 |
| Paragonimiasis |
Phần I: Từ kháng trị thuốc giun sán trên gia súc đến cảnh báo tình hình kháng thuốc trên người không xa-một vấn đề chưa được quan tâm ở Việt Nam
Giới thiệu Trong 5 năm gần đây, báo cáo về thất bại điều trị do kháng thuốc giun sán chi tiết trên bệnh nhân mắc sán máng và giun tròn ở người được đăng tải trên các trang website y học nổi tiếng. Mặc dù các phân tích và dữ liệu liên quan của các nghiên cứu vẫn còn đang bàn luận, song chúng đã cảnh báo sự gia tăng một cách tiềm tàng về kháng thuốc điều trị giun sán, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và phòng bệnh giun sán nói chung. Cách nay 20 năm, nhiều nhà khoa học đã cân nhắc về tình hình KTGS ở gia súc song không được xem là “hiện tượng’ quan trọng, song một báo cáo mới đây đưa ra dữ liệu và tổng hợplịch sử kháng thuốc trên gia súc và vật nuôi, nên những quan tâm và lo lắng như thế không phải là vô ích vì hiện nay kháng thuốc giun sán (KTGS) là một vấn đề nghiêm trọng nhất đe dọa nền công nghiệp chăn nuôi tại các trang trại ở Australia, Nam Phi, Nam Mỹ. Hiện tỷ lệ KTGS rất cao thường vượt hơn 50% tại các vùng trên thế giới có nhiễm giun sán đường tiêu hóa ở cừu, dê, ngựa ở hệ thống ngành công nghiệp chăn nuôi; ngay cả đa kháng thuốc cũng không kém phần quan trọng trong lĩnh vực thú y và hậu quả là một số nơi như ở Paraguay và Nam Phi, nông dân bắt đầu từ bỏ nghề nuôi cừu ở nông trại của họ bởi vì KTGS đem lại giảm năng suất và sản lượng cho họ quá nhiều, trong khi các biện pháp khắc phục thì chưa hiệu quả. Nhằm mục đích thảo luận, thuật ngữ “KTGS_kháng thuốc giun sán” ở người được định nghĩa như một quần thể ký sinh trùng thừa hưởng di truyền về giảm tính nhạy với các hoạt chất của thuốc. Giảm tính nhạy này thể hiện một sự giảm về tấn suất được quan sát của cá thể riêng biệt trong cùng một quần thể bị thuốc tác động so với tần suất được quan sát trên cùng một quần thể lớn dựa vào quá trình phơi nhiễm với thuốc trước đó. Mặc dù định nghĩa này chưa thấu đáo nhưng nói chung cũng tương đối đầy đủ, bao hàm 2 khác biệt về mặt sinh học nhưng không phải luôn luôn là những quá trình có thể phân biệt một cách minh bạch, đó là: (i) Những dòng ký sinh trùng từ lâu đã dung nạp một lượng thuốc thường xuyên có thể trở nên xuất hiện kháng, đặc biệt dưới áp lực thuốc (drug pressure) và (ii) Những ký sinh trùng (KST) nhạy cảm trước đây nay phát sinh đột biến di truyền do phơi nhiễm với thuốc hoặc cơ chế lựa chọn dưới áp lực thuốc. Khái niệm Bất dung nạp thuốc chỉ đặt ra một quá trình không đáp ứng thuốc bẩm sinh của KST với một thuốc nào đó, không phụ thuộc vào phơi nhiễm với thuốc đó hoặc thuốc khác cùng nhóm trước đó. Về nguyên nhân gây ra KTGS là do sử dụng thuốc một cách bừa bãi trong phòng chống bệnh giun sán ở người. “Các loài giun sán ít có khả năng phát triển kháng thuốc hoặc phát triển kháng rất chậm” so với các tác nhân nhiễm trùng khác bởi lẽ chúng nhân lên với một tỷ lệ thấp” (Cerami và Warren., 2000). Giải thích này chắc chắn không hợp lý đối với bệnh giun sán trên gia súc và chỉ mang tính chất thận trọng trong điều trị bệnh giun sán ở người. Mặc dù hiện nay, KTGS trên gia súc đã rõ và khá phức tạp, trong khi số liệu về KTGS rất khiêm tốn, chỉ ghi nhận một vài ca “không đáp ứng”, hoặc thậm chí cho rằng vấn đề này chưa phải là vấn đề y tế, song tất cả chúng ta đều biết rằng các số liệu được trình bày chỉ thể hiện tảng băng nổi mà thôi (iceberg). Những kinh nghiệm trong ngành thú ý cho thấy nếu khi chúng được quan tâm thì quá muộn và xuất hiện không còn nhạy cảm thuốc nữa. Thất bại điều trị trên những cá nhân riêng rẽ có thể không được chú ý, vì hầu hết những trường hợp nhiễm giun sán không biểu hiện lâm sàng. Về mặt dịch tễ học, từ lâu các nhà KST đã có nhiều nỗ lực giám sát vấn đề này nhưng nhìn nhận sự phát triển kháng thuốc và đặc biệt trong KTGS thường trình bày theo sau một mô hình tượng trưng. Do đó, giai đoạn ủ bệnh của bệnh giun sán càng dài thì sẽ là sự khởi phát đột ngột của vấn đề KTGS khó tránh khỏi, khi đó sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng về mặt lâm sàng và y học dự phòng. Đã hơn một thập niên qua, các nhà nghiên cứu thú y đã tìm ra và gây sự chú ý cho y tếcộng đồng về nguy cơ KTGS trên người, chẳng hạn loài giun móc/ mỏ vàsán máng. Rút ra những bài học kinh nghiệm trên nghiên cứu thực địa, họ đã đào tạo và đưa ra dẫn chứng cho nhân viên y tế cách dùng thuốc điều trị giun sán cẩn trọng hơn để tránh hoặt ít ra là trì hoãn hoặc làm chậm quá trình tiến triển của kháng thuốc. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc lan rộng và không khoa học trong phòng chống bệnh sán máng, bệnh giun chỉ onchocerciasis và giun truyền qua đất đã tạo ra sự lựa chọn dòng và hiện tượng áp lực thuốc hơn bao giờ hết, đièu đó có nghĩa là tình trạng KTGS trên người khó tránh khỏi. Những báo cáo về số liệu kháng thuốc giun sán trên người và gia súc. Báo cáo đầu tiên vào cuối năm 2000, liên quan đến kháng thuốc santonin trên giun đũa Asaris lumbricoides và diethylcarbamazine (DEC) trên giun chỉ Onchocerca volvulus không nói hết vấn đề và đánh giá độ chính xác và phù hợp. Hai năm trở lại đây, các báo cáo mang tính khoa học và chi tiết hơn về tình trạng kháng thuốc do các loại giun tròn (như giun móc) và sán lá (như sán máng) ký sinh ở người. KTGS trên các loài thuộc sán dây ở người chưa được báo cáo và thực tếnghiên cứu trên gia súc, các sán dây người ta cũng chưa thấy phát triển kháng thuốc, duy chỉ có 1báo cáo về giảm nhạy với thuốc ở sán dây trên cừu đã được đăng. Kháng thuốc ở nhóm loài giun tròn (Drug resistance in nematode groups) Quá trình sử dụng thuốc chống giun sánà gây kháng thuốc Thuốc chủ yếu dùng điều trị ở người hiện nay là mebendazole, albendazole, pyrantel pamoate và levamisole cho các loại giun tròn đường tiêu hóa; ivermectin (IVM) cho bệnh giun chỉ onchocerciasis và DEC đơn thuần hoặc phối hợp với albendazole hoặc phối hợp IVM-albendazole để điều trị bệnh giun chỉ bạch huyết. Tùy thuộc vào tình hình dịch tễ tại chỗ, thuốc sẵn có và chi phí điều trị thì các thuốc này được sử dụng rộng rãi ở các hệ thống chăm sóc sức khỏe khác nhau nhằm điều trị triệt căn các ca bệnh lâm sàng trong nhiều năm qua. Ngoài ra, việc sử dụng các thuốc giun sán hiện tại có xu hướng lan rộng và bừa bãi do mục đích hoặc chủ trương dự phòng dựa trên tìh hình nhiễm bệnh quần thể (ước tính khoảng 1.3-2.0 tỷ người trên thế giới bị nhiễm giun sán). Mặc dù tỷ lệ tử vong do các bệnh giun sán thấp, song nhiễm giun sán đường tiêu hóa lại cao và góp phần vào cơ cấu bệnh tật chung đáng kể. Cả sán máng và giun sán đường ruột đều liên quan đến tình trạng thiếu máu, phát triển chậm, suy dưỡng, suy giảm thể chất và khả năng trí tuệ sút kém; bệnh giun chỉ onchocerciasis gây ngứa nghiêm trọng, bội nhiễm da, suy nhược, thậm chí thay đổi thẩm mỹ, giảm cơ may kết hôn. Cấp thuốc giun sán liều duy nhất theo thường quy cho toàn dân hoặc nhóm nguy cơ cao (trẻ em tuổi học đường hoặc phụ nữ mang thai), người ta hy vọng làm giảm cả tỷ lệ tử vong và tình trạng lan truyền bệnh và còn đề nghị nên có những phác đồ thuốc phối hợp giữa albendazole, IVM và praziquantel (PZQ) ở liều thấp trong một một viên thuốc duy nhất và phân phối nó đến tất cả những trẻ em đang độ tuổi đi học tại các quốc gia đang phát triển. kinh nghiệm cho thấy, đề nghị trong chiến lược điều trị toàn dân hay nhóm đối tượng sẽ phát sinh nguy cơ KTGS nhưng họ rất chủ quan cho rằng nó không quan trọng, nên khuyến cáo và bàn luận cũng như kinh nghiệm trong thú y đã khiến họ phải suy nghĩ. Những ưu và nhược điểm từ phương pháp xác định kháng thuốc ở giun móc/mỏ Với nhiễm giun móc/ mỏ, người ta khuyên nên điều trị đầy đủ và hầu hết các loại giun tròn khác (nếu có thể), song rất tiếc khó đạt được tói đa với bất kỳ loại nào. Tùy vào liều dùng và phương pháp xét nghiệm phân nào được áp dụng để đánh giá sự khỏi bệnh (hiện đang thiếu sự tiêu chuẩn hóa phương pháp xét nghiệm, trong khi nó là vấn đề có giá trị). Một vài số liệu cho thấy tỷ lệ chữa khỏi thấp: 61% (400 mg) và 67% (800 mg) đối với albendazole; 0% (liều duy nhất) và 23% (liều lặp lại) đối với levamisole; 30% (liều duy nhất) và 37% (liều lặp lại) đối với pyrantel pamoate; 27% đối với thiabendazole; 19% (liều duy nhất) và 45% (liều lặp lại) đối với mebendazole. Do đó, ít nhất một vài quần thể giun móc/ mỏ có mức độ dung nạp tốt (có thể bẩm sinh) với liều thấp nhất của thuốc đang sử dụng, ngay cả tính nhạy cảm của giun móc và mỏ (Ancylostoma duodenale và Necator americanus) cũng có sự khác biệt rõ và mức độ dung nạp thuốc của cùng một chủng lại khác nhau theo vùng, từng địa phương. Các kết quả thử nghiệm trên thực địa phụ thuộc rất nhiều vào phương pháp xét nghiệm phân đang áp dụng: +Lượng trứng giun móc/gam phân (eggs per gram_EPG) được tính qua phương pháp Kato-Katz thường sử dụng đối với bệnh sán máng là không đáng tin cậy nếu như không tuân thủ theo tiêu chuẩn nghiêm ngặt. Phương pháp này bao gồm tính 25-50mg của phân đã được sàng/ đãi trong một cái phiến đã đục lỗ, sau đó mẫu phân được làm sạch với glycerin. Vì những trứng giun móc/ mỏ có xu hướng tan ra nhanh và không thể kiểm soát hết được, nên những lam phân phải được kiểm tra trong vòng 30 -60 phút sau khi chuẩn bị xong tiêu bản. Tuy nhiên, trên thực địa thì các lam Kato thường khó đọc trừ khi lam phân dày thì cho phép đọc kết quả rõ ràng trong ít nhất vài giờ, đặc biệt khi phân cứng hoặc đen hoặc lượng phân mang đi xét nghiệm trên 25 mg như trong kỹ thuật thường dùng Kato-Katz. +Để xác định rõ lượng trứng giun móc/ mỏ và chắc chắn nhằm so sánh số lượng EPG giữa những cá nhân hoặc nhóm người theo thời gian khác nhau thì các phương pháp phải được tuân thủ chặt chẽ. +Các phương pháp định tính như kỹ thuật cho trứng nổi dùng dung dịch ZnSO4 hoặc phương pháp tập trung formol-ether của Ridley sẽ cho phép xác định bán định lượng tốt nhất. +Phương pháp nhạy cảm nhất để đánh giá là cấy phân nhưng phải có tính chuyên cần, chịu khó nhưng không thể bỏ qua phần khoa học và phương pháp này cũng chỉ là bán định lượng. +Phương pháp đếm trứnghoặc EPGs phải phiên giải kết quả một cách cẩn thận, vì chúng chỉ là phương pháp gián tiếp đếm lượng trứng giun (mà đây lại là chỉ số đánh giá lan truyền bệnh và hiệu quả điều trị) và là vấn đề liên quan đến sự khác biệt giữa mỗi cá thể bị nhiễm. Ngược lại, với bệnh giun sán trong lĩnh vực thú y thì các phương pháp này có giá trị giới hạn xác định, KTGS sẽ được xác định chuẩn mực, thế nhưng không có một hướng dẫn cụ thể nào liên quan để áp dụng cho đánh giá KTGS trên người, tại sao?. Những phương pháp in vitro để xác định về mặt sinh học của KTGS không được ứng dụng hoặc không phù hợp cho các loài giun tròn ở người. Tình hình vùng lưu hành bệnh tại địa phương và khoảng thời gian theo dõi có tầm quan trọng hơn trong những xét nghiệm để phát hiện KTGS vì tại các vùng lưu hành nặng và rất nặng, con người (nhất là trẻ em) được chữa khỏi song lại tái nhiễm nhanh và có thể tìm thấy mức độ trứng đạt đến bằng mức trước điều trị chỉ trong vòng vài tháng, chưa kể họ có thể mang trùng ở giai đoạn tiềm tàng, điều này bị ảnh hưởng bởi một vài thuốc nhưng không phải là các thuốc như mebendazole vì thuốc này khó hấp thu. Như thế, chúng ta khó mà phân biệt được liệu đây là trường hợp tái nhiẽm hay đã kháng thuốc? Thử nghiệm lâm sàng thuốc điều trị giun sán trên người đòi hỏi phương pháp thống kê khắt khe vì những loài giun sán sẽ phát tán nhanh trong 1 quần thể do những yếu tố liên quan đến sinh lý, miễn dịch, sinh thái và hành vi của chính họ. Vì vậy, các quần thể được nghiên cứu và can thiệp phòng chống phải đủ lớn và mang tính ngẫu nhiên được chọn ra và phân tích, nếu bất kỳ có sai số chùm phải được loại trừ. Một vài người nhiễm trong một nhóm người có thể dẫn đến những tình huống xấu trong quá trình theo dõi và phân tích kết quả. Rõ ràng, thiếu các phương pháp phù hợp và số liệu tham chiếu, xen yếu tố nhiễu và thống kê phức tạp dẫn đến khâu đánh giá, phiên giải kết quả hiệu lực thuốc sẽ thấp. Những báo cáo liên quan đến kháng thuốc ở loài giun móc/ mỏ: Hai ấn bản gần đây nhất có liên quan đến KTGS với thuốc điều trị giun móc ở người. Cả 2 là nghiên cứu dựa vào cộng đồng (community-based studies), ít tập trung khía cạnh lâm sàng. De Clercq và cs. mô tả về thất bại của thuốc mebendazole trong điều trị giun N.americanus ở Mali, ngược lại tác giả Reynoldson và cs báo cáo về hiệu lực thấp của thuốc pyrantel pamoate trong điều trị A. duodenaleở tây bắc Australia. Các tác giả đề cập đến nguyên nhân khác nhau có thể có liên quan đến làm giảm tính nhạy của thuốc điều trị giun móc: biến đổi di truyền về tính nhạy với thuốc của dòng giun móc/ mỏ tại địa phương đó (vì áp lực lựa chọn thuốc không trọn vẹn) hoặc các yếu tố từ vật chủ (chế độ ăn tại địa phương) có thể làm thay đổi đặc tính dược động học của thuốc). Tuy nhiên, một vài đặc tính hiện hữu trong một hoặc 2 địa phương cho thấy khả năng kháng thuốc là có thể. Vì các vùng ở Mali và Australia là vùng sâu, vùng xa cách biệt tương đối với số người nước ngoài đi vào là rất hiếm, quần thể giun sán tại chỗ có thể phân lập với pha loãng một íthoặc bổ sung thêm “tính nhạy cảm” với giun sán từ một nơi nào khác. Dưới những điều kiện như thế, tình trạng KTGS sẽ phát triển nhanh chóng vì thiếu sự tràn dòng của các kiểu gen nhạy cảm (influx of susceptible genotypes). +Khả năng phát triển kháng thuốc mebendazole với giun móc ở người (nghiên cứu ở Mali) sẽ không đáng ngạc nhiên vì nhóm benzimidazoles (BZ) được biết là những lựa chọn kháng thuốc tương đối tốt của loài giun tròn này. Bên cạnh đó, trong lĩnh vực giun sán ở gia súc, kháng BZ đã xuất hiện nhanh chóng và đang dễ lan rộng. Mặt khác, áp lực thuốc trong cộng đồng ở Mali không có gì đáng bàn cãi khi các số liệu có sẵn và đặc biệt không có tiền sử điều trị hàng loạt trước đó. +Kháng thuốc Pyrantel/ Morantel ở gia súc phát triển chủ yếu như là một kháng chéo (cross-resistance) do sử dụng một rộng rãi levamisole. Nghiên cứu ở Australia có thể giải thích kháng là một trường hợp hợp lý và đáng thuyết phục đối với áp lực thuốc mạnh với Pyrantel dẫn đến kháng thuốc: do thường sử dụng phát hiện ca bệnh cũng như điều trị cho cộng đồng một cách tích cực trong nhiều năm qua. Albendazole trước đây thì chưa được dùng trong quần thể vì mục đích này nên giả thuyết này cho thấy tình trạng kháng thuốc là hợp lý. +Giả thuyết kháng thuốc trong nghiên cứu ở Australia là có thể vì những nghi ngờ lâm sàng có hiện tượng kháng thuốc trong một vùng, nơi mà pyrantel pamoate đã được dùng trong cộng đồng một thời gian dài. Hiệu lực thuốc pyrantel pamoate được báo cáo với tỷ lệ chữa khỏi (CR_cure rate) chỉ 13%; tỷ lệ giảm trứng (ERR_egg reduction rate) là 46% ở liều điều trị thường quy (thường là liều duy nhất và thấp), mặc dù CR cho thấy là rất thấp, chỉ 19%. ERR được báo cáo dựa trên lam Kato từ một số nhỏ bệnh nhân, vì thế có thể dẫn đến sai số. Nghiên cứu không bao gồm nhóm chứng, một điều cần thiết để phiên giải đúng kết quả là đừng xem thường sự thay đổi lượng trứng khác nhau hoặc sai số thống kê do quy nạp. Thời gian theo dõi 7 ngày là tương đối ngắn và không có xác định trên in vitro. Tóm lại, với tình hình và số liệu trên cho phép kết luận KTGS nhưng cần bổ sung một số nghiên cứu khác để tăng tính chính xác kháng thuốc. +Nghiên cứu ở Mali, kháng thuốc được phát hiện liên quan đến một dự án nghiên cứu về sán máng. Vì không có tiền sử điều trị trước đó, tình hình tại chỗ không khác nhau giữa các vùng lưu hành bệnh. Điều trị mebendazole liều duy nhất được biết là hiệu quả thấp, biểu hiện CR thấp chỉ 18%và ERR là 46% (số liệu ở vùng Sub-Saharan Africa). Do vậy, CR và ERR thấp trong nhóm được điều trị có thể do tính giảm nhạy với thuốc chung của giun móc châu Phi với những liệu trình điều trị như thế cũng như tình hình kháng thuốc tại địa phương. Tương tự, pyrantel-một loại thuốc được dùng phòng bệnh được biết có ít hoạt tính chống lại giun móc/ mỏ ở người cũng cho hiệu lực giảm. Ngoài ra, ở nghiên cứu Mali dựa trên lam phân Kato-Katz từ mẫu phân được lấy qua đêm và được tiến hành kiểm tra và soi cùng một ngày, điều này có thể đưa đến một vài lam phân quá sạch và hậu quả dẫn đến việc đếm số lượng trứng giun không còn chính xác hoặc đánh giá dưới ngưỡng Khoảng cách giữa điều trị và kiểm tra lại 4 tuần là quá dài để phân biệt phân biệt thất bại điều trị với tái nhiễm sớm hoặc nhiễm trùng tiềm tàng nay đang phát triển, nhất là vùng lan truyền cao (mebendazole lại không tác động lên quá trình nhiễm chưa trưởng thành). Cả nhóm chứng và nhóm giả dược cho thấy tỷ lệ giảm trứng lần lượt là 37.5% và32.5%. Điều này nói lên hiệu lực thuốc mebendazole thấp nhưng cũng chưa loại trừ sai số ở chỗ phương pháp và thống kê. Việc xác định kết quả in vitro ở Mali dựa trên kỹ thuật đẻ trứng nhân tạo 9thường làm trong thú y nhưng chưa chuẩn hóa quy trình cho nghiên cứu trên người) cho biết tỷ lệ giảm khả năng đẻ trứng đến 50% so với dòng trong labo, nhưng nhớ là sự khác biệt về các dòng, tiến trình lấy mẫu thực địa, trì hoãn trong khâu vận chuyển,…có thể làm ảnh hưởng đến kết quả. Một lần nữa, nghiên cứu này cho thấy một hướng đi tốt nhất, nhưng không cung cấp bằng chứng kết luận cho hiệu quả mebendazole trong việc làm giảm này. Nghiên cứu này vì thế được lặp lại với thiết kế nghiên cứu chặt chẽ hơn, trong đó so sánh hiệu lực của 3 loại thuốc giun sán (mebendazole, albendazole và pyrantel) điều trị N. americanus. Các đối tượng tham gia nghiên cứu sẽ được kiểm tra lại sau 10 ngày điều trị. Sau khi điều chỉnh các sai sót, độ lệch của khâu kỹ thuật đếm trứng trong phân, thông số thuốc giả dược, tuổi, giới, tình trạng nhịn đói, cường độ nhiễm, điều trị liều duy nhất mebendazole (500 mg) chỉ ra hiệu quả giảm trứng từ 60.9 - 89.9%, phụ thuộc vào phương pháp nào để đánh giá kết quả. Hiệu lực thuốc ghi nhận khi dùng albendazole (liều duy nhất 400mg) và pyrantel (12.5 mg/kg) có tỷ lệ giảm trứng lần lượt là 92.1-99.7% và 4.8-89.7%. Vì vậy, nó vẫn là một vấn đề liệu thuốc pyrantel hay mebendazole giảm hiệu lực chống lại N. americanus hoặc quá trình kháng thuốc bắt đầu hình thành. Nói tóm lại, kháng thuốc ở giun móc/ mỏ người có thể đã tồn tại rồi, song bằng chứng thuyết phục nhất đến nay vẫn còn chưa thấu đáo. Các nghiên cứu tương lại sẽ được tiến hành dưới các điều kiện kiểm chứng tốt hơn và sử dụng phương pháp chuẩn hóa trong thiết kế nghiên cứu, tính toán số liệu liên quan đến hiệu lực thuốc và phân tích thống kê để xác định sự có mặt hoặc vắng mặt của kháng thuốc trong những quần thể giun móc tại các vùng kháng nhau. Việc thực hiện theo protocol đã chuẩn hóa như trong lĩnh vực thú y và sự đồng ý của Hội Ký sinh trùng thú y thế giới (WAAVP_World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology) sẽ mang tính khoa học và đưa ra bằng chứng chính xác cũng như cơ chế kháng làm sáng tỏ. Một số yếu tố góp phần vào sự phát triển kháng thuốc Tần suất số lần điều trị cho cộng đồng cao Barton và Martin (2002) chỉ ra các thử nghiệm đối chứng rất tuyệt vời và điều đó có nghĩa một khi lựa chọn tần suất số lần điều trị càng nhiều thì KTGS sẽ mạnh hơn do gây ra áp lực thuốc. Trong y tế thú y, đã có bằng chứng cho thấy KTGS phát triển nhanh ở những vùng mà động vật được sổ giun thường xuyên và cụ thể vấn đề kháng thuốc ở loài Haemonchus contortus đã được báo cáo ở một số vùng nhiệt đới, nơi mà tần suất điều trị 10-15 lần /năm được áp dụng để phòng chống bệnh ký sinh trùng ở các động vật. Tuy nhiên, KTGS cũng có thể được lựa chọn ở tần suất điều trị thấp hơn, đặc biệt khi cùng loại thuốc sử dụng trong một thời gian dài (albendazole và mebendazole) và một vài tác giả đã báo cáo sự phát triển kháng thuốc ngay cả khi chỉ có 2 hoặc 3 lần điều trị/ mỗi năm. Nghiên cứu này quan trọng bởi lẽ tần số điều trị giống nhau là chủ trương đề ra cho Chương trình phòng chống giun tròn đường ruột ở người. Liệu trình đơn trị liệu liều duy nhất Thông thường dùng đơn trị liệu và liều duy nhất (single drug) rất có hiệu quả trong những năm đầu và vẫn còn tiếp tục dùng đến vài năm sau khi thay đổi chiến lược. Một nghiên cứu trênnông dân nuôi cừu ở Mỹ, tác giả Reinemeyer và cộng sự phát hiện 1 trong 2 đàn cừu được dùng liều thuốc đơn trị liệu cho đến lúc thất bại điều trị. Thời gian sử dụng dài với thuốc levamisole ở gia súc cũng dẫn đến phát triển kháng thuốc, mặc dù tần suất điều trị hằng năm là thấp và giun tròn trong gia súc dường như ít phát triển kháng thuốc hơn giun ở những động vật nhai lại. Tần suất dùngthuốc IVM không thay đổi như luân phiên dùng các thuốc khác cũng được báo cáo song cũng dẫn đến phát triển kháng thuốc nhanh chóng ở loài H. contortus tại Nam Phi và New Zealand. Như vậy, tần suất và việc sử dụng liên tục một loại thuốc đơn thuần như albendazole để phòng trị giun đường ruột, IVM trị giun chỉ onchocerciasis hoặc PZQ cho bệnh sán máng ở người cũng sẽ gia tăng các vấn đề liên quan đến kháng. Sự kháng thuốc nhóm BZ lan rộng ở loài giun tròn trên gia súc được chứng minh, nênkhả năng KTGS trên người tại sao lại không, nếu vậy chiến lược giống nhau là có thể áp dụng trên người, không có lý do gì mà các vấn đề tương tự như vậy lại không xảy ra trên người. Kháng thuốc do ký sinh trùng H. contortus ở cừu và dê với IVM được báo cáo khá nhiều, Shoop và cs đã cảnh báo nguy cơ kháng thuốc ở Chương trình phòng chống bệnh onchocerciasis ở tây Phi, điều này sẽ có lý vì phác đồ điều trị trong cộng đồng định kỳ với thuốc ivermectin trong thời gian quá dài. Mặc dù mục tiêu ban đầu của những Chiến lược phòng chống sán máng và giun sán nói chung dựa vào thuốc có làm giảm và phòng bệnh ở người, nay thuốc lại giúp cho phòng chống và thậm chí giảm lan truyền bệnh, nên phạm vi dùng càng áp dụng rộng hơn và lượng thuốc dùng sẽ nhiều và càng rõ vì 2 lần điều trị IVM/ năm cho mỗi giai đoạn ít nhất 10 năm được khuyến cáo để làm giảm lan truyền bệnh giun chỉ O. volvulus trên người cũng đủ gây KTGS. Tại các quốc gia như Ai Cập, điều trị cộng đồng nhiễm sán máng chủ động bằng thuốc PZQ hơn một thập niên qua, thậm chí điều trị tăng cường cũng cho biết được tương lai như thế nào. Kháng thuốc sẽ không dễ dàng gì phát triển bằng con đường chu kỳ gián tiếp, nhưng chiến lược điều trị tăng cường tiếp tục, đủ thời gian có thể cho những cơ hội các dòng kháng thuốc xuất hiệnhoặc trội lên. Điều trị nhóm đích & thời điểm áp dụng điều trị hàng loạt Điều trị dự phòng hàng loạt ở những vật nuôi dĩ nhiên sẽ góp phần vào việc lan rộng KTGS. Dù không sẵn có số liệu từ nghiên cứu thực nghiệm, mô hình cũng chỉ ra phát triển kháng chậm lại khi 20% số trong đàn không được điều trị. Hướng này chắn chắn rằng thế hệ và dòng con của giun sống sót sẽ không chỉ là những con giun kháng thuốc. Do vậy, sự can thiệp điều trị hay dùng dự phòng nhất thiết nắm rõ phân bố giun sán, loại những trường hợp không nên được điều trị, đặc biệt là các conmang lượng giun ítthì không cần thiết can thiệp vì sẽ làm giảm đi tác động của điều trị. Trong phòng chống giun sán ở gia súc, thường người ta chuyển gia súc đến các đồng cỏ sạch sau khi điều trị hàng loạt hoặc có kế hoạch quản lý điều trị trong những mùa khô là một biện pháp thực hành thường quy để giảm đi tình trạng tái nhiễm nhanh chóng. Tuy nhiên, các hoạt động này dẫn đến thế hệ giun sán tiếp theo là lượng giun sán sống sót sau điều trị và do vậy có thể góp phần gây nên kháng thuốc tiềm tàng. Chẳng hạn, Coles và cs báo cáo những vấn đề liên quan đến KTGS ở cừu và dê trên đảo của Hy Lạp, nơi đó chịu hạn hán kéo dài; ngược lại, không có tình trạng KTGS dưới điều kiện quản lý giám sát và sổ giun tương tự ở vùng đất liền. Ngược với vật nuôi, đặc biệt nơi gần 100% động vật trong đàn gia súc được điều trị, sự chấp thuận điều trị hàng loạt thường ít hơn 80% khi điều trị trên người (do vắng mặt, đau yếu, không quan tâm đến vấn đề hoặc phụ nữ mang thai) và cứ thế sự chấp thuận giảm hơn sau khi một vài đợt điều trị đầu tiên, nếu như thế thì nó giảm đi tỷ lệ bệnh. Ngoài ra, quần thể thường không ổn định và có thể do láng giềng hoặc dòng người tràn vào một nơi nào đó làm ăn sinh sống. Điều trị thời điểm mùa khô (giai đoạn lan truyền bệnh thấp) đã đựợc đề nghị. Trong một số vùng của Trung Quốc, điều trị đồng thời cho người và gia súc với hy vọng làm giảm lan truyền bệnh. Người ta cũng nghĩ rằng những yếu tố từ con người sẽ làm chậm xuất hiện và lan rộng KTGS. Tuy nhiên, nếu điều trị thường xuyên tập trung nhóm lứa tuổi học đường là chủ yếu (nhiễm giun đường ruột) hoặc cộng đồng được cách ly (bệnh onchocerciasis) rồi kiểm soát tốt tình hình lan truyền này ở hệ sinh thái sẽ đóng vai trò tốt và nguy cơ KTGS sẽ giảm. Dùng thuốc không đủ hoặc dưới liều điều trị Dùng thuốc dưới liều (DTDL) điều trị được xem là một yếu tố quan trọng trong quá trình hình thành nên kháng thuốc, vì liều dùng thấp dưới liều điều trị (subtherapeutic doses) dẫn đến sự sống sót giun sán. Một vài thử nghiệm trong labô cũng như thực địa cho biết DTDL góp phần tạo ra lựa chọn kháng hoặc tạo ra dòng dung nạp. Gần đây, qua nhiều nghiên cứu về dược động học cho biết sinh khả dụng thuốc BZ và levamisole ở dê thấp hơn ở cừu khi điều trị, nên những con dê đó phải được điều trị với liều gấp 1.5-2 lần so với liều mà chúng ta điều trị cho cừu. Tuy nhiên, trong nhiều năm qua, dê và cừu lại cho điều trị cùng liều nhau, nên sự thật KTGS ở dê lan rộng và tần số kháng cao là một hậu quả tất yếu. Các mô hình gần đây cho thấy tình trạng ở thực địa không hề đơn giản. Lệ thuộc vào tần số cácallele kháng ban đầu và có thể có một khoảng liều nhất định thúc đẩy kháng thuốc và khoảng liều dùng tại đó nó cản trở quá trình kháng thuốc. Mặc dù các nghiên cứu bổ sung về tác động của sử dụng dưới liều lên sự hình thành kháng thuốc là cần thiết, những kiến thức hiện tại đưa ra lời khuyên chống lại sử dụng liều thấp hơn liều chữa khỏi (subcurative dosages). Để giảm chi phí cho các chiến dịch điều trị giun sán tại các quốc gia đang phát triển, thì việc sử dụng liều thấp hơn liều điều trị được khuyến cáo được ủng hộ cho quan điểm này. Khía cạnh thực hành lâm sàng này nên được làm rõ để tránh kháng thuốc. Như trên cho thấy, hầu hết các thuốc giun sán được dùng hiện nay đều thấp dưới liều điều trị ở ít nhất một phần nào đó trong quần thể. Điều này được chấp nhận vì kiểm soát được tỷ lệ bệnh, nhưng rốt cuộc/kết quả của nhưung chiến lược như thế là có thể góp phần vào sự phát triển sự hình thành kháng thuốc. DTDL ở người xảy ra phổ biến ở nhiều nước đang phát triển, thuốc được phân phối hoặc dùng chỉ ½ liều hoặc ít hơn vì gia đình nghèo. Sản phẩm thuốc gốc (generic) có chất lượng kém, đóng gói lại hoặc chế tạo lại nhãn và công thức thuốc do thuốc quá hạn sử dụng lại lưu hành rộng rãi trên thị trường ở các pharmacie. Cũng như vậy, sự có mặt của các thuốc kém chất lượng, đặc biệt thuốc kháng sinh và thuốc giun sán được sản xuất số lượng lớn bởi những công ty không được cấp phép trên toàn thế giới và nghịch lý công tác kiểm tra chất lượng thuốc hiện đang còn thiếu.(còn tiếp)
|
TRANG CHỦ
