đề xuất để ngăn ngừa những đợt tái phát này;

1c:Dựphòng sốt rét quay trở lại bằng cách sàng lọc khách du lịch/người di cư để phát hiện người mang thể ngủ/nguy cơ tái phát hay điều trị dự phòng giai đoạn cuối dựa trên thông tin xét nghiệm huyết thanh học/thể ngủ (Serological/hypnozoite-guided terminal prophylaxis); việc xác định các cá nhân có nguy cơ tái phát và sau đó lan truyền sốt rét P. vivax trở lại các khu vực loại trừ có thể được ngăn chặn thông qua sàng lọc và điều trị.

Trường hợp sử dụng 1 có liên quan đến các chương trình phòng chống sốt rét quốc gia liên quan đến loại trừ P. vivax. Việc phát hiện và điều trị những người có thể ngủ, thể ẩn hoặc nhiễm P. vivax gần đây, như là dấu hiệu cho các ổ chứa lây nhiễm P. vivax còn tồn tại, sẽ làm giảm thời gian loại trừ và có thể sẽ chứng minh chi phí-hiệu quả so với thời gian loại trừ dài hơn. Một xét nghiệm phát hiện nguy cơ tái phát (bằng cách phát hiện phơi nhiễm P. vivax gần đây, nhiễm trùng ẩn hoặc bằng chứng trực tiếp về việc mang thể ngủ) sẽ chứng tỏ có giá trị trong xét nghiệm chủ động hoặc phản ứng (proactive or reactive testing), đặc biệt là ở những khu vực xa xôi, để phát hiện những đối tượng có khả năng có thể ngủ. Bất kỳ ai dương tính đều có thể được điều trị bằng phương pháp điều trị tiệt căn an toàn và hiệu quả, nhờ đó vừa bảo vệ cá nhân khỏi tác động của các đợt tái phát trong tương lai, vừa làm giảm các ổ chứa ký sinh trùng ở cấp độ cộng đồng.

Ở những vùng cùng lưu hành P. vivax và P. falciparum cao, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân mắc P. falciparum có nguy cơ cao hơn về các đợt tái phát lâm sàng P. vivax tiếp theo. Điều này cho thấy rằng phương pháp điều trị tiệt căn theo kinh nghiệm có thể có lợi cho những người mắc bất kỳ loại ký sinh trùng sốt rét nào ở những nơi có đồng lưu hành. Tuy nhiên, do lo ngại về độ an toàn của 8-aminoquinoline, nhiều quốc gia lưu hành P.vivax không muốn xem xét phương pháp điều trị tiệt căn theo kinh nghiệm/giả định đối với P. vivax.

Hình 2

Do đó, việc xác nhận tình trạng nhiễm P. vivax gần đây sẽ là điều kiện tiên quyết để xác định tính phù hợp của phươngpháp điều trị tiệt căn ở những trường hợp lâm sàng nhiễm sốt rét không phải P.vivax. Điều này đặc biệt quan trọng ở những khu vực có mức độ lưu hành P. vivax thấp, nơi những người được xác nhận nhiễm P.falciparum là nhóm dân số được công nhận có nguy cơ cao, đảm bảo xét nghiệm bổ sung về nguy cơ tái phát P.vivax như một cách tiếp cận nhiều thông tin hơn đối với phương pháp điều trị tiệt căn P.vivax theo kinh nghiệm, mà không biết về tình trạng nhiễm P. vivax của bệnh nhân.

Xét nghiệm tại chỗ(POC) về nguy cơ tái phát sẽ được ưu tiên hơn so với xét nghiệm tại phòng thí nghiệm (Benchtop test)trong trường hợp 1, vì nó sẽ cho phép chẩn đoán và điều trị chỉ trong một lần tiếp xúc.Phiên bản xét nghiệm phòng thí nghiệm có công suất cao hơn sẽ làm tăng đáng kể độ phức tạp về mặt hậu cần của bất kỳ can thiệp sàng lọc vàđiều trị nào, dẫn đến mất thời gian theo dõi. Các quy trình xét nghiệm cũng cần phải đảm bảo yêu cầu đầu vào tối thiểu của người vận hành, trong khi hiệu suất xét nghiệm (độ nhạy/độ đặc hiệu)cần phải đủ, để chứng minh cho can thiệp sàng lọc và điều trị. Thông lượng thử nghiệm có thể khiêm tốn nhưng phải có khả năng mở rộng nếu cần. Nói chung, định dạngcủa test nhanh (RDTs/lateral-flow test),được sử dụng để xét nghiệm phát hiện kháng nguyên sốt rét, có thể được coi là một ví dụ (nhưng không giới hạn) về xét nghiệm tại chỗ POC phù hợp và đáp ứng các tiêu chí đã nói ở trên.

Trường hợp 2: Sàng lọc dựa trên quần thể để xác định ca nhiễm P. vivax/mang thể ngủ gần đây cho các ứng dụng chương trình

2a: Phân tầng nguy cơ và nhắm mục tiêu can thiệp tiếp theo;

2b: Theo dõi và đánh giá các chương trình LTSR đang diễn ra.

Những trường hợp sử dụng này sẽ phù hợp với các chương trình sốt rét quốc gia ở cả khu vực đang gần LTSR và saukhi LTSR. Xét nghiệm như vậy có thể hỗ trợ hướng dẫn, theo dõi và đánh giá tiến độ của các hoạt động loại trừ bằng cách phân tầng các khu vực theo khả năng tiếp tục lây truyền nội địa (tiền loại trừ sốt rét) và/hoặc xác nhận sự vắng mặt (tiếp tục) của tình trạng lây truyền nội địa (sau LTSR nội địa).Trường hợp2 sẽ yêu cầu xét nghiệm có thông lượng cao hơn, giúp việc sử dụng tập trung trở nên tiết kiệm hơn.

Các xét nghiệm nói chung được kỳ vọng sẽ thể hiện hiệu suất lâm sàng tiên tiến và để sử dụng trong các tình huống theo dõi và đánh giá, xét nghiệm phải cho phép lưu trữ và truyền dữ liệu điện tử. Mặc dù việc sử dụng xét nghiệm thông lượng cao tại phòng thí nghiệm để can thiệp sàng lọc và điều trị có thể khả thi ở một số cơ sở, nhưng điều đó sẽ khiến việc thực hiện can thiệp trở nên khó khăn hơn nhiều về mặt hậu cần so với xét nghiệm tại chỗ POC.

Bảng 1. Tổng quan các tình huống sử dụng xét nghiệm phát hiện nguy cơ tái phát P.vivax

Các nội dung khác »

---