Sốt rét Plasmodium vivax có phải là dưới “cái bóng” của sốt rét Plasmodium falciparum?
Mặc dù phần lớn các trường hợp sốt rét ác tính, tử vong và mắc bệnh đều quy kết cho P. falciparum, song P. vivax cũng ảnh hưởng đến gần 100 triệu người mỗi năm trên toàn cầu. 10 - 20% số ca P. vivax trên toàn cầu là ở châu Phi, nam Sahara; tại vùng Đông và Nam Phi, P. vivax chiếm khoảng 10% và riêng tại Tây và Trung Phi, P. vivax chiếm dưới 1%. Ngoài châu Phi, P. vivax chiếm trên 50% và trong đó đó 80 - 90% số ca là nằm ở các quốc gia Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10 - 20% là nằm ở các quốc gia Trung và Nam Mỹ. Cùng với sốt rét do P. falciparum, thì P. vivax góp phần vào quá trình đói nghèo, tăng tỷ lệ bệnh trong mô hình bệnh tại các quốc gia ở trên; vả lại, dù không nhiều, song gần đây sốt rét do P. vivax có báo cáo là gây nên các bệnh cảnh sốt rét ác tính và tử vong, đặc biệt tại Ấn Độ, một phần không thể không nghĩ đến sự giảm đáp ứng của P. vivax với thuốc.
Một vài số liệu về kháng chloroquine do P. vivax: Các ấn bản chưa đầy đủ!
Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn nghiêm trọng trên thế giới là một khó khăn lớn cho việc lựa chọn các thuốc điều trị sốt rét. Ở Việt Nam P. falciparum kháng cao với chloroquine, fansidar, mefloquine và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng; ngay cả thuốc Artemisinine và dẫn chất Artesunate được tiến hành thử nghiệm lâm sàng và chính thức đưa vào sử dụng trong CTQGPCSR ở Việt Nam từ những năm 1990 có vai trò quan trọng trong trong việc hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do sốt rét. Song, thông báo mới nhất cho biết thuốc Artemisinine đã bị kháng tại khu vực biên giới Thái Lan - Cambodia có thể làm thất bại các thành quả của chương trình phòng chống sốt rét toàn cầu và đe dọa nếu nó lan sang các quốc gia láng giềng và phạm vi rộng hơn - toàn cầu. Chloroquine là một thuốc diệt thể phân liệt mô có hiệu quả hơn 50 năm qua trong việc phòng bệnh và điều trị sốt rét do P. vivax. Mãi cho đến thập kỷ trước thuốc chloroquine vẫn còn nhạy với loài ký sinh trùng này. Song, tỷ lệ kháng cao với chloroquine đã được báo cáo lần đầu tiên tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), tiếp đó tại Indonesia (Baird và cs., 1991) khoảng chừng 10% và hiện nay nhiều báo cáo cho biết thực trạng kháng của P. vivax với chloroquine lan rộng khắp các vùng trên thế giới (Myat Phone Kyaw và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs., P.T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008; Tjitra E và cs., 2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009).
So với P. falciparum kháng CQ lần đầu tiên là năm 1957 tại biên giới Colombia -Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P. vivax kháng CQ hình thành và xuất hiện muộn hơn và lần đầu tiên phát hiện tại Papua New Guinea (Rieckman và cs., 1989). Về tính lan rộng của P. falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng tại Papua New Guinea, tiếp đó là báo cáo P. falciparum kháng CQ năm 1959 ở biên giới Colombia - Venezuela (Peters và cs., 1960); biên giới Cambodia-Thái Lan (Harinasuta và cs.,1961); tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell, Brewer và Alving., 1963); từ đóP.falciparum tiếp tục khángCQ ở mức độ cao và trên diện rộng ở hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới. Trong vòng 20 năm, P. falciparum kháng CQ đã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và các nước láng giềng Cambodia, Việt Nam, Lào; tới năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987). Do đó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc các quốc gia từ những năm 1990. Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, song gần đây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có sự tái nhạy trở lại của P. falciparum với CQ (Mitamura và cs., 2003; Laufer M.K và cs., 2006), song sự tái nhạy này liệu có bền vững không vẫn là một vấn đề giới chuyên môn đang tranh luận.
Một điểm khác thứ hai trong kháng thuốc giữa P. falciparum và P. vivax là trong khi cơ chế kháng của P. vivax với CQ vấn chưa hiểu hết thì cơ chế kháng phân tử của P.falciparum lại rõ ràng: cơ chế phân tử kháng - nhạy của P. falciparum với CQ cũng đã được đề cập chi tiết; yếu tố chuyển vận kháng thuốc CQ là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa của KSTSR; chức năng chưa được hiểu hết, song biểu hiện bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài KSTSR hoang dại (nhạy với CQ) thì CQ tích tụ với nồng độ cao bên trong không bào và nó tạo ra tương tác qua lại, nên phát huy tác dụng tiêu diệt KSTSR nhanh[27]. Sự đột biến nội tại có thể gây giảm nồng độ thuốc CQ nên gây ra tình trạng kháng hoặc không đáp ứng với thuốc sốt rét này. Điều này qua một số công trình nghiên cứu cho biết có sự đột biến tại codon76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein chuyển vận. Một số nghiên cứu khác cho rằng kháng CQ là do giảm nồng độ thuốc trong lysosome (Phillips., 2001; Warhurst., 2001), hay đột biến kháng CQ có liên quan đến gen Pfmdr-1 (Warhurst và cs., 2001), Pfmdr-1 và Pfcrt T76.
Một số yếu tố được quy kết có liên quan đến góp phần vào cơ chế kháng CQ bao gồm: do dùng thuốc không đủ liều, mức độ miễn dịch vật chủ, đột biến và tần suất tái nhiễm (Hombhanje và cs., 1997; Phillips và cs., 2001; Werndorfer và cs., 1991). Nhiều công trình nghiên cứu in vivo trên thế giới tại các lục địa cho thấy KSTSR P. vivax đã kháng với thuốc CQ với các tỷ lệ khác nhau. Trường hợp đầu tiên kháng với CQ tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), sau đó xuất hiện tại Indonesia (Baird và cs.,1991); một nghiên cứu tiếp theo cũng tiến hành phía tây tỉnh Kalimantan, Indonesia khi đánh giá hiệu lực phác đồ CQ trên một vùng có tỷ lệ nhiễm P. vivax 72%, qua theo dõi 28 ngày đủ liệu trình với 52 trường hợp, kết quả cho thấy 12/52 (23.08%) là xuất hiện lại thể vô tính P. vivax trong vòng 28 ngày theo dõi và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là thường vào D12 (Fryauff DJ và Tuti S., 1998).
Gần đây, một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại Alor, quần đảo Lesser Sundas, phía đông Indonesia trên 36 bệnh nhân, kết quả phân tích cho biết 3/36 (8.33%) trường hợp thất bại điều trị sớm vào D2-3, 2/36 (5.56%) xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào D7, 10 trường hợp xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào ngày D14, 2 (5.56%) trường hợp vào D21 và 1 trường hợp (2.78%) vào ngày D28, tính chung tỷ lệ kháng trên 50% (Sutano I và cs., 2009). Sốt rét trên trẻ em vẫn còn là gánh nặng rất lớn và là vấn đề y tế quan tâm tại quốc gia Pakistan, qua nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ CQ tại bệnh viện Mirpurkhas, Sindh cho thấy 19% số ca P. vivax kháng thuốc CQ và phải thay thế phác đồ bằng Halofantrin (Memon IA và cs., 1998). Tại Colombia, cũng có 2 vùng có tỷ lệ P. vivax cao và qua một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng 11% và các trường hợp này xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D11, D26 (Soto J và cs., 2001).
Ấn Độ là quốc gia với tình hình sốt rét khá phức tạp, đặc biệt hơn là tỷ lệ P. vivax tại đây cũng không nhỏ, trường hợp P. vivax kháng CQ đầu tiên là vào năm 1995 (Nandy A và cs., 2003), nghiên cứu thứ hai tiến hành tại 5 làng thuộc khu vực Nadiad taluka, quận Kheda, tỉnh Gujarat đánh giá hiệu lực CQ liệu trình 5 ngày cũng cho thấy có tỷ lệ tái phát 28.31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi từ 5 - 10, không có sự khác biệt giữa nam và nữ, chủ yếu là thời gian tái phát ngắn sau 2 - 3 tháng, thời gian tái phát dài nhất là 17 tháng chỉ có 1 trường hợp (Srivastava HC và cs., 1996); Nghiên cứu thứ ba tiến hành tại Mumbai, Ấn Độ đánh giá hiệu lực phác đồ trên 283 trường hợp nhiễm P. vivax với phác đồ CQ, điểm thú vị trong nghiên cứu này là thời gian theo dõi rất dài, lên đến 12 tháng, tổng số 150/283 trường hợp theo dõi đủ 12 tháng thì có đến 19 ca tái phát, 17/19 ca đó tái phát trong vòng 6 tháng đầu và xác định là dòng Chesson, sau đó các tác giả đề nghị nếu đã theo dõi hiệu lực đối với P. vivax thì nên theo dõi liệu trình dài ít nhất 6 tháng (Gogtay NJ và cs., 2000). Tiếp đó, một nghiên cứu thứ 4 tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực CQ trên bệnh nhân mắc P. vivax tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ trên 800 trường hợp từ năm 1998 - 2001 cho kết quả theo dõi đủ liệu trình là 480 và có 6 trường hợp kháng thuốc CQ (1.25%) và thời điểm vẫn còn lại KSTSR P. vivax là D5 (Nandy A, Addy M., 2003).
Nhận định vấn đề P. vivax kháng CQ tại châu Phi, châu Á và Nam Mỹ, nên nhằm đánh giá thực trạng tại Thái Lan, nhóm nghiên cứu cũng đã tiến hành đánh giá hiệu lực phác đồ CQ liệu trình 3 ngày trên 886 bệnh nhân từ năm 1992-1997, sau đó cho dùng ngẫu nhiễn Primaquine, kết quả cho thấy trong vòng 7 ngày theo dõi đều sạch KSTSR, song từ D8 đến D28 thì có 4 trường hợp (0.45%) xuất hiện lại P. vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và nhóm không dùng Primaquine (Looareesuwan S và cs., 1999). Cũng tại Thái Lan, đến năm 2003, một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực CQ trên 161 bệnh nhân và có chỉ định thuốc Primaquine vào ngày D28 (dùng 14 ngày liên tiếp theo liều chuẩn khuyến cáo WHO), tất cả bệnh nhân đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0.62%) kháng thuốc (Vijaykadga S và cs., 2004).
Vấn đề kháng thuốc CQ do P. vivax dường như đang nổi lên tại vùng Dawei, Myanmar gần biến giới Thái Lan - Myanmar, trong thời gian 2002 - 2003, tổng số 235 bệnh nhân mắc sốt rét do P. vivax được đánh giá hiệu lực thì có đến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KSTSR và được xem là thất bại điều trị, 59.4% trong số xuất hiện lại KSTSR là khác dòng. Có 2 trường hợp (0.8%) trường hợp xuất hiện vào D14 có nồng độ CQ + DCQ > 100 ng/ml và xem là nhiễm ký sinh trùng kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần đầu theo dõi và cũng xác định là kháng (Guthmann JP và cs., 2008). Nghiên cứu tại thành phố Laza, Myanmar gần khu vực biên giới Trung Quốc - Myanmar trên 48 bệnh nhân nhiễm P. vivax chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên A và B, mỗi ca bệnh trong nhóm A nhận tổng liều 1200mg base liệu trình 3 ngày (600mg ngày đầu và 300mg mỗi ngày sau đó), nhóm B nhận tổng liều 1500mg base trong 3 ngày (750mg ngày đầu và 375mg mỗi ngày sau đó). Kết quả cho thấy tất cả bệnh nhân đều sạch ký sinh trùng trong vòng 3 ngày, tỷ lệ chữa khỏi là 100%, nghĩa là vùng này vẫn còn nhạy với thuốc CQ (Liang GL và Udomsangpetch R., 2009).
Nghiên cứu tiến hành tại 2 vùng Karacadag và Sekerli của tỉnh Sanliurfa, đông nam Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy hiệu lực CQ giảm và cụ thể có 20.9% trường hợp thất bại điều trị CQ với P. vivaxvà thời điểm xuất hiện lại P. vivax là từ D3-D28 (Kurcer MA và cs., 2006), nghĩa là có thất bại điều trị sớm. Nghiên cứu tại vùng Debre Zeit, Ethiopia với số mẫu theo dõi đủ là 87, liệu trình 28 ngày cho kết quả kháng 4.82% với CQ (Teka H. và cs., 2008); một nghiên cứu khác cũng tiến hành trên đất nước Ethiopia - một quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu KSTSR chiếm đến 40%, vùng thực hiện là thị trấn Serbo, Jimma, kết quả cho tỷ lệ kháng với CQ là 3.6% (n = 78) và kết quả này thất bại hoàn toàn không có liên quan đến nồng độ thuốc qua kỹ thuật đo nồng độ CQ và chất chuyển hóa Desethylchloroquine tại thời điểm xuất hiện lại KSTSR (Ketema T. và cs., 2009), riêng nghiên cứu trong thời gian 2003 - 2007 tại Hàn Quốc với số ca 484, chỉ có 2/484 trường hợp kháng (0.41%) với CQ (Lee KS, Kim TH., 2009) dù Hàn Quốc được biết là xứ sở với tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu KSTSR rất cao.
Vấn đề đa kháng thuốc của P. vivax cũng được ghi nhận có liên quan đến SRAT và tử vong trong các nghiên cứu tiến cứu (Tjitra E và cs., 2008), đa kháng thuốc lan rộng khắp ở châu Á - Thái Bình Dương và Nam Mỹ. Nhiều nghiên cứu tiến hành tại Timika của Indonesia, Papua New Guinea, Thái Lan và Ấn Độ cho thấy P. vivax cũng gây ra các trường hợp SRAT, với tỷ lệtừ các báo cáo là 21-27% qua xét nghiệm nhiều kỹ thuật đối chứng chỉ nhiễm đơn thuần P. vivax (Tjitra E và cs., 2008) và tử vong do P. vivax liên quan đến các trường hợp như thế cũng dao độngkhoảng 0.8 - 1.6% (Tjitra và cs., 2008; Price RN và cs., 2009) và nhóm nghiên cứu cũng nêu bật được các biến chứng hay gặp trên các ca SRAT và tử vong như thiếu máu nặng, suy hô hấp (Price RN., 2009), rối loạn huyết động (Douglas NM và cs.,2009), hôn mê trongthể não (Tjitra E và cs., 2008). Nghiên cứu tại Timika, Papua của Indonesia giai đoạn 2004 - 2007 cho biết tỷ lệ sốt rét ác tính do P. vivax 23%, thiếu máu nặng đến 87% (Tjitra E và Anstey NM., 2008).
Trong khi các nghiên cứu trên in vivo đã kết luận có tình trạng kháng thuốc và giảm nhạy với CQ do KSTSR P. vivax hầu khắp tại các vùng sốt rét lưu hành, thì một vài nghiên cứu trên in vitro, đánh giá sự nhạy cảm của thể tư dưỡng từ 11 phân lập lâm sàng P. vivax thu thập từ Thái Lan để đánh giá hiệu lực đối với CQ. Kết quả cho thấy có sự giảm nhạy của thể tư dưỡng P. vivax với CQ mặc dù khi đã tăng nồng độ ức chế tư dưỡng nhiều lần (thậm chí > 100nM) mà vẫn phát triển thành schizontes được, điều này khiến chúng ta đặt câu hỏi liệu có vấn đề gì liên quan đến dược lực học và đây chính là điểm nổi bật khác biệt chính trong hoạt tính giữa P. vivax so với P.falciparum (Sharrock WW và cs., 2008).
Một nghiên cứu có đánh giá chi tiết khía cạnh phân tử về tính đa hình, đột biến của gen Pvmdr1 và pvcrt-o của kháng CQ do P. vivaxtại 6 vùng nghiên cứu khắp quốc gia Madagascar, giải trình tự được tiến hành để phân tích tính đa hình của gen Pvmdr-o (exon 1-6) và gen pvmdr-1, kết quả cho biết tỷ lệ thất bại điều trị sau hiệu chỉnh bằng PCR là từ 0 - 14.8%, trung bình là 5.1%, có sự đột biến trên gen Pvmdr-1, gồm có 5 đột biến mới và 4/5 số này có tần số đột biến thấp (1.3 - 7.5%), trong khi đột biến S513R có tần số đột biến cao hơn (96.3%), 5 loại đột biến khác có cả Y976F có tần số 97.8-100%, số liệu trên cho thấy các phân lập P. vivax kháng CQ hiện đã xuất hiện ở Madagascar (Barnadas C và Ratsimbasoa A., 2008). Một nghiên cứu khác đánh giá mối liên quan sự tái xuất hiện KSTSR P. vivax với động lực quần thể tại khu vực Amazon, qua phân tích cho thấy tỷ lệ tái phát P. vivax đến 26 - 40% trong thời gian theo dõi 180 ngày sau điều trị tại vùng sốt rét lan truyền thấp (Orjuela-Sachez P và cs., 2009).
Hiệu lực của artemisinin, artesunate và thuốc phối hợp ACTs trong điều trị P. vivax
Trong một nghiên cứu nhằm so sánh hiệu lực phác đồ ACTs loại [Dihydroartemisinin-piperaquine] với [Artesunate-amodiaquine] trong điều trị sốt rét đa kháng do P. falciparum và P. vivax. Kết quyar cho thấy: kháng thuốc sốt rét giờ đây đã có các dữ liệu rõ ràng trên cả P. falciparum và P. vivax. Tại khu vực phía nam Papua, Indonesia là nơi có cả 2 chủng plasmodia cùng tồn tại. Một loạt nghiên cứu được tiến hành để chuẩn và tối ưu hóa các chiến lược điều trị. Nghiên cứu là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu lực và độ an toàn của dihydroartemisinin-piperaquine (DHP) với artesunate-amodiaquine (AAQ). Điểm cắt đầu tiên là tính tỷ lệ thất bại ký sinh trùng tích lũy tổng thể vào ngày D42. Trong số này, 334 bệnh nhân có thể đánh giá trong quần thể, 185 nhiễm P. falciparum, 80 nhiễm P. vivax, 69 nhiễm cả hai loài. Tỷ lệ thất bại ký sinh trùng vào ngày D42 là 45% (CI 95%, 36% - 53%) đối với AAQ và 13% (CI 95%, 7.2% -19%) đối với phác đồ DHP (hazard ratio [HR], 4.3; 95% CI, 2.5-7.2;). Tỷ lệ tái phát sớm của P. falciparum và tái phát P. vivax cao hơn có ý nghĩa sau khi dùng phác đồ AAQ so với phác đồ DHP (lần lượt HR, 3.4 [95% CI, 1.2-9.4] và4.3 [95% CI, 2.2-8.2]). Vào thời điểm cuối của nghiên cứu, những bệnh nhân nhận thuốc AAQ có thiếu máu cao hơn 2.95 lần (95% CI, 1.2- 4.9 lần) và 14.5 lần (95% CI, 3.4-61 lần) đối với người có mang giao bào P. vivax.
Thuốc DHP có hiệu quả và dung nạp tốt hơn thuốc AAQ trong chống lại P. falciparum và P. vivax.Hiệu quả tác động điều trị của piperaquine phosphate kéo dài làm trì hoãn khả năng và thời gian tái phát của P. falciparum, giảm tỷ lệ tái xuất hiện P. vivax và giảm nguy cơ người mang giao bào và thiếu máu.
-Hiệu lực cao và ngăn ngừa kháng thuốc: hoặc làm chậm quá trình kháng thuốc diễn ra:nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc Artequick cho tỷ lệ chữa khỏi cao trong những vùng sốt rét do P.falciparum đa kháng thuốc. Thử nghiệm in vivo theo dõi 28 ngày cho biết tỷ lệ chữa khỏi lên đến 97% và tỷ lệ tái phát sớm chỉ 3%. Sự phối hợp artemisinin với PPQ làm trì hoãn quá trình phát triển kháng thuốc, nhất là của ký sinh trùng P.falciparum. Phối hợp này cũng có hiệu lực cao trong sốt rét do P. vivax, nhiều kết quả thử nghiệm lâm sàng đối với sốt rét do P. vivax này cho biết tỷ lệ tái phát (relapse) chỉ 2% sau một tháng theo dõi;
Một nghiên cứu thứ hai tiến hành bởi nhóm tác giả A. R. Hasugian, H. L. E. Purba, E. Kenangalem (2007) nghiên cứu và đăng tải trên tạp chí Infectious Diseases Society of America Malaria so sánh hiệu lực Dihydroartemisinin-Piperaquine với Artesunate-Amodiaquine trong điều trị sốt rét đa kháng thuốc do P. falciparum và P. vivax. Vấn đề sốt rét kháng thuốc giờ đây đã được khẳng định đối với 2 loài ký sinh trùng Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax. Tại phía nam Papua, Indonesia, nơi mà cả hai chủng plasmodia này cùng tồn tại. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một loạt nghiên cứu cho chiến lược điều trị tối ưu. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu lực và độ an toàn của thuốc [dihydroartemisinin-piperaquine] (DHP) với [artesunate-amodiaquine] (AAQ). Đánh giá thất bại tích lũy về mặt ký sinh trùng vào ngày 42.
Trong số 334 bệnh nhân trong quần thể đánh giá, 185 nhiễm P. falciparum, 80 nhiễm P. vivax và 69 nhiễm cả hai loài. Tỷ lệ thất bại về mặt ký sinh trùng vào ngày thứ 42 là 45% (95% CI, 36%-53%) đối với AAQ và 13% (95% CI, 7.2%-19%) đối với DHP (chỉ số hazard ratio [HR], 4.3; 95% CI, 2.5-7.2; p < 0.001). Tỷ lệ tái phát sớm của P. falciparum và tái nhiễm P. vivax cao hơn đáng kể ở nhóm dùng AAQ so với nhóm dùng DHP lần lượt (HR, 3.4 [95% CI, 1.2-9.4] và 4.3 [95% CI, 2.2-8.2], p < 0.001). Vào thời điểm cuối nghiên cứu, các bệnh nhân nhận điều trị AAQ là cao gấp 2.95 lần (95% CI, 1.2- 4.9) trong thiếu máu và 14.5 lần (95% CI, 3.4-61) đối với mang giao bào P. vivax. Kết quả cho thấy DHP có hiệu quả và dung nạp tốt hơn AAQ trong việc điều trị P. falciparum đa kháng thuốc và nhiễm trùng P. vivax. Hiệu quả điều trị kéo dài của piperaquine làm trì hoãn thời gian tái nhiễm P. falciparum, giảm đi tỷ lệ tái xuất hiện nhiễm P. vivax, giảm nguy cơ mang giao bào của P. vivax và thiếu máu.
Một nghiên cứu thứ ba cũng đánh giá hiệu lực phác đồ thuốc artesunate đơn trị liệu so sánh với liệu pháp phối hợp Quinine-Azithromycin trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum trên trẻ em. Bộ Y tế Indonesia đã thay đổi liệu trình điều trị chuẩn cho P. falciparum là dùng phối hợpartesunate- amodiaquine từ cuối năm 2004. Các nhà khoa học cần thuốc thay thế nếu liệu pháp này không sẵn có. Nghiên cứu này nhằm mục đích so sánh hiệu lực phác đồ đơn trị liệu artesunate với phác đồ phối hợp Quinine – Azithromycin trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum trên trẻ em.
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở tiến hành năm 2007 tại Mandailing Natal, tỉnh Sumatera Utara, trên các trẻ em 5 - 18 tuổi có P. falciparum từ lam máu ngoại vi. Nhóm I dùng artesunate đơn trị liệu đường uống và nhóm II dùng Quinine - Azithromycin đường uống. KSTSR trong máu được đếm vào ngày 0, 2, 7, 28. Tỷ lệ chữa khỏi là 100% và không thấy tái phát sớm và trên cả hai nhóm vào các ngày 2, 7 và 28 (P = 0,001). Nhức đầu, nôn mửa và ù tai (tinnitus) là các phản ứng phụ tìm thấy trên bệnh nhân của nhóm dùng liệu trình thứ 2. Cả hai thuốc được sử dụng như là điều trị thay thế trên những trường hợp sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum ở trẻ em, nhưng phối hợp thuốc quinine-azithromycin có tác dụng phụ nghiêm trọng hơn liệu pháp Artesunate đơn trị liệu (Syofiani và cs., 2010).
Nghiên cứu thứ 4 về hai chế phẩm thuốc ACTs cho điều trị sốt rét kháng thuốc do P. falciparum và P. vivax tại Papua, Indonesia qua một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên mở cho biết gánh nặng của nhiễm ký sinh trùng Plasmodium vivax hiện chưa được đánh giá đúng mức, đặc biệt tại khu vực Đông Nam Á - nơi mà các chủng kháng chloroquine đã có mặt. Nghiên cứu này nhằm so sánh đọ an toàn và hiệu lực phác đồ [Dihydrotemisinin-piperaquine] với [Artemether-lumefantrine] trên các bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do các loài ký sinh trùng sốt rét đa kháng thuốc P.falciparum và P. vivax. 774 bệnh nhân tại phía nam của Papua, Indonesia, được xét nghiệm lam máu dương tính và cho uống thuốc ngẫu nhiên hoặc là [artemether-lumefantrine] hoặc là [dihydroartemisinin-piperaquine] và theo dõi liệu trình ít nhất 42 ngày. Điểm cắt đầu tiên trong đánh giá hiệu lực toàn bộ nguy cơ thất bại ký sinh trùng tích lũy vào ngày thứ 42 theo phân tích điều trị. Thử nghiệm này được đăng ký vào mã số ClinicalTrials.gov_trial number 00157833.
Trong số 754 bênh nhân được đánh giá, có 466 bệnh nhân nhiễm P. falciparum, 175 nhiễmP. vivax, 113 nhiễm phối hợp cả hai loài. Tổng số nguy cơ thất bại vào ngày D42 là 43% (95% CI 38-48) đối với phác đồ Coartem và 19% (14-23) đối với phác đồ [dihydroartemisinin-piperaquine] (hazard ratio = 3·0, 95% CI 2·2-4·1, p < 0·0001). Sau khi hiệu chỉnh đối với các trường hợp tái nhiễm, nguy cơ tái phát của P. falciparum là 4.4% (2.6 - 6.2) không có sự khác biệt giữa các phác đồ điều trị. Sự tái phát / xuất hiện của P. vivax xảy ra trong38% (33-44) số bệnh nhân uống thuốc [artemether-lumefantrine] so với phác đồ 10% (6.9–14.0) dùng [Dihydroartemisinin-piperaquine phosphate](p < 0.0001). Vào thời điểm cuối cùng của nghiên cứu, các bệnh nhân nhận [dihydroartemisinin-piperaquine] là có thiếu máu ít hơn gấp 2 lần(1.2–3.6) so với 6.6 lần (2.8–16) cũng như về tình trạng mang giao bào trên nhóm dùng phác đồ [artemether-lumefantrine]. Cả hai phác đồ [dihydroartemisinin-piperaquine] và [artemether-lumefantrine] đều rất an toàn, hiệu quả trong điều trị sốt rét đa kháng thuốc. Tuy nhiên, Dihydroartemisinin-piperaquine cho dự phòng sau điều trị tốt hơn artemether-lumefantrine, giảm tái nhiễm P. falciparum và tái phát của P. vivax, do đó tầm quan trọng về mặt lâm sàng trong phạm vi y tế công cộng không nên bỏ qua (A Ratcliff và cs., 2007).
Tái phát do sự tái hoạt của thể ngủ khi nhiễm phải KSTSR P. vivax, chính vì vậy, khi có xuất hiện KSTSR P. vivax trong máu sau khi điều trị có thể do tái phát (relapse), tái phát sớm do sự sống sót của ký sinh trùng thể vô tính do điều trị không dứt điểm (recrudescence) hoặc tái nhiễm (reinfection), cả 3 thuật ngữ này đều rất khó phân biệt một cách tin cậy. Sự tái phát không thể tiên đoán vào lúc nào, có thể là vài tháng đến vài năm và tác nhân nào thúc đẩy tiến trình tái hoạt đến nay vẫn chưa thấu hiểu ( Nicolas X và cs., 2000). Một nghiên cứu đa trung tâm và tại đa quốc gia, đánh giá hiệu lực trên 149 bệnh nhân nhiễm P. vivax, trong đó tại Thái Lan có 36 bệnh nhân (n = 36), Myanmar (n = 75) và Ấn Độ (n = 38), kết quả qua phân tích giải trình tự cho biết có 107/149 bệnh nhân (72%) có xuất hiện lại KSTSR (78% ở nhóm bệnh nhân Thái Lan, 75% ở Myanmar và 63% ở Ấn Độ). Trong 61% ở nhóm bệnh nhân Thái Lan và Myanmar và 55% ở Ấn Độ không thấy kiểu gen ký sinh trùng giống như kiểu gen ban đầu bệnh nhân nhiễm và gây sốt rét cấp tính, do vậy chưa thể kết luận rõ ràng (Imwong M. và cs., 2007).