Cây thanh hao hoa vàng (Artemisina annua L.)

Cây thanh hao hoa vàng (Artemisina annua L.), một dược liệu cổ truyền đã được sử dụng từ trên 2000 năm ở Trung Hoa để chữa nhiều bệnh. Theo tài liệu cổ, ngay từ đời Hán-168 năm trước công nguyên, cây thuốc này đã được liệt vào danh mục thuốc có khả năng chữa được ít nhất 25 bệnh và mãi đến năm 1967, tại Trung Quốc các nhà khoa học đã bắt tay vào kiểm tra một cách có hệ thống các cây thuốc cổ truyền để tìm nguồn thuốc mới. Một trong những cây thuốc ấy là dược thảo được sử dụng lâu đời có tên Quinghaosu (Artemisia annua L.) nên được tập trung nghiên cứu từ đó và đến năm 1972, họ đã chiết xuất thành công được Artemisinine từ phần lộ thiên của cây thanh hao hoa vàng này. Đến nay, người ta đã nghiên cứu các đặc tính dược động học, dược lực học, sinh khả dụng, tương đương sinh học,…của thuốc này khá trọn vẹn và thương mại hoá với những tên thuốc khác nhau không chỉ ở Trung Quốc, Việt Nam, mà còn có mặt khắp nơi trên thế giới, nhất là các quốc gia châu Phi và nam Mỹ.

            Gần đây, các nhà nghiên cứu ở Đại học tổng hợp California (USA) đã sản xuất thành công loại thuốc chống sốt rét hiệu quả này (artemisinine), với giá thành khá thấp. Đây là sản phẩm do quá trình tổng hợp dựa vào vi khuẩn E.coli tổng hợp nên, sau khi vi khuẩn này được ghép gen của cây ngải tây (hay thanh hao hoa vàng) và vi khuẩn lên men bia. Trước đó, các nhà khoa học chỉ ghép một đoạn gen mới vào bộ gen hoàn chỉnh để thay đổi chức năng của bộ gen này, song không thể ghép thành công các hệ thống gen hoàn chỉnh với nhau để tạo nên một cơ chế chuyển hoá mới. Từ đó, các nhà khoa học đã ghép gen của cây thuốc này và gen của vi khuẩn lên men bia vào vi khuẩn E.coli (một loại vi khuẩn đường ruột rất phổ biến). Bộ gen tổng hợp trong vi khuẩn E.coli đã tạo ra một cơ chế chuyển hoá hoàn toàn mới, giúp chúng tổng hợp nên một chất có tên là Isoprotenoides. Hoá chất này đang được nhiều nơi trên thế giới sử dụng để tổng hợp nên một số chất có hoạt tính chống ung thư, một số loại phụ gia thực phẩm và đặc biệt là thuốc Artemisinine và dẫn suất trong điều trị ký sinh trùng sốt rét. Các nhà khoa học hy vọng rằng kỹ thuật nối gen của nhiều loại vi sinh vật để sản xuất Isoprotenoides, thì tương lai không xa họ có thể sản suất đại trà thuốc artemisinine giá thành thấp, là hy vong cho người dân ở các nước đang phát triển, đặc biệt châu Phi và khu vực Đông Nam Á trong cuộc chiến chống sốt rét.

            Trong vòng 5 năm trở lại đây, trong thời điểm thuốc điều trị đặc hiệu bệnh sán lá gan lớn là triclabendazole khan hiếm trong chương trình tài trợ của Tổ chức y tế thế giới (WHO) cũng như trên thị trường từ hãng thuốc Novartis, Thụy Sĩ, đặc biệt thời điểm tháng 5,6 năm 2006 với số ca bệnh lên đến gần 6.000 ca nhưng thuốc lại chưa kịp đáp ứng. Trước đó, một số tác giả Trung quốc phối hợp với các nhà khoa học ở Thụy Sĩ nghiên cứu sự đáp ứng của thuốc Artemether với sán lá gan lớn Fasciola hepatica trên in vitro mang lại một số kết quả đáng khích lệ; tiếp đó từ năm 2004 đến 2007 bệnh viện nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh, cùng Đơn vị nghiên cứu lâm sàng đại học Oxford (OUCRU) và bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định tiến hành đánh giá so sánh artesunate và triclabendazole trong bệnh sán lá gan ở miền Trung Tây Nguyên cho kết quả tương đương nhau, kết quả cũng được đăng tải trên các tạp chí uy tín trên thế giới và gần đây đăng trên tạp chí của Hội y học thành phố Hồ Chí Minh vào ngày 04/09/2008.

           Dưới đây là báo cáo tóm tắt và toàn văn đề tài nghiên cứu về hiệu lực thuốc Artemether trên sán lá gan lớn Fasciola hepatica:

           Trong một nghiên cứu thử nghiệm in vitro trên mẫu chuột do nhóm nghiên cứu đứng đầu là Jennifer Keiser, Xiao Shu-Hua và cộng sự tại Viện nghiên cứu các bệnh nhiệt đới Swiss Tropical Institute Basel, Thụy Sĩ và Trung tâm bệnh nhiệt đới Thượng Hải, Trung Quốc. Kết quả cho biết sán Fasciola hepatica trưởng thành phơi nhiễm trên in vitro với các nồng độ khác nhau 1, 10, 100 microgam/mL của artesunate, artemether và dihydroartemisinin trong 72 giờ. Kết quả là những sán Fasciola hepatica tiếp xúc với nồng độ 10 microgam/mL trong vòng 72 giờ với artesunate, artemether và dihydroartemisinin cho thấy sự vận động của sán, sưng phồng, bỏng dộp, tổn thương và sưng tấy đỏ cấu trúc tegument rất kém. Ngược lại, với nồng độ 100 microgam/mL trong vòng 72 giờ thì toàn bộ sán Fasciola hepatica hoại tử và chết hết. Kết quả trên cho biết mang lại nhiều hứa hẹn cho artesunate và artemether trong vai trò mới là thuốc diệt sán lá gan lớn.

Nghiên cứu so sánh artesunat và triclabendazole trong bệnh SLGL fasciola ở miền Trung, Việt Nam

TRẦN TỊNH HIỀN* NGUYỄN THANH TRƯỜNG* NGUYỄN HOÀNG MINH** HOÀNG ĐÌNH ĐẠT** NGUYỄN THỊ DUNG* NGUYỄN THỊ HUỆ* TRẦN KIM DUNG* PHÙNG QUỐC TUẤN*** JAMES I. CAMPBELL*** JEREMY J. FARRAR*** VÀ JEREMY N. DAY***

*Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, TP.HCM;**Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bình Định;*** Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford University (OUCRU) Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, TP.HCM.

TÓM TẮT

Bệnh sán lá gan ở người do Fasciola hepatica hoặc Fasciola gigantica là một vấn đề sức khỏe đang gia tăng trên toàn cầu. Thuốc điều trị chủ lực hiện dùng là triclabendazole, nhưng tình trạng kháng thuốc trên súc vật đã được báo cáo và nhiều nước không có thuốc này. Thuốc sốt rét artesunat có đặc tính an toàn rất tốt và ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả in vitro lẫn in vivo chống các ký sinh trùng khác của thuốc này. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu thăm dò sự hữu dụng của artesunat trong bệnh sán lá gan do Fasciola có triệu chứng ở người trên 100 BN. BN được điều trị artesunat có nhiều khả năng hết đau bụng khi ra viện hơn (50/50 so với 44/50, P= 0,027, nguy cơ tương đối [RR] 1,14, khoảng tin cậy [KTC] 95%: 1,03–1,26), nhưng tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn sau 3 tháng thấp hơn so với BN được điều trị triclabendazole (38/50 so với 46/50, P = 0,05, RR 0,83, KTC 95%: 0,69–0,98, artesunat so với triclaben-dazole). Artesunat có thể có vai trò điều trị trong bệnh sán lá gan do Fasciola.

MỞ ĐẦU

Bệnh sán lá gan do Fasciola hepatica hoặc Fasciola gigantica là một bệnh quan trọng ở người và súc vật. Tỉ lệ bệnh trên người đang gia tăng, với tổng số trường hợp nhiễm bệnh ước tính khoảng từ 2,5 đến 17 triệu người và có các báo cáo cho thấy sự gia tăng số trường hợp nhiễm bệnh ở ít nhất là 51 nước, với ý nghĩa quan trọng về mặt y tế công cộng và kinh tế.^(1,2) Các biện pháp điều trị và phòng chống hữu hiệu gặp trở ngại vì sự hiểu biết còn hạn chế về các kiểu hình của bệnh trên người và vì có ít thuốc điều trị có hiệu quả. Thuốc điều trị chọn lọc hiện nay đối với bệnh sán lá gan ở người là triclabendazole. Triclabendazole xem ra được dung nạp tốt nhưng đắt tiền, chế phẩm dùng cho người không  khả dụng rộng rãi và các trường hợp kháng thuốc trên động vật đã được mô tả.^(3–11) Các thuốc khác được sử dụng trước kia gồm có bithionol và nitazoxanide; không có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào được công bố với thuốc thứ nhất, còn thuốc thứ hai thì tỉ lệ hiệu quả khoảng 36% ở người lớn (tính trên quần thể có ý định điều trị).⁽¹²⁾

Các định nghĩa về trường hợp bệnh nhiễm sán lá gan được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng đã công bố thường dựa vào việc tìm thấy trứng Fasciola trong phân, vì đây là một tiêu chí dễ đo lường và có tính đặc hiệu cao. Tuy vậy, định nghĩa này ước lượng non gánh nặng bệnh vì sự thải trứng là một tiến trình xảy ra từng đợt và những bệnh nhân (BN) có triệu chứng lẫn không có triệu chứng – bị nhiễm sán lá cấp hoặc mạn tính – có thể có kết quả thử phân âm tính.^(2,13) Những BN có biến chứng quan trọng sẽ bị loại ra theo định nghĩa này. Điều đó có ý nghĩa ở chỗ những thuốc điều trị được khuyên dùng có thể có ít nhiều hiệu quả chống sán lá ở những độ tuổi phát triển khác nhau, lại được đánh giá theo sự hiện diện của trứng sán trong phân.⁽¹⁴⁾

Bệnh sán lá gan là một vấn đề sức khỏe quan trọng ở miền trung Việt Nam, với tỉ lệ huyết thanh dương tính ở một số vùng là 8% (T. T. Hiền, số liệu chưa công bố). Gần đây, có bằng chứng cho thấy hiệu quả của thuốc sốt rét artesunat trong điều trị các bệnh sán khác, đặc biệt là Schistosoma mansoni và Schistosoma japonicum.^(15−19) Cơ chế tác động không rõ, nhưng các thí nghiệm trên động vật cho thấy sự tổn hại trên lớp bì của sán.⁽¹⁸⁾ Artesunat rẻ tiền và số liệu từ các nghiên cứu sốt rét nặng đã chứng minh thuốc có tính an toàn tốt.⁽²⁰⁾ Các bác sĩ Việt Nam có nhiều kinh nghiệm sử dụng artesunat trong điều trị sốt rét; những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đầu tiên với các dẫn chất của artemi-sinin trong sốt rét đều được thực hiện tại Việt Nam. Hướng dẫn của Viện Sốt rét Trung ương hiện nay khuyên dùng artesunat làm thuốc điều trị hàng đầu và khi được sử dụng phối hợp, thuốc này nay là cơ sở của chiến lược thuốc chống sốt rét toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới. Mới đây đã có số liệu in vitro và in vivo chứng minh tác dụng chống Fasciola của artemether và artesunat.¹⁸ Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu thí điểm, ngẫu nhiên, có đối chứng để so sánh artesunate với triclabendazole trong điều trị bệnh sán lá Fasciola có triệu chứng trên người tại Việt Nam. BN đến khám với triệu chứng đau bụng, sốt và được siêu âm bụng cho thấy tổn thương nhu mô gan phù hợp với bệnh nhiễm sán lá cấp. Như vậy, kết điểm chính được chọn là hết đau bụng, vì đây là triệu chứng nổi bật nhất ở BN sán lá gan trong thực tiễn lâm sàng của chúng tôi. "Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn", nghĩa là hết hẳn tất cả triệu chứng, số lượng bạch cầu ái toan trở lại bình thường và cải thiện hình ảnh siêu âm, là những kết điểm phụ. Sự hiện diện của trứng Fasciola trong phân không phải là một yếu tố trong định nghĩa trường hợp bệnh.

VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu. Đây là một nghiên cứu thí điểm, ngẫu nhiên, tiền cứu, công khai tên thuốc, so sánh triclabendazole và artesunat dạng uống dùng điều trị bệnh sán lá trên người. 

Đối tượng nghiên cứu. BN hợp lệ để nhận vào nghiên cứu là người trên 8 tuổi và hội đủ các yếu tố của định nghĩa trường hợp bệnh sán lá gan (xem Bảng 1). Xét nghiệm huyết thanh học được thực hiện bằng kỹ thuật ELISA đặc hiệu với Fasciola, dựa trên một kháng nguyên protein tinh chế.⁽²¹⁾ BN được điều trị nội trú 10 ngày trong bệnh viện và được dùng thuốc dưới sự giám sát trực tiếp. BN tự đến hoặc được các bác sĩ gửi đến là người sống ở Quy Nhơn, một vùng có bệnh sán lá gan lưu hành. Việc thu nhận BN được thực hiện từ tháng 2/2004 đến tháng 12/2005.  

     Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội đồng Y đức Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, TP.HCM. Tất cả BN đều có sự thỏa thuận miệng (có người chứng) hoặc giấy cam kết trước khi bước vào nghiên cứu.

Phân lô ngẫu nhiên. Chuỗi số ngẫu nhiên được tạo ra bằng phần mềm Microsoft Excel bởi một nhân viên không tham gia nghiên cứu của Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng, BV Bệnh Nhiệt đới. Thầy thuốc phân lô điều trị và thầy thuốc trực tiếp điều trị BN không biết trình tự ngẫu nhiên hóa này trước khi thu nhận BN. Kết quả phân lô điều trị được bỏ trong phong bì niêm kín, đánh số liên tiếp và chỉ được mở ra theo đúng số thứ tự lúc thu nhận BN sau khi đã kiểm tra các tiêu chí nhận vào và loại ra.

Địa điểm nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, TP.HCM. Đây là bệnh viện 500 giường phục vụ cho cư dân địa phương và là trung tâm tiếp nhận BN bệnh nhiễm khuẩn của tất cả các tỉnh phía Nam.

Thuốc nghiên cứu. BN được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 để dùng 2 liều triclabendazole (Egaten, Novartis, Basel, Thụy Sĩ), 10 mg/kg, trong bữa ăn, cách nhau 12 giờ, hoặc dùng artesunat (XNDP số 1, Guilin, Trung Quốc ), 4 mg/kg/ngày, mỗi ngày một lần trong 10 ngày. Tất cả các đối tượng nghiên cứu đều được điều trị nội trú 10 ngày và được giám sát điều trị trực tiếp.

Kết điểm. Kết điểm chính là hết đau bụng khi ra viện (ngày 10). Kết điểm phụ là tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 3 tháng sau khi điều trị, được định nghĩa gồm cả 3 yếu tố 1) hết triệu chứng; 2) bạch cầu ái toan trở lại bình thường; và 3) cải thiện hình ảnh siêu âm. Ba thông số này cũng được đánh giá riêng biệt sau điều trị 3 tháng, trên quần thể có ý định điều trị (ITT) và quần thể tuân thủ đề cương (PP).

Thăm khám. Tất cả BN đều được hỏi bệnh và khám thực thể đầy đủ theo đề cương nghiên cứu. Đếm máu toàn phần gồm số lượng và tỉ lệ bạch cầu ái toan,  alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST), xét nghiệm huyết thanh học bằng kỹ thuật ELISA đặc hiệu với Fasciola và siêu âm gan khi nhận vào nghiên cứu, khi ra viện và 3 tháng sau điều trị.

Bảng 1. Định nghĩa trường hợp bệnh nhiễm sán lá Fasciola

Bảng 2. Các đặc trưng ban đầu của bệnh nhân nghiên cứu

 Bảng 3. Các đặc trưng ban đầu của bệnh nhân nghiên cứu

Tính toán độ mạnh. Giả sử tỉ lệ khỏi bệnh là 70% ở nhánh triclabendazole, cỡ mẫu 100 BN sẽ có độ mạnh 80% phát hiện được một sự khác biệt là 27% giữa hai nhánh điều trị, a = 0,05.

Phân tích thống kê. Các đặc trưng ban đầu được mô tả bằng tần suất và tỉ lệ đối với các biến rời rạc và trung vị, khoảng liên tứ phân và khoảng trị được dùng cho các biến liên tục. Kết điểm chính (đau bụng) khi ra viện được phân tích bằng test Fisher chính xác. Các kết quả khác khi ra viện được so sánh bằng cách phân tích hiệp phương sai (ANCOVA) đối với các kết điểm liên tục và test Fisher chính xác đối với các kết điểm rời rạc.

Kết điểm phụ (tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn) được phân tích bằng test Fisher chính xác. Nguy cơ tương đối đối với đáp ứng hoàn toàn và khoảng tin cậy (KTC) 95% của nó cũng được tính toán. Kết điểm phụ được khảo sát theo cả hai cách: phân tích ITT và phân tích PP, trong đó những BN mất dấu theo dõi được xem là thất bại điều trị.

KẾT QUẢ

Các đặc trưng ban đầu. Có 50 BN được phân ngẫu nhiên vào nhóm triclabendazole (TBZ) và 50 BN vào nhóm artesunat (ATS). Nói chung, hai nhóm đều tương tự nhau vào lúc đầu (Bảng 2). Tuổi trung vị là 29,5 tuổi và BN nữ nhiều hơn nam (62%). Thời gian bệnh trung vị ở hai nhóm như nhau, nhưng có phân bố rộng hơn ở nhóm triclaben-dazole (khoảng liên tứ phân 7–365 ngày so với 7–90 ngày, TBZ so với ATS); 35% số BN có AST tăng cao lúc đầu và 10% có AST tăng cao (9% tăng cao cả hai enzym). Không có BN nào bị vàng da.

Hiệu quả. Phân tích kết điểm chính cho thấy một sự khác biệt có ý nghĩa thuận lợi cho artesunat, với 100% số BN không còn đau bụng khi ra viện, so với 88% ở BN dùng triclabendazole (test Fisher chính xác, P = 0,027). Tuy vậy, nhóm artesunat có tỉ lệ hết sốt thấp hơn nhóm triclabendazole (Bảng 3). Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về các enzym gan, số lượng hoặc tỉ lệ bạch cầu ái toan, nồng độ hiệu giá kháng thể Fasciola, hoặc những thay đổi trên siêu âm khi ra viện.  

Bảng 4. Kết cục lâm sàng và kết quả xét nghiệm khi ra viện

^* Đối với mỗi biến số đều làm test ANCOVA, hiệu chỉnh với cùng hiệp biến số ấy lúc ban đầu. 

^† Test Fisher chính xác.

^‡ Bốn trường hợp khuyết số liệu ở nhóm triclabendazole và 5 trường hợp ở nhóm artesunat.

^§ Hai trường hợp khuyết số liệu ở nhóm triclabendazole và 4 trường hợp ở nhóm artesunat.

^¶ Bốn trường hợp khuyết số liệu ở nhóm triclabendazole và 3 trường hợp ở nhóm artesunat.

^_ Hai trường hợp khuyết số liệu ở nhóm triclabendazole và 4 trường hợp ở nhóm artesunat.

Kết điểm phụ được đánh giá 3 tháng sau điều trị (Bảng 4 và 5). Cả hai phân tích ITT và PP đều cho thấy tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn một cách có ý nghĩa ở BN dùng artesunat (10% ở nhóm ATS so với  36% ở nhóm TBZ, phân tích ITT, P = 0,004, nguy cơ tương đối 0,28, KTC 95% 0,11–0,69). Phân tích riêng về tỉ lệ bình thường hóa bạch cầu ái toan, hết triệu chứng lâm sàng và cải thiện hình ảnh siêu âm  cho thấy BN dùng artesunat có tỉ lệ bình thường hóa bạch cầu ái toan trong máu ngoại biên và tỉ lệ cải thiện triệu chứng lâm sàng thấp hơn một cách có ý nghĩa, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ BN có kết quả siêu âm được cải thiện. 

Bảng 5. Kết điểm sau 3 tháng theo phân tích ITT

Bảng 5. Kết điểm sau 3 tháng theo phân tích PP

BÀN LUẬN

Nghiên cứu này chứng minh vai trò khả dĩ của artesunat trong điều trị bệnh sán lá gan ở người do Fasciola. Sự kiểm soát triệu chứng ban đầu, được đo lường khi ra viện, ở BN được điều trị artesunat tốt hơn so với triclabendazole. Điều này trái ngược với tình hình lúc 3 tháng sau điều trị, khi ta dùng một định nghĩa nghiêm ngặt vể sự đáp ứng hoàn toàn, tỉ lệ đáp ứng ở BN dùng artesunat kém hơn so với triclabendazole. Thật vậy, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn sau 3 tháng tỏ ra đáng thất vọng đối với cả hai điều trị. Điều đáng lưu ý là không có sự khác biệt giữa hai nhóm về tỉ lệ biến mất hoặc cải thiện các tổn thương gan trên siêu âm sau 3 tháng (66% ở nhóm artesunat so với 70% ở nhóm triclabendazole). Sự khác biệt về kết cục sau 3 tháng phần lớn được giải thích bởi sự khác biệt giữa triclaben-dazole và artesunat về tỉ lệ bình thường hóa số lượng bạch cầu ái toan (tuy có sự khác biệt đạt ý nghĩa thống kê về triệu chứng). Sự hiện diện sẵn của các ký sinh trùng đường ruột khác trong quần thể nghiên cứu nói chung là cao (ví dụ tỉ lệ có trứng giun móc lên đến 65%) và sự khác biệt về tỉ lệ bình thường hóa bạch cầu ái toan có thể là do sự khác biệt về hoạt tính chống giun khác của artesunat và triclabendazole, mặc dù triclabendazole có phổ hoạt tính hẹp.⁽²²⁾

Nghiên cứu lâm sàng trong bệnh sán lá gan gặp trở ngại vì những vấn đề liên quan đến việc định nghĩa trường hợp bệnh lâm sàng và định nghĩa đáp ứng thỏa đáng với điều trị. Phần lớn các nghiên cứu dùng sự hiện diện của trứng Fasciola trong phân như là một tiêu chí thiết yếu của định nghĩa bệnh.^{(3,6,12,13,23)} Tiêu chí này có tính hấp dẫn vì kỹ thuật tương đối đơn giản, sự hiện diện của trứng sán có tính đặc hiệu cao và có một dấu ấn tương ứng hợp lý của sự khỏi bệnh, đó là không còn trứng trong phân. Các dấu ấn khác của nhiễm ký sinh trùng, như tăng bạch cầu ái toan trong máu ngoại biên, ít hữu dụng ở những vùng có bệnh ký sinh trùng lưu hành, vì có thể có nhiều trường hợp nhiễm ký sinh trùng khác góp phần làm tăng bạch cầu ái toan, làm cho nó không còn là một dấu ấn hữu ích của điều trị thành công. Tuy vậy, việc sử dụng kết quả xét nghiệm phân có nhiều vấn đề. Sự thải trứng sán trong bệnh sán lá diễn ra từng đợt và xét nghiệm phân có thể âm tính nhiều lần liên tiếp trong bệnh cấp tính cũng như mạn tính.^(2,13,24) Dựa trên kết quả xét nghiệm phân dương tính để chẩn đoán bệnh sán lá gan trong các thử nghiệm lâm sàng có thể có những hậu quả quan trọng. Một mặt, nó có thể dẫn đến sự ước lượng già về hiệu quả của thuốc; xét nghiệm phân có trứng có thể đi kèm với một đáp ứng tốt hơn với điều trị vì nó tương quan với tuổi của sán, hoặc vị trí giải phẫu của nó, vốn có thể kết hợp với tăng tính cảm nhiễm với thuốc. Những nghiên cứu dò liều với triclabendazole gợi ý rằng điều này có thể xảy ra, vì tỉ lệ khỏi bệnh ở những trường hợp không tìm thấy trứng thấp hơn một cách có ý nghĩa so với các trường hợp tìm thấy trứng.⁽⁷⁾  Ngoài ra, có ít nghiên cứu đối chứng giả dược về bệnh sán lá gan, nhưng có số liệu gợi ý rằng tỉ lệ sạch trứng tự nhiên trong phân có thể lên đến 30%.⁽¹²⁾ Vì vậy không cần thiết phải điều trị tất cả những người thải trứng sán mà không có triệu chứng.

Tuy nhiên, ảnh hưởng quan trọng nhất của việc sử dụng định nghĩa bệnh dựa vào trứng là một số lớn người có bệnh lâm sàng sẽ bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng, dẫn đến thiếu số liệu để hướng dẫn điều trị ở những BN này. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, đây là nhóm BN sán lá gan lớn nhất. BN của chúng tôi có một tỉ lệ lớn bị sốt, đau bụng, tăng bạch cầu ái toan trong máu ngoại biên, va siêu âm cho thấy bệnh nhu mô gan. Chúng tôi hiếm khi tìm được trứng Fasciola trong phân nhưng tin tưởng vào chẩn đoán ở BN của chúng tôi vì huyết thanh học dương tính, sự phân lập sán lạc chỗ trên BN, hình ảnh siêu âm, một tỉ lệ đáp ứng với điều trị phù hợp với y văn đã công bố và việc không tìm thấy trứng của các loài sán lá khác trong phân (ví dụ Clonorchis spp.). Tỉ lệ thấp của việc phát hiện được trứng trong phân trên BN của chúng tôi có thể do giai đoạn phát triển dịch sán lá gan ở Việt Nam còn non trẻ so với Nam Mỹ, nơi mà bệnh được cho là chủ yếu xảy ra ở trẻ em và tỉ lệ trứng dương tính trong phân cao hơn.⁽²⁵⁾ Chúng tôi nghĩ rằng có lẽ BN có bệnh sán lá cấp và tỉ lệ khỏi bệnh thấp trên BN của chúng tôi gợi ý rằng triclabendazole có thể kém hiệu quả trong bệnh sán lá Fasciola cấp.

Tác dụng của artesunat trong bệnh sán lá Fasciola ở người là đáng khích lệ. Artesunat đã được chứng minh là thuốc sốt rét an toàn và hết sức hữu hiệu. Tuy còn nhiều ý kiến khác nhau về cơ chế tác động, nhưng tác dụng chống ký sinh trùng của nó không chỉ hạn hẹp trên các loài Plasmodium. Có các bằng chứng in vitro lẫn in vivo về tác dụng hữu ích trong các bệnh sán khác, kể cả bệnh sán máng và gần đây hơn đã có bằng chứng in vitro về hoạt tính chống các sán lá gan khác, bao gồm F. hepatica và Clonorchis sinensis.^(18,26) Khả năng dung nạp của artesunat đã được chứng minh rõ trong các thử nghiệm lâm sàng về sốt rét. Thời gian bán hủy ngắn của thuốc giúp bảo vệ tránh sự phát triển kháng thuốc, vốn đã được mô tả với triclaben-dazole. Việc sử dụng artesunat trong bệnh sán lá Fasciola cần được nghiên cứu thêm, kể cả các nghiên cứu dò liều và sử dụng thuốc như một điều trị thay thế lẫn điều trị bổ trợ. Việc thăm dò các dẫn chất artemesinin khác, có thời gian bán hủy dài hơn artesunat, như artemether, cũng có thể gặt hái được kết quả. Các nghiên cứu can thiệp trong tương lai nên thu nhận những BN nhiễm sán lá có triệu chứng và tránh việc dùng kết quả xét nghiệm phân dương tính như một tiêu chí cần thiết trong định nghĩa trường hợp bệnh. Bên cạnh đó, cũng cần có các nghiên cứu mô tả chi tiết về bệnh sán lá gan Fasciola ở người để xác định rõ hơn các kiểu hình và diễn biến tự nhiên của bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Esteban JG, Gonzalez C, Curtale F, Munoz-Antoli C, Valero  MA, Bargues MD, el-Sayed M, el-Wakeel AA, Abdel-Wahab Y, Montresor A, Engels D, Savioli L, 2003. Hyperendemic fascioliasis associated with schistosomiasis in villages in the Nile Delta of Egypt. Am J Trop Med Hyg 69:429–437.

2. Mas-Coma S, Bargues MD, Esteban JG, 1999. Human fasciolosis. Dalton JP, ed. Human Fasciolosis. Wallingford, United Kingdom: CAB International Publishing, 411–434.

3. Apt W, Aguilera X, Vega F, Miranda C, Zulantay I, Perez C, Gabor M, Apt P, 1995. Treatment of human chronic fascioliasis with triclabendazole: drug efficacy and serologic response. Am J Trop Med Hyg 52: 532–535.

4. El-Karaksy H, Hassanein B, Okasha S, Behairy B, Gadallah I, 1999. Human fascioliasis in Egyptian children: successful treatment with triclabendazole. J Trop Pediatr 45: 135–138.

5. Mas-Coma S, Bargues MD, 2005. Fascioliasis and other plant-borne trematode zoonoses. Int J Parasitol 35: 1255–1278.

6. Millan JC, Mull R, Freise S, Richter J, 2000. The efficacy and tolerability of triclabendazole in Cuban patients with latent and chronic Fasciola hepatica infection. Am J Trop Med Hyg 63: 264–9.

7. Talaie H, Emami H, Yadegarinia D, Nava-Ocampo AA, Massoud J, Azmoudeh M, Mas-Coma S, 2004.  Randomized trial of a single, double and triple dose of 10 mg/kg of a human formulation of triclabendazole in patients with fascioliasis. Clin Exp Pharmacol Physiol 31: 777–782.

8. Alvarez-Sanchez MA, Mainar-Jaime RC, Perez-Garcia J, Rojo- Vazquez FA, 2006. Resistance of Fasciola hepatica to triclabendazole and albendazole in sheep in Spain. Vet Rec 159: 424–425.

9. Gaasenbeek CP, Moll L, Cornelissen JB, Vellema P, Borgsteede FH, 2001. An experimental study o­n  triclabendazole resistance of Fasciola hepatica in sheep. Vet Parasitol 95: 37–43.

10. Moll L, Gaasenbeek CP, Vellema P, Borgsteede FH, 2000. Resistance of Fasciola hepatica against triclabendazole in cattle and sheep in The Netherlands. Vet Parasitol 91: 153–158.

11. Overend DJ, Bowen FL, 1995. Resistance of Fasciola hepatica to triclabendazole. Aust Vet J 72: 275–276.

12. Favennec L, Jave Ortiz J, Gargala G, Lopez Chegne N, Ayoub A, Rossignol JF, 2003. Double-blind, randomized,  placebo-controlled study of nitazoxanide in the treatment of fascioliasis in adults and children from northern Peru. Aliment Pharmacol Ther 17: 265–270.

13. Espinoza JR, Maco V, Marcos L, Saez S, Neyra V, Terashima A, Samalvides F, Gotuzzo E, Chavarry E, Huaman MC, Bargues MD, Valero MA, Mas-Coma S, 2007. Evaluation of Fas2- ELISA for the serological detection of Fasciola hepatica infection in humans. Am J Trop Med Hyg 76: 977–982.

14. Mottier L, Alvarez L, Fairweather I, Lanusse C, 2006. Resistance- induced changes in triclabendazole transport in Fasciola hepatica: ivermectin reversal effect. J Parasitol 92: 1355–1360.

15. Borrmann S, Szlezak N, Faucher JF, Matsiegui PB, Neubauer R, Binder RK, Lell B, Kremsner PG, 2001. Artesunate and praziquantel for the treatment of Schistosoma haematobium infections: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Infect Dis 184: 1363–1366.

16. De Clercq D, Vercruysse J, Kongs A, Verle P, Dompnier JP, Faye PC, 2002. Efficacy of artesunate and praziquantel in Schistosoma haematobium infected schoolchildren. Acta Trop 82: 61–66.

17. Inyang-Etoh PC, Ejezie GC, Useh MF, Inyang-Etoh EC, 2004. Efficacy of artesunate in the treatment of urinary  schisto-somiasis, in an endemic community in Nigeria. Ann Trop Med Parasitol 98: 491–499.

18. Keiser J, Shu-Hua X, Tanner M, Utzinger J, 2006. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J Antimicrob Chemother 57: 1139–1145.

19. Utzinger J, Chollet J, Tu Z, Xiao S, Tanner M, 2002. Comparative study of the effects of artemether and artesunate o­n juvenile and adult Schistosoma mansoni in experimentally infected mice. Trans R Soc Trop Med Hyg 96: 318–323.

20. Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N, 2005. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. Lancet 366: 717–725.

21. Thi KDT, 2004. Serological tests for fascioliasis. Med J Ho Chi Minh City 8: 59–67.

22. Flohr C, Tuyen LN, Lewis S, Quinnell R, Minh TT, Liem HT, Campbell J, Pritchard D, Hien TT, Farrar J, Williams H, Britton J, 2006. Poor sanitation and helminth infection protect against skin sensitization in Vietnamese children: a crosssectional study. J Allergy Clin Immunol 118: 1305–1311.

23. Curtale F, Hassanein YA, Savioli L, 2005. Control of human fascioliasis by selective chemotherapy: design, cost and effect of the first public health, school-based intervention implemented in endemic areas of the Nile Delta, Egypt. Trans R Soc Trop Med Hyg 99: 599–609.

24. Richter J, Freise S, Mull R, Millan JC, 1999. Fascioliasis: sonographic abnormalities of the biliary tract and evolution after treatment with triclabendazole. Trop Med Int Health 4: 774– 781.

25. Mas-Coma MS, Esteban JG, Bargues MD, 1999. Epidemiology of human fascioliasis: a review and proposed new classification. Bull World Health Organ 77: 340–346.

26. Keiser J, Shu-Hua X, Jian X, Zhen-San C, Odermatt P, Tesana S, Tanner M, Utzinger J, 2006. Effect of artesunate and artemether against Clonorchis sinensis and Opisthorchis viverrini in rodent models. Int J Antimicrob Agents 28: 370–373.

Các nội dung khác »

---

• Phê duyệt khía cạnh đạo đức y sinh trong chăm sóc và sử dụng động vật trong nghiên cứu (Phần 2-Hết) (26/05/2024)
• Phê duyệt khía cạnh đạo đức y sinh trong chăm sóc và sử dụng động vật trong nghiên cứu (Phần 1) (24/05/2024)
• Vai trò ivermectin như một công cụ phòng chống sốt rét bổ sung để làm giảm tỷ lệ mắc sốt rét (02/01/2024)
• Giới thiệu tạp chí, sách, ấn phẩm liên quan đến lĩnh vực thuốc điều trị sốt rét (17/04/2023)
• Hành trình khám phá khoa học về lĩnh vực sốt rét (Phần 3) (07/03/2023)
• Hành trình khám phá khoa học về lĩnh vực sốt rét (Phần 2) (02/03/2023)
• Hành trình khám phá khoa học về lĩnh vực sốt rét (Phần 1) (01/03/2023)
• Một số thuật ngữ y học Anh Việt liên quan đến y tế (30/07/2019)
• Một số lưu ý khi viết tài liệu tham khảo trong các ấn bản nghiên cứu khoa học (12/02/2019)
• Giới thiệu một công cụ mời giúp tra cứu thông tin về các vector gây bệnh ở người (29/11/2018)
• Phần 3. Cập nhật thông tin về nghiên cứu ứng dụng các chỉ điểm hay dấu ấn khối u trong chẩn đoán ưng thư và bềnh lý u lành tính (30/09/2018)
• Phần 2. Cập nhật thông tin về nghiên cứu ứng dụng các chỉ điểm hay dấu ấn khối u trong chẩn đoán ưng thư và bềnh lý u lành tính (25/09/2018)
• Phần 1. Cập nhật thông tin về nghiên cứu ứng dụng các chỉ điểm hay dấu ấn khối u trong chẩn đoán ưng thư và bềnh lý u lành tính (25/09/2018)
• Tổ chức Y tế thế giới công bố phân loại bệnh quốc tế (ICD -11) (10/09/2018)
• Cập nhật một số nghiên cứu về bệnh ký sinh trùng ở người và động vật (17/08/2018)