Hiện nay hàng ngày trên thị trường dược phẩm trên thế giới có hàng trăm mẫu mã thuốc mới và biệt dược khác nhau do đó vai trò tương đương sinh học (Bioequivalence) vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý cho các nhà chuyên môn cũng như quản lý thực hiện sứ mệnh chăm sóc sức khỏe con người.

Thực tế hiện nay, với sự phát triển của công nghiệp dược phẩm trên thế giới, đặc biệt tại các quốc gia tiên tiến đã cho ra đời hàng ngày lên đến hàng trăm mẫu mã thuốc mới và hàng chục loại biệt dược thuốc khác nhau. Mỗi năm có hơn 2.6 tỷ đơn thuốc được kêtại Mỹ, có sử dụng các phiên bản generic của các thuốc có sáng chế (brand pharmaceuticals). Điều này tương ứng khoảng 1.2 tỷ dơn thuốc kê dạng brand-name hàng năm ở quốc gia này. Khoảng 70% trong tổng số các đơn thuốc có generic và tất cả bệnh nhân, dược sĩ, thầy thuốc đều nhận ra một giá trị kinh khủng của các laọi thuốc generic phiên bản. Song khó có thể biết được hoặc chưa đánh giá hết liệu các thuốc do nhà sáng chế sản xuất ban đầu với thuốc generic có giá trị như nhau về điều trị hay không (brand-name formualtion và generic formulation), nghĩa là đặc tính sinh khả dụng và tương đương sinh học giữa các thuốc đó có như nhau hay không, đó là chưa kể đến hiệu lực và tính an toàn của thuốc. Cụ thể, là nhiều tin mới diễn ra hàng ngày trên các trang tin trong và ngoài nước đề cập đến loại thuốc A, thuốc B, thuốc C vì không đủ tiêu chuẩn,...trong đó cũng đề cập đến tương đương sinh học. Hoặc một số quốc gia chưa thật sự quan tâm đến vai trờ tương đương sinh học, hay chỉ mới chú trọng đến tương đương sinh học (dạng tương được bào chế) mà chưa quan tâm đến tương đương trị liệu. Một số nghiên cứu trên thế giới cũng cho biết ngoài các chuẩn quy theo lộ trình dánh giá, người ta còn cho biết tác dụng phụ của thuốc dạng brand-name thấp hơn rất nhiều so với thuốc generic (5-7% so với 10-15%).

Do vậy, vai trò tương đương sinh học vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý cho nhà chuyên môn và quản lý thực hiện trong sứ mệnh chăm sóc sức khỏe con người, điều đó cũng có nghĩa là đòi hỏi nhà sản xuất, phân phối, quản lý bắt buộc phải hội nhập càng sớm càng tốt à cốt để bệnh nhân an tâm, nhà quản lý không còn phức tạp và việc kê đơn thuốc hợp lý hơn vì đã có thước đo chung là tương đương sinh học. Trên thực tế, trong lĩnh vực dược, nhiều hình thức tương đương như tương đương generic, tương đương lâm sàng, tương đương bào chế, tương đương hóa học, tương đương sinh học, tương đương trị liệu, tương đương dược học,....Trong phạm vi cho phép, tổng hợp một số nội dung liên quan đến tương đương sinh học và sinh khả dụng của thuốc.

Tương đương sinh học, tiếng Anh gọi là Bioequivalence (BE) là một thuật ngữ liên quan đến dược động học của thuốc (pharmacokinetics) sử dụng để đánh giá mức độ tương đương sinh học trong in vivo của 2 chế phẩm của một thuốc thuốc. Birkett (2003) trình bày về tương đương sinh học là 2 chế phẩm dược tương đương về mặt sinh học nếu chúng đương về mặt dược học và sinh khả dụng (bioavailability), nghĩa là về tỷ lệ và lưu thuốc sau khi dùng cùng một liều phân tử gam, sau đó đánh giả cả về hiệu lực và tính an toàn như nhau. Tương đương sinh học về dựợc gợi ý lên cùng hàm lượng hoạt chất, cùng dạng liều phân tử gam, cùng đường thuốc vào và cùng tiêu chuẩn so sánh chuẩn quy. Hay nói một cách khác, Tương đương sinh học thuốc (Drug Bioequivalence) là hai dược phẩm tương đương về mặt sinh học nếu chúng tương đương về mặt bào chế và sau khi sử dụng ở cùng nồng độ phân tử gam, sinh khả dụng (tốc độ và mức độ đạt được trong máu) tương đương đến mức có thể coi hiệu lực chữa bệnh của chúng về cơ bản là như nhau.

Trên thị trường toàn cầu hiện nay, thuốc ngày càng đa dạng và phong phú. Rất nhiều thuốc của nước ngoài đưa vào Việt Nam với giá rẻ từ Ấn Độ, Pakistan, Hàn Quốc, Thái Lan,... thậm chí rẻ hơn thuốc trong nước sản xuất, song song đó còn tồn tại một số loại thuốc nhập từ châu Âu và châu Mỹ hoặc liên doanh với các quốc gia như Ý, Pháp, Canada lại có giá rất đắt. Vấn đề đặt ra là người bệnh sẽ chọn dùng thuốc giá rẻ hay giá đắt và đặc biệt là có thể dùng thuốc an toàn-hiệu quả mà còn “kinh tế” nữa. Điều này có thể lý giải và đưa lời khuyên hợp lý nhất chỉ khi có kết quả hoặc thông tin chứng minh được vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học của các chế phẩm thuốc.

Một vấn đề nữa đặt ra là khía cạnh sinh khả dụng của thuốc (drug bioavailability) là tốc độ và mức độ đạt được của một thành phần hoạt chất được giải phóng từ một dạng bào chế, được xác định bằng đồ thị “nồng độ - thời gian” của hoạt chất trong hệ tuần hoàn hoặc sự bài tiết hoạt chất trong nước tiểu. Sinh khả dụng của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp là cùng một dược chất nhưng đường sử dụng khác nhau, cùng đường sử dụng nhưng dạng thuốc khác nhau, cùng dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhau. Cơ quan quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ (FDA_US Food and Drug Administration) cho biết các vấn đề liên quan hoặc điều kiện chuẩn quy cũng như thông tin cần thiết liên quan đến tương đương sinh học đã có sẵn tại website FDA, hoặc các dạng thiết kế nghiên cứu về tương đương sinh học cũng sẵn có tại http://www.fda.gov/.

Thử nghiệm tương đương sinh học (Bioequivalence testing)

Để xác định các đặc tính tương đương sinh học, chẳng hạn giữa 2 thuốc thuốc có sáng chế và thuốc gốc (commercially-available Brand product vs a potential to-be- marketed Generic product),các nghiên cứu dược động học được tiến hành nơi mà các chế phẩm này được chỉ định trong một nghiên cứu trên nhóm đối tượng là những người tình nguyện, nói chung khỏe mạnh nhưng đôi khi trên cả những bệnh nhân. Các mẫu máu huyết thanh hoặc huyết tương lấy theo các khoảng thời gian quy định và được thử nghiemẹ đối với thuốc gốc (parent drug) hoặc nồng độ chất chuyển hóa. Đôi khi, nồng độ thuốc trong máu có thể so sánh đồng thời. Rồi điểm cuối của dược lực học đúng hơn điểm cuối của dược động học để sử dụng so sánh. Để so sánh về dược động học,dữ liệu nồng độ thuốc trong huyết tương được sử dụng để đánh giá các thông số dược lực học quan trọng như vùng dưới đường cong (AUC_area under the curve), nồng độ đỉnh (C_max), thời gian đạt được nồng độ đỉnh (T_max), thời gian hấp thụ lưu (t_lag). Thử nghiệm nên tiến hành trên nhiều mức nồng độ khác nhau, đặc biệt khi thuốc cho kết quả về dược lực học không theo đường tuyến tính. .

Ngoài các dữ liệu từ các nghiên cứu về tương đương sinh học, các dữ liệu khác có thể cũng cần để bổ sung cho hợp với yêu cầu về hồ sơ kiểm tra tương đương sinh học. Các bằng chứng có thể bào gồm:

·Giá trị của các phương pháp phân tích

·Các nghiên cứu tương quan đến in vitro-in vivo.

Một ví dụ về thử tương đương sinh học ở Malaysia: thiết kế nghiên cứu theo nghiên cứu mù và ngẫu nhiên. Đối tượng được chọn là 12-24 người trưởng thành, khỏe mạnh, không hút thuốc và được tầm soát rất kỹ về tính nghiện rượu. Với loại thuốc có khuynh hướng thay đổi nhiều thì được thử nghiệm với số người cao hơn. Tuổi của các đối tượng được khuyến cáo là nên trong khoảng 18-55 tuổi, có cân nặng trung bình. Họ phải tránh sử dụng tất cả các loại thuốc trong khoảng 2 tuần  trước khi nghiên cứu. Việc nghiên cứu phải được sự chấp thuận của  tất cả các đối tượng. Ngoài ra, chế độ ăn uống của các đối tượng cũng là một vấn đề phải được đặc biệt quan tâm. Các đối tượng phải nhịn đói qua đêm để thuốc nghiên cứu hấp thu tốt hơn và bữa ăn sáng vào ngày hôm sau phải ít chất béo.

Về chuyên môn, nhóm chuyên gia nghiên cứu gồm bác sĩ lâm sàng, liên tục giám sát y khoa vàkhông được bỏ qua bất kỳ tác dụng phụ nào, dù nhỏ nhất. Một nhà dược động lực học chuyên xác định thời gian lấy mẫu máu và một nhà hóa học phân tích lượng thuốc trong mẫu. Nghiên cứu phải được tiến hành tại bệnh viện để kịp thời xử lý các tình huống cấp cứu  có thể xảy ra. Bên cạnh đó, phòng thí nghiệm lâm sàng phải được chuẩn bị sẵn sàng cho các phân tích trong phòng thí nghiệm để xác định tình trạng sức khỏe của các đối tượng. Các mẫu được phân tích bằng thiết bị chuẩn hóa. Sau hàng loạt các nghiên cứu đã thực hiện, báo cáo sẽ được trình lên Cục kiểm soát dược phẩm quốc gia để quyết định xem thuốc generic vừa qua thực nghiệm có được xem là tương đương sinh học hay không. Nếu đạt chuẩn, mới được đưa ra thị trường. Các chuyên gia cũng đặc biệt nhấn mạnh, trong báo cáo phải mô tả toàn bộ phác đồ nghiên cứu bao gồm tất cả tiến trình về lâm sàng, phân tích và thống kê, số liệu thô, công thức thuốc, nơi nghiên cứu và thông tin toàn diện về các đối tượng tham gia thử thuốc generic. 
        Hai thuốc muốn đạt được tính sinh khả dụng tương đương thì khi vào cơ thể để phát huy tác dụng trị bệnh, chúng phải có các pha tác động giống nhau, cụ thể là:
       +Pha sinh dược học: gồm giai đoạn phóng thích hoạt chất, giai đoạn hòa tan để hoạt chất có thể xuyên qua màng sinh học.
       +Pha dược động học: gồm giai đoạn hấp thu để hoạt chất đi vào máu, giai đoạn phân bố máu đưa hoạt chất đến các cơ quan, các mô tạo nên tác động và cuối cùng là giai đoạn thải trừ ra khỏi cơ thể.
       +Pha dược lực học: Hoạt chất khuếch tán đến nơi tác động rồi phối hợp với một thụ thể, men hay cấu trúc tế bào để tạo ra hiệu quả trị bệnh mong muốn.

Giới thiệu một số quy định tại các quốc gia về tương đương sinh học

§Tại Úc: cơ quan liên quan đến quản lý các vấn đề điều trị (Therapeutics Goods Administration_TGA) có cân nhắc đến các chế phẩm dược được xem là tương đương sinh học nếu với khoảng tin cậy CI 90% sự chuyển dạng sinh học tự nhiên tương đương giữa 2 chế phẩm, nồng độ thuốc tối đa (C_max⁾ và nồng độ thuốc dưới đường cong (AUC) nằm trong khoảng 0.80-1.25. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (T_max) cũng nên tương đương giữa các sản phẩm.

§Tại châu Âu: theo quy định chuẩn của cộng đồng châu Âu EMEA-CPMP, và hướng dẫn về điều tra tính tương đương sinh học cũng như sinh khả dụng của thuốc (London, tháng 7.2001). CPMP/EWP/QWP/1401/98 rằng 2 chế phẩm được xem là có tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt dược lý học và nếu sinh khả dụng của chúng sau khi chỉ định cùng liều phân tử gam như nhau và hiệu dụng như nhau, cả về hiệu lực của thuốc và tính an toàn cũng cần thiết. khoảng tin cậy CI 90% sự chuyển dạng sinh học tự nhiên tương đương giữa 2 chế phẩm, nồng độ thuốc tối đa (C_max⁾ và vùng dưới đường cong (AUC) nằm trong khoảng 0.80-1.25.

  §Tại Mỹ: Cơ quan FDA xem 2 chế phẩm tương đương về mặt sinh học nếu khoảng tin cậy CI 90% liên với C_max, AUC_(0-t) và AUC_(0-∞) của thử nghiệm (chẳng hạn công thức thuốc generic) để tham chiếu (như với thuốc có công thức sáng kiến trước đó hay brand-name). nên trong khoảng 80% - 125% khi tình trạng bệnh nhân đói. Mặc dù có một vài ngoại lệ, nhìn chung một so sánh tương đương sinh học với công thức chuẩn đòi hỏi chỉnh định thuốc sau một bữa ăn hợp lý vào một thời điểm đặc biệt trước khi uống thuốc, người ta gọi là hiệu ứng liên đới đến thức ăn ("food-effect"). Một nghiên cứu “food-effect” yêu cầu đánh giá các giá trị thống kê tương đương như nghiên cứu khi đói ở trên.

Điểm khác biệt giữa thuốc generic với thuốc sáng chế: nhiều nghiên cứu và điều tra, các bộ phận đăng ký ở các nước phát triển lớn như Mỹ, Úc hoặc châu Âu nhận thấy rằng tương đương sinh học là cách thích hợp nhất để chứng tỏ sự tương thích trị liệu giữa thuốc generic và thuốc sáng chế. Một thuốc generic có chất lượng là một thuốc chứng minh được tính  tương đương sinh học so với thuốc sáng chế. Trong thực tế sản xuất, các tiêu chuẩn thực hành sản xuất thuốc tốt của trang thiết bị sản xuất cho thuốc generic và thuốc sáng chế là hoàn toàn giống nhau. Cơ quan  quản lý dược phẩm của Bộ Y tế Malaysia đã coi việc chứng minh tương đương sinh học là một yêu cầu cho  một số nhóm dược phẩm generic được sử dụng theo đường uống và phóng thích nhanh. Uỷ ban quốc gia về nghiên cứu tương đương sinh học ban hành thời hạn cuối cùng để nộp các dữ liệu tương đương sinh học cho mỗi loại thuốc. Các công ty dược cho thời hạn tối đa lên đến một năm để đưa ra các dữ liệu chứng minh tương đương sinh học. Nếu sau thời hạn  này mà vẫn chưa trình được kết quả, sản phẩm sẽ tự động bị rút số đăng ký và sẽ không được lưu hành trên thị trường.

Thực tế các biệt dược tràn lan trên thị trường, như vậy làm sao để đánh giá đó là một thuốc tốt, chúng ta cần xem xét tới sinh khả dụng và tương đương sinh học. Với việc áp dụng dược động học, dược lực học, quan sát và thử nghiệm lâm sàng, kể cả các thử nghiệm in vitro: đo nồng độ huyết tương, đo lượng thuốc trong các dịch bài tiết (nước tiểu), đo phản ứng dược lực cấp, đánh giá lâm sàng, độ hòa tan, độ phóng thích thuốc (tính tan, tính thấm) để khẳng định thuốc nào là tốt

Một mô hình đánh giá đồng thời các thông số dược động học và dươc lực học

Năm 2006, tại hội thảo "Thuốc chất lượng = tương đương sinh học" tổ chức tại Hà  Nội, TS Phùng Thị Vinh (Viện Kiểm nghiệm T.Ư) cho biết,  tại Việt Nam khoảng hơn 80% thuốc đang lưu hành là thuốc generic (thuốc phiên bản, có cùng gốc hóa học với các thuốc đã hết thời gian được bảo hộ độc quyền). Các thuốc này có giá thành thấp hơn so với các thuốc phát minh, giúp giảm chi phí điều trị. Tuy nhiên, số thuốc generic được thử tương đương sinh học còn rất ít, phần lớn chưa được thực hiện vì Việt Nam chưa có quy định này. Tại hội thảo, các chuyên gia cho rằng, thuốc generic giúp giảm chi phí 40-60% so với thuốc phát minh, vì vậy người bệnh có thêm cơ hội tiếp cận thuốc điều trị. Tuy nhiên, để khẳng định được chất lượng của các thuốc generic, cơ quan quản lý cần có các quy định thử nghiệm tương đương sinh học. Thử nghiệm này cho biết mức độ tương tự  giữa  thuốc  generic và thuốc  phát  minh về dược học,  hiệu quả, an toàn. Khi đó, cơ quan chức năng cấp số đăng ký (VISA) cho thành phẩm thuốc mới dừnglại ở việc kiểm tra tương đương dược học (tương đương bào chế): cùng dạng thuốc, cùng loại thuốc và lượng dược chất, cùng đường sử dụng, cùng đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, có thể khác nhau về tá dược, màu, mùi, vị, tuổi thọ, nhãn nhưng trị liệu có thể giống hoặc không giống nhau...Việc tiến tới lộ trình của việc cấp VISA sẽ phải có kết quả kiểm tra tương đương sinh học, chỉ có như vậy chúng ta mới thực sự biết được hiệu lực của thuốc (tương đương trị liệu). Tương đương trị liệu bao gồm các dược phẩm được đăng ký lưu hành, các dược phẩm là tương đương dược học, các dược phẩm là tương đương sinh học, có nhãn đủ và đúng, sản xuất tuân theo quy định về thực hành sản xuất tốt. Ngoài ra còn kể đến dược phẩm thay thế trị liệu, có hoạt chất khác nhau nhưng mục tiêu trị liệu và lâm sàng giống nhau.

Dược phẩm là hàng hóa đặc biệt dùng để phòng, chữa bệnh, thay đổi chức năng sinh lý của con người. Chính vì ảnh hưởng trực tiếp tới cơ thể như vậy nên các nhà khoa học và các nhà quản lý cần giải quyết và điều chỉnh mối quan hệ giữa giá cả và hiệu lực điều trị sao cho hợp lý, an toàn, hiệu quả, kinh tế. Tương đương sinh học sẽ là vũ khí sắc bén để giải quyết tốt mối quan hệ này, đây chính là quyền lợi của bệnh nhân. Trong khi chưa hoàn thiện về lộ trình tương đương sinh học, chúng ta cần chọn lựa theo các tiêuchí:

[1] Sự hợp lệ và tính đầy đủ về hồ sơ của nhà phân phối, kỹ thuật của nhà sản xuất (giấy chứng nhận GMP, phiếu kiểm nghiệm, giấy phép lưu hành ở Việt Nam, hạn dùng, nhãn thuốc...);

[2] Đánh giá về mặt tài chính, thương mại, điều trị (năng lực tài chính, số năm hoạt động...) của nhà phân phối; thuốc đã được sử dụng tại bệnh viện có phản ánh tốt về chất lượng từ phía lâm sàng;

[3] Ưu tiên thuốc sản xuất trong nước đã đạt GMP; giá thuốc có thể theo hiệu chỉnh: Anh, Pháp, Mỹ, Hà Lan, Đức, Thụy Sĩ, Nhật hệ số 1, các nước châu Âu khác và Úc 0.8, châu Á (ngoại trừ Nhật) hệ số 0.6; từ đó định lượng bằng điểm và chọn theo điểm đã cho. Ở đây cần có sự điều chỉnh hợp lý giữa vấn đề kinh tế xã hội với quyền lợi người bệnh và hiệu quả điều trị; có thể với bệnh nặng, cấp tính cần dùng thuốc đặc hiệu của Anh, Pháp, Mỹ..., bệnh nhẹ có thể dùng thuốc sản xuất trong nước đạt GMP. Cần có sự điều chỉnh giữa các thuốc kinh điển dùng nhiều năm vẫn an toàn, hiệu quả, giá cả hợp lý, dễ mua với việc lạm dụng các loại biệt dược chưa rõ về sinh khả dụng và tương đương sinh học.

Thiết nghĩ phương trình “Tương đương sinh học = chất lượng thuốc” rất có ý nghĩa và thực hiện thử nghiệm tương đương sinh học hoặc có sẵn các kết quả về tương đương sinh học sẽ giúp cho việc sử dụng thuốc theo cách tốt nhất vừa an toàn-hợp lý-hiệu quả-kinh tế.

Tài liệu tham khảo

1. Birkett D (2003). Generics – equal or not? Aust Presc 26 (4): 85-7.
2. Food and Drug Administration (2003). Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations. Rockville (MD): FDA.
3. EMEA, CPMP, Note for Guidance o­n the investigation of Bioavailability and Bioequivalence, London, July 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98.
4. Hussain AS, et al. The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA's Draft Guidance Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
5. Mills D (2005). Regulatory Agencies Do Not Require Clinical Trials To Be Expensive International Biopharmaceutical Association: IBPA Publications.
6. FDA CDER Office of Generic Drugs – further U.S. information o­n bioequivalence testing and generic drugs.
7. January 11, 2008 - FDA to Iowa Pharmacy Assoc o­n Generic Sameness
8. April 16, 2007 - FDA to NACDS o­n Generic Bioequivalence
9. January 5, 2004 - FDA to MN Rep Bradley o­n Bioequivalence
10. http://pharmtech.findpharma.com
11. http://vietbao.vn
12. http://www.vnexpress.net

Các nội dung khác »

---

• Phê duyệt khía cạnh đạo đức y sinh trong chăm sóc và sử dụng động vật trong nghiên cứu (Phần 2-Hết) (26/05/2024)
• Phê duyệt khía cạnh đạo đức y sinh trong chăm sóc và sử dụng động vật trong nghiên cứu (Phần 1) (24/05/2024)
• Vai trò ivermectin như một công cụ phòng chống sốt rét bổ sung để làm giảm tỷ lệ mắc sốt rét (02/01/2024)
• Giới thiệu tạp chí, sách, ấn phẩm liên quan đến lĩnh vực thuốc điều trị sốt rét (17/04/2023)
• Hành trình khám phá khoa học về lĩnh vực sốt rét (Phần 3) (07/03/2023)
• Hành trình khám phá khoa học về lĩnh vực sốt rét (Phần 2) (02/03/2023)
• Hành trình khám phá khoa học về lĩnh vực sốt rét (Phần 1) (01/03/2023)
• Một số thuật ngữ y học Anh Việt liên quan đến y tế (30/07/2019)
• Một số lưu ý khi viết tài liệu tham khảo trong các ấn bản nghiên cứu khoa học (12/02/2019)
• Giới thiệu một công cụ mời giúp tra cứu thông tin về các vector gây bệnh ở người (29/11/2018)
• Phần 3. Cập nhật thông tin về nghiên cứu ứng dụng các chỉ điểm hay dấu ấn khối u trong chẩn đoán ưng thư và bềnh lý u lành tính (30/09/2018)
• Phần 2. Cập nhật thông tin về nghiên cứu ứng dụng các chỉ điểm hay dấu ấn khối u trong chẩn đoán ưng thư và bềnh lý u lành tính (25/09/2018)
• Phần 1. Cập nhật thông tin về nghiên cứu ứng dụng các chỉ điểm hay dấu ấn khối u trong chẩn đoán ưng thư và bềnh lý u lành tính (25/09/2018)
• Tổ chức Y tế thế giới công bố phân loại bệnh quốc tế (ICD -11) (10/09/2018)
• Cập nhật một số nghiên cứu về bệnh ký sinh trùng ở người và động vật (17/08/2018)