|
Trường hợp bệnh nhi sốt rét tại Ecuador tử vong do ngộ độc Artesunate do kê đơn sai và chỉ định quá liều
Trường hợp bệnh nhi mắc sốt rét này tương đối hy hữu do nhiễm độc thuốc artesunate dùng quá liều chỉ định và kê đơn sai trên một, bài báo cáo toàn văn được nhóm tác giả Santiago Campos, Pablo de la Cerda và Alfonso Rivera đang làm việc tại Đại học quốc tế ở Quito, Ecuador, Khoa nhi bệnh viện Clínicas Pichincha, Quito, Ecuador và Đại học y khoa San Francisco de Quito, Ecuador theo dõi điều trị và báo cáo điển hình cũng như chia sẻ rút kinh nghiệm với các đồng nghiệp. Tóm tắt ca bệnh Một bệnh nhi nam 5 tuổi từ vùng sốt rét lưu hành nhập viện sau khi được chẩn đoán sốt rét do Plasmodium vivax và đã được xử trí bằng artesunate đường hậu môn liều 200 mg x 2 lần/ ngày x 4 ngày (tổng liều 1.600mg; 88 mg/kg/ngày). Sau một thời gian cải thiện triệu chứng, đến ngày thứ 5 sau điều trị, bệnh nhi trở nên hôn mê, mất ý thức, động kinh, vàng da và xuất huyết tiêu hóa. Thử nghiệm test chẩn đoán Plasmodium đều âm tính (lam máu, xét nghiệm tủy xương và 2 loại test nhanh).Mẫu máu, nước tiểuvà dịch não tủy đều được nuôi cấy để tìm vi khuẩn, virus đều âm tính. Chụp CT scan não cho thấy một hình ảnh phù não lan tỏa. Mặc dù được điều trị tích cực, tình trạng lâm sàng xấu hơn, dẫn đến động kinh, suy tuần hoàn, giảm huyết cầu toàn phần, suy gan, rối loạn đông máu, suy thận và cuối cùng bệnh nhi tử vong sau 6 ngày nhập viện và sau 13 ngày kể từ khi dùng liều artesunate đầu tiên. Hội đồng lập ra và xem lại hồ sơ an toàn về thuốc (safety profile) của các dẫn suất artemisinin vì hiệu ứng gây độc thần kinh tiềm tàng của thuốc này, đặc biệt dữ liệu dược động học của artesunate dạng đặt hậu môn được xem xét, kê toa / đơn thuốc liều artesunate đường trực tràng ở ca này bị sai liều dùng, cao gấp 7-8 lần so với liều tối đa khuyến cáo cho phép, có thể lỗi này dẫn đến hệ thần kinh trung ương “phơi nhiễm” quá nhiều thuốc artesunateà gây độc thần kinh, đặc biệt là cuống não, nên trụy tuần hoàn không hồi phục à tử vong bệnh nhi. Theo ý kiến chủ quan của nhóm nghiên cứu thì có lẽ đây là ca đầu tiên được báo cáo liên quan đến nhiễm độc artesunate ở người. Trẻ em đặc biệt rất dễ bị mắc phải lỗi kê toa do thiếu thận trọng. Chính vì lẽ đó, nhóm nghiên cứu cũng đề nghị không nên lấy các chế phẩm thuốc của người lớn dùng bừa cho trẻ con và khuyến cáo các bệnh viện nên có phác đồ rõ ràng cũng như cách tính liều thuốc điều trị sốt rét cho trẻ em, không nên xem trẻ em là người lớn thu nhỏ.  | Một số hình ảnh về thuốc artesunate viên đặt hậu môn và viên nén |
Giới thiệu về tình hình sốt rét ở Ecuador Sốt rét vẫn lưu hành tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới ở Ecuador. Tổ chức Y tế thế giới (WHO_The World Health Organization) báo cáo năm 2003 có 52.065 ca và tỷ lệ nhiễm là 4/1.000 dân; loài ký sinh trùng chính là Plasmodium vivax và 21% số ca là Plasmodium falciparum, chưa có ca sốt rét ác tính hoặc tử vong. Do tỷ lệ điều trị thất bại cao với các thuốc cổ điển (đến 85.4% vớichloroquine), nên hiện nay các thầy thuốc Ecuador sử dụng thuốc mới như các dẫn chất artemisinin Một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở châu Phi và châu Á, cũng đã xác định là thuốc dung nạp tốt; tuy nhiên, nhiều bệnh nhân xuất hiện tác dụng phụ trên hệ thần kinh (Price RN., 2000) và thực tế cho thấy đọc tính thần kinh tiềm tàng đã thể hiện qua nghiên cứu trên động vật. Trình bày ca bệnhBệnh nhi nam 5 tuổi có tiền sử trước đây là nhiễm trùng hô hấp trên cách nay 2 tuần trước khi nhập viện, được điều trị bằng Amoxicillin và hoàn toàn không có chuyện gì xảy ra về mặt lâm sàng. 7 ngày sau đó, cậu ta lên cơn sốt, rối lọan tiêu hóa và nôn. Thầy thuốc địa phương tại một vùng cận nhiệt đới có lưu hành sốt rét của Ecuador, chẩn đoán sốt rét do P. vivax. Điều trị bằng artesunate đặt hậu môn, liều 200mg x 2 lần/ ngày x 4 ngày, tổng cộng 1.600mg; trong khi trọng lượng cậu bé là 18kg), thuốc primaquine và thuốc hạ sốt cũng được kê toa.. Sau một thời gian cải thiện, đến ngày điều trị thứ 5, bệnh nhân xuất hiện hôn mê, mất ý thức và trở nên thất điều hay mất điều hòa vận động. Sau đó, bệnh nhi sốt và xuất hiện các cơn co giật và tăng động (tonic-clonic seizures), trở nên vàng da, tiểu vàng đậm và xuất hiện máu trong phân. Ghi nhận tại bệnh viện địa phương còn có hạ huyết áp, thiếu máu, hạ đường huyết và suy tế bào gan. Xét nghiệm lam máu tìm Plasmodium thì âm tính và chụp CT scan sọ não đều bình thường. Các bác sĩ tại bệnh viện địa phương bắt đầu dùng kháng inh, dịch truyền tĩnh mạch, diazepam và chuyển lên bệnh viện tuyến trên vì tình trạng lâm sàng quá nặng và cơn động kinh cứ lặp đi lặp lại. Lúc nhập viện tuyến trên, chúng tôi ghi nhận tình trạng bệnh nhân rất nặng với sốt, vàng da, 2 chân sưng phồng và xuất huyết tại các vết tiêm, tại môi và lợi răng. Qua sonde dạ dày biểu hiện ra xuất huyết và đại tiện phân đen đáng chú ý. Bệnh nhân hoàn toàn mất ý thức và nhiều cơn rung giậtkiểu động kinh bên chi trên bên trái. Không có dấi hiệu bất thường về tim mạch, nhưng chúng tôi phát hiện gan to 3cm dưới bờ sườn. Xét nghiệm bằng 2 tết nhanh cho P. falciparum và xét nghiệm tủy xương tìm Plasmodium đều âm tính. Các xét nghiệm khác như ion đồ, thấy hạ can xi máu giảmmagne máu, hạ đường huyết, thiếu máu, test chức năng gan bất thường, giảm tiểu cầu, thời gian chảy máu kéo dài. Xét nghiệm dịch não tủy bình thường. Cấy máu, nuwcs tiểu và dịch não tủy tìm vi khuẩn đều âm tính. Các test cho virus herpes 1 và 2 (IgG, IgM), cytomegalovirus (IgM), Epstein-Barr virus (IgM), viêm gan A virus (IgM) và viêm gan B virus (HBsAg) cũng đều âm tính và chụp lại CT scan đầu cho thấy hình ảnh phù não lan tỏa không kèm tổn thương khu trú. Chúng tôi không đo được nồng độ artesunate hoặc dihydroartemisinin huyết tương lúc đó. Mặc dù được chăm sóc và điều trị tích cực, giúp cải thiện chức năng gan, song tình trạng bệnh nhân vẫn xấu đi vì tình trạng động kinh, giảm huyết cầu toàn thể và đặc biệt giảm dần bạch cầu đa nhân trung tính do hiện tượng ức chế tủy xương, và dấu trụy tuần hoàn nặng không hồi phục với các liệu pháp dịch truyền và liệu pháp thuốc hoạt mạch và tăng co bóp cơ tim thất bại. Sự suy huyết động học này là một biến chứng do suy thận và cuối cùng bệnh nhi tử vong sau 6 ngày kể từ khi nhập viện và 13 ngày kể từ khi dùng artesunate liều đầu tiên. Chẩn đoán cuối cùng của chúng tôi là ngộ độ tử vong do artesunate quá liều từ kê đơn thuốc không thận trọng. 3. Bàn luận ca bệnh Các dẫn suất từ artemisinin là thành phần chính yếu của cây thanh hao hoa vàng Quinghao (Artemissia annual). Người ta đã sử dụng nhiều thế kỷ qua trong lĩnh vực y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị các bệnh lý có sốt. Các nhà khoa học Trung Quốc đã khám phá ra hoạt tính chống sót rét của chúng vào năm 1972, nhưng mãi đến năm 1979 mới công bố khi họ báo cáo trong y văn thế giới. Các hợp chất khác được tổng hợp từ dạng tự nhiên của các dẫn suất artemisinine. Arteether và artemether các esther ưa dầu (lipophilic esthers) được sử dụng bằng các đường khác, ngoại trù đường tiêu hóa; artesunate lại là một hemisuccinate hòa tan được trong nước nên sử dụng bằng nhiều con đường khác nhau: đường uống, trực tràng và ngoài đường tiêu hóa. Các hợp chất này có thể chuyển thành dihydroartemisinin, một dạng hoạt hóa của các thuốc này, khi đó mới có chức năng điều trị sốt rét. Dihydroartemisinin cũng được tổng hơp dùng cho đường uống. Các dẫn suất artemisinin cũng chuyển thành các chất chuyển hóa có hoạt tính artenimol sau khi dùng qua đường uống hoặc ngoài đường uống. Tỷ lệ chuyển đổi như thế, đối với artesunate là cao nhất. Artesunate và các dẫn suất khác đã được sử dụng rộng rãi trên hàng ngàn bệnh nhân sốt rét tại châu Á, châu Phi và Nam Mỹ. Mặc dù artesunate và các dẫn suất artemisinin khác được sử dụng chủ yếu trong điều trị sốt rét, nhưng chúng cũng còn được dùng để điều trị bệnh sán máng, bệnh toxoplasmose và bệnh phổi do nhiễm Pneumocystis carinii.. Trong sốt rét, artesunate có hiệu uqả chống lại 4 loại ký sinh trùng sốt rét ở người, thậm chí xử trí được các trường hợp sốt rét kháng thuốc khác. Vì lý do này,artesunate được khuyến cáo sử dụng trong những vùng lưu hành đa kháng thuốc do P. falciparum; có thể kết hợp với các thuốc tác động kéo dài như mefloquine để làm giảm tỷ lệ tái phát và khả năng phát triển kháng của ký sinh trùng. Artesunate dạng đặt hậu môn được khuyên dùng trong các tình huống các chế phẩm khác không có sẵn hoặc một số trường hợp đặc biệt. Các dẫn suất artemisinin không được chỉ định trong dự phòng sốt rét. Liều khuyến cóa sử dụng thuốc artesunate là 2 mg/kg/ngày trong 5 ngày khi dùng đơn trị liệu (trong ngày đầu, 2 liều cho với tổng liều là 4 mg/kg/ngày), hoặc 4 mg/kg/ngày trong 3 ngày khi cho artesunate phối hợp với các thuốc khác như mefloquine. Tổng liều cả 2 thể thức là 12 mg/kg. Một nghiên cứu về dược động học thuốc artesunate đặt hậu môn (suppository) cho biết tỷ lệ sạch ký sinh trùng là 97-100% với liều từ 0.86-2.55mg/kg. Bệnh nhân ở đây đã dùng liều artesunate đặt là 22 mg/kg/ngày thì tổng liều 88 mg/kg/ngày (một liều gấp 7-8 lần cao hơn liều tối đa cho phép). Bàn về những khía cạnh liên quan đến chỉ định điều trị artesunate, nên quan tâm: - Sạch ký sinh trùng tối đa bằng artesunate khi đạt liều 2 mg/kg; - Sự khác biệt về nồng độ thuốc trong huyết tương giữa các cá nhân cũng rất quan trọng; đặc biệt nồng độ ấy khi dùng bằng đường uống và đường trực tràng thuốc artesunate; - Artesunate viên đặt hậu môn có liên quan đến hệ thần kinh trung ương kéo dài khi phơi nhiễm với thuốc, đặc biệt khi dùng liều lặp lại, tác động như một hình thành "kho chứa”; - Sự khó khăn trong đánh giá ngưỡng an toàn và độ chính xác về nồng độ thuốc artesunate trong huyết tương, các liều hiện đang dùng chủ yếu là do kinh nghiệm, điều đó đã thấy qua các phác đồ khác nhau đối với artesunate viên đặt; sự lựa chọn liều tối ưu cho chính xác đòi hỏi phải nghiên cứu kỹ về vấn đề dược động học; - WHO cảnh báo rằng việc kê toa như thế này nên dựa vào các dữ liệu lâm sàng có sẵn, mà điều này lại thiếu trong trong phác đồ điều trị và những cảnh báo về vấn đề sử dụng bừa bãi không kiểm soát. Việc sử dụng bừa bãi và tùy tiện các dẫn suất artemisinin, đặc biệt trong cácca sốt rét không biến chứng, cấp tự điều trị và điều trị lặp lại bằng đường uống cũng là các quy cách thực hành thường thấy, có thể dẫn đến phát triển và lan rộng kháng thuốc nhanh chóng, chưa kể đến ngộ độc; - Tất cả tác dụng phụ của artesunate đến nay vẫn chưa biết thấu đáo. Do vậy, độc tính thần kinh tiềm tàng và các dạng ngộ độc khác do artesunate là một vấn đề cần nghiên cứu kỹ. Những mô hình trên động vật cũng đã thực hiện để mô tả chi tiết về cơ chế gây độc thần kinh, vị trí tổn thương trên hệ thần kinh trung ương và hậu quả của các tổn thương đó. Người ta cũng đã chỉ ra tác động độc tính chủ yếu của dẫn suất artemisinine là trên vùng thân não (brainstem). Nuôi cấy tế bào của các mô này so với nuôi cấy của neuron vỏ thần kinh và tế bào hình sao. Kết quả chỉ ra rằng các nhóm tế bào thân não rất nhạy với với các dẫn suất artemisinin-mà lại nhạy một cách chọn lọc. Cơ chế phân tử mô tả sự thoái hóa thần kinh của các tế bào này là do quá trình giáng hóa các adenosine triphosphate nội bào và sự thay đổi tế bào xương kèm tổn thương chuỗi hô hấp cùng biến đổi hệ lưới nội mô. Một cơ chế thứ 3 là các stress oxy hóa có sự peroxidase các lipid và giải phóng các oxy hoạt hóa; các cơ chế này cũng giải thích đặc tính của thuốc chống sốt rét thuộc các dãn suất artemisinin. Sự cảm ứng của tổng hợp enzyme oxy hóa cũng được đánh giá và chỉ thấy tăng trong các tế bào hình sao. Các enzyme này là khởi đầu cho quá trình oxy hóa xảy và cơ chế đối kháng với các stress oxi hóa. Cơ chế này cũng biểu hiện khác nhau về tính nhạy cảm tổn thương giữa các tế bào thần kinh và tế bào không phải thần kinh, nhưng lại giống nhau giữa các neurone thân não và vỏ não. Các tác giả cho biết sự khác biệt này là do động học của thuốc (kinetics of the drug) vì các các tế bào thần kinh thuộc vỏ não bị nhiễm độc sau một thời gian dài. Những hậu quả trên ho hấp hoặc trụy mạch tuần hoàn có thể do các thương tổn các nhân tế bào khổng lồ trong phần thân não và phần tủy. Các nhân này là một trong ba nhóm hình thành nên lưới tủy. Sự nhiễu loạn của chúng cũng có thể dẫn đến thay đổi giấc ngủ, mất ý thức và tập trung. Tổn thương phần đuôi tủy có thể dẫn đến hạ huyết áp và rối loạn mạch. Sự rối loạn huyết động không thể can thiệp trên bệnh nhân đôi khi gặp trên nhiễm độc thân não không hồi phục được. Người ta cũng chỉ ra rằng độc tính tùy thuộc vào đặc tính ưa lipid của thuốc, điều này cho phép sự phơi nhiễm với hệ thần kinh trung ương của mỗi loại thuốc cao cũng khác về mức độ phân tử giữa các dẫn suất artemisinine. Đặc biệt, artesunate-một loại dẫn suất hòa tan được trong nước của dihydroartemisinin, có độc tính thần kinh ít hơn một cách có ý nghĩa so với chỉ định đường tiêm bắp các loại hợp chất ưa lipid artemether và arteether; nhưng dạng thức viên đạn đặt hậu môn artesunate có một phương thức khác; tương tự như dạng thuốc ngoài đường uống của artemether và arteether. Dữ liệu về dược động học của artemether, arteether và artesunate viên đặt hậu môn cho biết sẽ tác động như một “tích lũy” trong hệ thần kinh trung ương, đây chính là yếu tố chính gây nhiễm độc thần kinh, hơn là giải thích theo hướng nồng độ thuốc trong huyết tương cao hoặc khác biệt nội sinh trong cơ chế tác động của thuốc giữa các dẫn suất của artemisinin. Krishna và cộng sự đã báo cáo nồng độ đỉnh của thuốc artesunate có thể đạt được phải mất nhiều giờ trên các bệnh nhân dùng được chỉ định dùng artesunate đường đặt hậu môn và họ đề nghị rằng tỷ lệ hấp thu của artesunate có thể giới hạn khi cho bằng đường trực tràng. Ngoài ra, thời gian bản hủy đào thải (elimination half-life) của artesunate viên đặt dường như kéo dài, hậu quả hấp thu chậm hơn. Phương thức dược động học này là chủ yếu bởi vì độc tính thần kinh trên mô hình hình thực nghiệm động vật cho biết có mối liên quan với công thức các dẫn xuất artemisinin là có giải phóng thuốc tương đối chậm, thay vì các công thức hấp thu nhanh, độc tính thần kinh dường như xảy ra khi có sự phơi nhiễm liên tục với hệ thần kinh trung ương đến một mức độ độc của thuốc. Các hiện tượng này có lẽ xảy ra khi sử dụng liều lớn và công thức thuốc artesunate viên đạn là do đặc tính dược động học của chúng. Độc tính thần kinh do các dẫn xuất artemisinin sinh ra nhiều thay đổi về hình thể học khác nhau như các mô hình chết tế bào thần kinh khác nhau (patterns of neuronal cell death), bệnh lý tăng sinh thần kinh đệm (gliosis), bệnh lý sợi trục thần kinh thoái hóa (degenerative axonopathy) và phá hủy cấu trúc sợi myelin. Sự phá hủy này có lẽ do quá trình peroxidase các lipid. Vị trí giải phẩu đặc biệt của tổn thương trong thân não và hậu quả của chúng cũng đã được nghiên cứu trên chuột, khỉ (Macaca mulatta). Sau đó, các thử nghiệm chủ yếu xảy ra trên các nhân trước tiểu não (pre-cerebellar nuclei) của đoạn tủy sống đi vào trong não, gần cầu não (medulla oblongata). Các nhân khác bị ảnh hưởng là các nhân phụ bên, gồm nhiều tế bào lớn, tế bào nhỏ (magnocellular, parvicellular, subtrigeminalis)và nhân phụ cạnh giữa(subnuclei accesorius, dorsalis, ventralis), nhân lưới và nhân quanh hạch (nhân của Staderini, nhân Roller và nhân trước hạch). Tổn thương các vị trí giải phẩu này có thể giải thích cho các triệu chứng lâm sàng của độc tính thần kinh như rối loạn tư thế, dáng đi, thay đổi cử động mắt và rối loạn chức năng điều hòa vận động, loạn nhịp, hạ huyết áp và có thể diễn tiến nghiêm trọng và không đáp ứng với điều trị-chẳng hạn như ca bệnh này. Một nghiên cứu khác do Genovese và cộn sự thực hiện trên các chuột, cho biết các nhân thân não bị ảnh hưởng là nhân trám, nhân thang và nhân tiền đình trước. Các tác giả cũng đã mô tả các dấu hiệu lâm sàng của ngộ độc như dấu hiệu rung rũ cánh, bất thường dáng đi, hôn mê, ngủ lịm. Các nghiên cứu thực hiện trên chuột cho những kết quả tương tự liên đới đến các tổn thương ở vùng thấp của thân não, nơi mà nhân thang (trapezoid nuclei), nhân tế bào lưới khổng lồ (gigantocellular reticular nuclei) và vùng trước tiểu não, cuống não định vị. Trên các động vật có biểu hiện thay đổi hành vi và rối loạn dáng đi, tương tự dấu lâm sàng trên bệnh nhân này. Các nghiên cứu khác trên động vật là độc tính trên huyết học do các gốc tự do từ artesunate. Bệnh nhân ở đây biểu hiện diễn tiến nặng với giảm huyết cầu toàn thể. Vì sốt rét cấp tính liên quan đến các triệu chứng buồn nôn, sự mệt mỏi, nôn mửa, đau bụng, chóng mặt, nhức đầu, tiêu chảy, và trong những ca sốt rét do P. falciparum, có triệu chứng thần kinh trong pha cấp của bệnh, chúng ta thường khó chẩn đoán phân biệt triệu chứng bệnh với các tác dụng ngoại ý của thuốc. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cũng đã cho biết các tác dụng phụ của các dẫn suất artemisinine khi dùng đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc điều trị sốt rét khác. Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh bao gồm loạn thần, hội chứng trầm cảm, lo âu, khó ngủ, hội chứng tâm thần khaỏng 1 tuần sau điều trị; động kinh, hôn mê, rối loạn khả năng thực hiện các cử động đối nghịch (dysdiadochokinesis); thời gian thoát khỏi hôn mê và cắt cơn co giật kéo dài; hội chứng sau điều trị gồm hội chứng tiểu não (thất điều hoặc rối loạn lời nói); hôn mê và cơn co giật kéo dài. Price và cộng sự thực hiện các thử nghiệm về thần kinh học trên 307 bệnh nhân điều trị bằng artemether và 1664 bệnh nhân điều trị artesunate; Tất cả bệnh nhân đều lớn hơn 5 tuổi và 77% trong số bệnh nhân cũng điều trị bằng mefloquine. 6 trong 733 bênh nhân (0.8%) không có triệu chứng rối loạn thần kinh lúc nhập viện nhưng xuất hiện triệu chứng thần kinh vào ngày thứ 2; tất cả đều rối loạn thăng bằng (thất điều, 3 ca không thể đứng bằng chân với nhau). Các dấu hiệu này cũng là cảm giác do ca bệnh này khai, sau đó bất tỉnh, mất ý thức và động kinh). Một bệnh nhân có dấu hiệu rung giật nhãn cầu và bệnh nhân khác có biểu hiện chóng mặt, nhức đầu và yếu người. Chỉ 1 ca vẫn còn rối loạn thần kinh đến ngày thứ 14; các bệnh nhân còn lại (điều trị 3 ngày bằng artesunate + mefloquine) dấu chứng thần kinh vẫn còn đến ngày thứ 42 sau điều trị Họ cũng báo cáo 5 bệnh nhân có dấu hiệu co giật toàn thân, 2 trong số ca này là trẻ em dưới 6 tuổi và cơn giật xảy ra 6-10 giờ sau khi bắt đầu dùng artesunate và trước khi nhận điều trị mefloquine. Một bệnh nhân lớn tuổi có một giai đoạn tăng động (hypertony), lắc mạnh toàn thân và không phục hồi sau 24 giờ sau dùng artesunate + mefloquine. Chúng tôi chẩn đoán loại trừ sốt rét ác tính thể não ở bệnh nhân này vì loại ký sinh trùng vào thời điểm phát hiện là P. vivax và sau điều trị bằng artesunate, các test chẩn đoán Plasmodium tại bệnh viện đều âm tính. Tác dụng phụ cũng được báo cáo từ các dẫn suất artemisinin là đáp ứng tế bào hồng cầu lưới rất kém, hạ đường huyết, tăng nhịp tim, khoảng QT kéo dài, buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, tiêu chảy giảm tiểu cầu và tăng men gan. Một số vấn đề này cũng được nghiên cứu và ghi nhận trên bệnh nhân này. Ca bệnh đươc báo cáo ở đây có tất cả điều kiện để gây độc: một sự chỉ định sai, một sự kê toa sai, liều dùng quá cao, cao gấp nhiều lần so với liều khuyến cáo tối đa và một công thức “kho chứa thuốc” phù hợp với ghi nhận trong hồ sơ dược động học, tất cả điều đó tạo ra một hàm lượng thuốc và nòng độ thuốc cao, nhiễm độc hệ thần kinh trung ương bắt đầu muộn xảy ra sau khi đã sạch ký sinh trùng, trước hết liên quan đến tiểu não và vùng vỏ não, cuối cùng là tổn thương thân não không hồi phục, dẫn đến tử vong bệnh nhân. Tất cả các dấu chứng và triệu chứng này cũng đã được mô tả trên các nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình động vậtvà một số cũng đã thử trên người, nhưng với kiến thức của nhóm nghiên cứu thì ca này có lẽ là ca bệnh đầu tiên được báo cáo nhiễm độc dẫn đến chết người do quá liều (overdose) dẫn chất artemisinin. Tài liệu tham khảo 1. Meshnick SR. Artemisinin: mechanisms of action, resistance and toxicity. Int J Parasitol 2002; 32: 1655-1660. 2. Gomez EA, Jurado MH, Cambon N. Randomised efficacy and safety study of two 3-day artesunate rectal capsule/mefloquine regimens versus artesunate alone for uncomplicated malaria in Ecuadorian children. Acta Trop 2003; 89: 47-53. 3. Awad MI, Alkadru AM, Behrens RH, Baraka OZ, Eltayeb IB. Descriptive study on the efficacy and safety of artesunate suppository in combination with other antimalarials in the treatment of severe malaria in Sudan. Am J Trop Med Hyg 2003; 68: 153-158. 4. Barnes KI, Mwenechanya J, Tembo M et al. Efficacy of rectal artesunate compared with parenteral quinine in initial treatment of moderately severe malaria in African children and adults: a randomised study. Lancet 2004; 363: 1598-1605. 5. Karunajeewa HA, Kemiki A, Alpers MP et al. Safety and therapeutic efficacy of artesunate suppositories for treatment of malaria in children in Papua New Guinea. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 251-256. 6. World Health Organization. Impact of large scale rectal artesunate deployment in the emergency management of malaria. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 93-94. 7. Johann-Liang R. Rectal artesunate, integrated safety. Available on line at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/slides/3875S1_04__FDA-JohannLiang.ppt 8. Luo XE, Zhou HJ, Huang HB. Artesunate damaging embryo and placenta. Chung Kuo Yao Li Hsueh Tsa Chih 2001; 15: 398-400. 9. Lou XE, Zhou HJ, Huang HB, Lipid-peroxidation damage of embryo and placenta induced by artesunate in rats. Zheijiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2003; 32: 41-45 (in Chinese). 10. Nontprasert A, Pukrittayakamee S, Dondorp AM, Clemens R, Looareesuwan S, White NJ. Neuropathologic toxicity of artemisinin derivatives in a mouse model. Am J Trop Med Hyg 2002; 67: 423-429. 11. Schmuck G, Roehrdanz E, Haynes RK, Kahl R. Neurotoxic mode of action of artemisinin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 821-827. 12. Davis TM, Phuong HL, Ilett KF et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous artesunate in severe falciparum malaria. Antimicrobial Agents Chemother 2001; 45: 181-186.
|
TRANG CHỦ
