Việc đánh giá sự quan tâm và thuận lợi về phối hợp thuốc này của EMA dựa trên kết quả của thử nghiệm ALIVE do Hiệp hội STOP (STOP Consortium) dẫn đầu, đánh dấu một cột mốc quan trọng đối với công cụ dược lý này, thúc đẩy tiềm năng ứng dụng rộng rãi tại các quốc gia có lưu hành bệnh.Thuốc FDC này đã phối hợp hai loại thuốc chống ký sinh trùng là albendazole và ivermectin, cùng nhau nhắm đến bốn bệnh nhiễm giun truyền qua đất được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xem xét trong lộ trình về các bệnh nhiệt đới bị lãng quên giai đoạn 2021-2030. Ngoài ra, sự phối hợp này còn là một thành phần quan trọng trong phác đồ điều trị hiệu quả cho bệnh giun chỉ bạch huyết (LF).
Hình 1. Một số thuốc thương mại dạng phối hợp hay viên rời albendazole-ivermectin trong vỉ
Sản phẩm tiên tiến này được phát triển dưới dạng viên nén đơn phối hợp liều cố định của hai loại thuốc, có khả năng phân tán trong miệng và có hương xoài (orodispersible and mango-flavoured), giúp cho thuốc thân thiện với trẻ em và dễ sử dụng, do đó phù hợp để sử dụng trong các chương trình phòng chống quy mô lớn, bao gồm cả đối tượng trẻ em trong độ tuổi đi học.Để đẩy nhanh việc triển khai liệu pháp điều trị mới này, Global Health EDCTP3 đang hỗ trợ dự án STOP2030, một dự án chuyên đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các viên thuốc phối hợpFDC trong các chiến dịch cấp thuốc hàng loạt tại Kenya và Ghana. Các thông tin thu được sẽ được tổng hợp để xây dựng một bộ tài liệu đa ngành phục vụ cho việc hoạch định chính sách và làm cơ sở cho các Hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
Đơn xin thẩm định các ý kiến khoa học của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã được đệ trình bởi Laboratorios Liconsa, một công ty dược phẩm của Tây Ban Nha chuyên sản xuất viên thuốc phối hợp liều cố định và là thành viên của Tập đoàn Insud Pharma, thay mặt cho các đối tác trong dự án STOP.Hiệp hội này được tài trợ bởi Chương trình Đối tác Thử nghiệm Lâm sàng giữa các nước Châu Âu và các nước đang phát triển lần thứ hai (second European & Developing Countries Clinical Trials Partnership programme - EDCTP2), đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, thích ứng và mang tính bước ngoặt giai đoạn 2-3 (ALIVE) tại Ethiopia, Kenya và Mozambique. Thử nghiệm này đã chứng minh tính an toàn và hiệu lực vượt trội của viên dạng FDC trong việc chống lại giun tóc Trichuris trichiura, cũng như phổ tác dụng rộng hơn đối với nhiều loài giun sán truyền qua đất (bao gồm cả giun lươn Strongyloides stercoralis), so với các thuốc đơn trị liệu bằng albendazole là phác đồ tiêu chuẩn hiện tại để kiểm soát nhóm bệnh giun truyền qua đất.
Việc thẩm định được thực hiện theo quy trình EU-M4All của EMA, đây là một quy trình dành cho các loại thuốc được ưu tiên hàng đầu cho các quốc gia bên ngoài Liên minh Châu Âu. Kết quả thẩm định tích cực của EMA đã làm nổi bật một hành trình của những đổi mới, bắt đầu từ năm 2010 tại Argentina dưới sự bảo trợ của Quỹ Mundo Sano và kéo dài hơn 15 năm nghiên cứu với sự tham gia của 18 Tổ chức công và tư từ Châu Phi, Châu Mỹ Latinh và Châu Âu.
Sáng kiến đã được đẩy mạnh vào năm 2017 khi Quỹ Mundo Sano và EDCTP thiết lập quan hệ đối tác nhằm huy động nguồn vốn nghiên cứu cho các bệnh truyền nhiễm bị lãng quên (Neglected Infectious Diseases-NIDs) và sau đó đã cung cấp nguồn lực cho các Dự án STOP 1 và 2.
Tiến sĩ Silvia Gold, Chủ tịch Quỹ Mundo Sano cho biết tại Quỹ Mundo Sano vô cùng phấn khởi khi nhận được thẩm định khoa học tích cực này từ EMA. Điều này củng cố niềm tin về hợp tác tạo chiến lược tốt nhất để giải quyết những vấn đề phức tạp của sức khỏe toàn cầu. Sự hợp tác hiệu quả giữa khu vực công và tư cũng như giữa các lĩnh vực chuyên môn khác là thiết yếu để thực hiện thành công và duy trì tính bền vững của các chương trình. Điều quan trọng nữa là phải ghi nhận giá trị của “sự kiên trì”. Thành tựu mà chúng ta kỷ niệm hôm nay bắt đầu từ gần 15 năm trước với một dự án thí điểm ban đầu tại Salta, Argentina. Kể từ đó, mở rộng quy mô và có thêm các đối tác, điều đã giúp thành tựu đáng kinh ngạc này trở thành hiện thực, kể cả các đối tác, các nhà nghiên cứu từ nhiều hiệp hội khác nhau, Phòng thí nghiệm Liconsa, đơn vị đã sản xuất ra viên thuốc cải tiến này và EDCTP vì đã hỗ trợ những dự án như thế này và mỗi một cá nhân và tổ chức đã đóng một vai trò thiết yếu trong thành công này.
Tiến sĩ Michael Makanga, Giám đốc Điều hành Global Health EDCTP3 cùng đồng quan điểm về công trình nghiên cứu của Hiệp hội STOP, được các chương trình của EDCTP hỗ trợ từ năm 2017, cùng với mối quan hệ đối tác chặt chẽ được xây dựng với Mundo Sano và Liconsa, đã đạt được thẩm định khoa học tích cực này từ EMA. Nghiên cứu về các bệnh truyền nhiễm bị lãng quên và trên các quần thể yếu thế luôn là một trong những ưu tiên hàng đầu của EDCTP. Việc phát triển thành công và đảm bảo khả năng tiếp cận một liệu pháp điều trị phù hợp cho trẻ em đối với các bệnh nhiễm giun thông qua quan hệ đối tác công- tư toàn cầu này sẽ là một đóng góp thiết thực hướng tới các mục tiêu phát triển bền vững, bằng cách đảm bảo rằng trẻ em trong độ tuổi đến trường không bị bỏ lại phía sau. Tại Global Health EDCTP3, tầm quan trọng của việc hỗ trợ triển khai liệu pháp điều trị mới này và tôi mong chờ được thấy nhiều kết quả hơn nữa được tạo ra như một phần của dự án STOP2030, giúp củng cố bộ dữ liệu trong bối cảnh thực tế.
Bên cạnh đó, tự hào khi được là một phần của Hiệp hội STOP và được chứng kiến sự tiến triển từ các kết quả của dự án STOP2030. Nỗ lực chung này đã nói lên rất nhiều điều về phương pháp làm việc và quản lý dự án tại Insud Pharma và thông qua các phòng thí nghiệm Liconsa ở Tây Ban Nha. Ủng hộ sự hợp tác công-tư như là cách tốt nhất để duy trì và thúc đẩy cam kết của tập đoàn trong việc hỗ trợ các sáng kiến nhằm đảm bảo khả năng tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe và tạo ra tác động thực sự. Khoa học cũng chính là mang lại khả năng tiếp cận, đó là lý do tại sao chúng tôi rất tự hào về sự hợp tác này giữa Liconsa, EDCTP, và dĩ nhiên là Quỹ Mundo Sano - Ông Lucas Sigman, Giám đốc Điều hành (CEO) tại Insud Pharma cho biết.
Mundo Sano là một quỹ gia đình có sứ mệnh cải thiện khả năng tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe cho những người bị ảnh hưởng bởi các bệnh bị lãng quên. Quỹ được thành lập vào năm 1993 bởi Tiến sĩ Roberto Gold và được các con của ông tiếp quản như một di sản gia đình với một sứ mệnh rõ ràng: “Đóng góp lại cho xã hội”.Kể từ khi thành lập, cam kết của quỹ là đạt được sự công bằng hơn về sức khỏe, với một định hướng mạnh mẽ là đóng góp cho Y tế Công cộng. Thông qua nghiên cứu chuyển giao và hợp tác công-tư, Quỹ tạo ra các bằng chứng khoa học để đóng góp vào việc thiết kế các chính sách y tế, đồng thời định hình và tác động đến chương trình nghị sự về sức khỏe toàn cầu.Với các văn phòng tại Buenos Aires và Madrid, Quỹ Mundo Sano cũng có bốn chi nhánh tại Argentina, được đặt tại các vị trí chiến lược ở những khu vực bị ảnh hưởng nặng nề bởi các bệnh bị lãng quên. Sự hiện diện của Quỹ tại Tây Ban Nha tạo điều kiện cho một cách tiếp cận toàn cầu đối với các dự án, liên kết với châu Phi và thúc đẩy hợp tác khu vực Ibero-American trong công việc của mình.Quỹ hợp tác với các đối tác địa phương, khu vực và toàn cầu để phát triển các chương trình, chiến lược và thuốc nhằm vượt qua một cách hiệu quả các rào cản gây cản trở khả năng tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe của các nhóm dân số dễ bị tổn thương.
Hình 2. Một số thuốc thương mại dạng phối hợp hay viên rời albendazole-ivermectin trong vỉ
Về Hiệp hội EDCTP, Sứ mệnh của Chương trình Hợp tác thử nghiệm lâm sàng giữa các nước Châu Âu và các nước đang phát triển (EDCTP) là giảm thiểu gánh nặng kinh tế và xã hội của các bệnh liên quan đến đói nghèo ở các nước đang phát triển, đặc biệt là khu vực châu Phi, cận Sahara, thông qua việc thúc đẩy quá trình phát triển lâm sàng các biện pháp can thiệp y tế hiệu quả, an toàn, dễ tiếp cận, phù hợp và giá cả phải chăng cho các bệnh HIV/AIDS, lao, sốt rét, các bệnh truyền nhiễm bị lãng quên, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, các bệnh tiêu chảy và các bệnh truyền nhiễm có khả năng gây dịch, bao gồm Ebola và COVID-19. EDCTP được hỗ trợ bởi Liên minh Châu Âu trong khuôn khổ Chương trình Horizon 2020 - là Chương trình khung về nghiên cứu và đổi mới.
Thử nghiệm ALIVE và các dự án STOP được hỗ trợ bởi chương trình EDCTP2 (số tài trợ RIA2017NCT-1845 và PSIA2020-3072), với sự đồng tài trợ từ Quỹ Mundo Sano, Hội đồng Nghiên cứu Y khoa Anh, Văn phòng Ngoại giao & Khối thịnh vượng chung Vương quốc Anh và Liên minh Châu Âu. Tổ hợp nghiên cứu STOP do ISGlobal, Tây Ban Nha dẫn đầu hợp tác với Trung tâm Y tế Đại học Leiden (LUMC, Hà Lan), Đại học León (ULE, Tây Ban Nha), Fundação Manhiça - Trung tâm Nghiên cứu Sức khỏe Manhiça, Mozambique, Đại học Bahir Dar, Ethiopia, hãng Liconsa Chemo, Tây Ban Nha, Viện Nghiên cứu Y khoa Kenya, Trường Vệ sinh và Y học Nhiệt đới London, Anh.
Bên cạnh đó, Laboratorios Liconsa đặt tại Tây Ban Nha, là một thành viên của Tập đoàn Insud Pharma và là một trong những nhà máy sản xuất dược phẩm thành phẩm (Finished Dosage Forms - FDF) cùng các trung tâm nghiên cứu và phát triển tiên tiến nhất trên thế giới.Insud Pharma là một Tập đoàn dược phẩm với hơn 45 năm lịch sử, có mặt tại khoảng 50 quốc gia, với 9.000 nhân viên trên toàn thế giới và 20 nhà máy sản xuất. Insud Pharma hoạt động trên toàn bộ chuỗi giá trị của ngành dược phẩm, cung cấp kiến thức chuyên sâu về nghiên cứu khoa học, phát triển, sản xuất, kinh doanh và tiếp thị một loạt các nguyên liệu dược phẩm hoạt tính (active pharmaceutical ingredients - API), các dạng bào chế thành phẩm (FDF), và các dược phẩm có thương hiệu dành cho việc chăm sóc sức khỏe con người và động vật, cũng như các dược phẩm sinh học. Insud Pharma hướng tới mục tiêu cải thiện sức khỏe toàn cầu bằng cách cung cấp các phương pháp điều trị dược lý dễ tiếp cận, hiệu quả, an toàn và chất lượng thông qua các đơn vị kinh doanh đa dạng của mình, cùng với việc đầu tư liên tục vào R&D và công nghệ mới nhất. Insud Pharma hiện diện ở mọi cấp độ của ngành công nghiệp hóa-dược phẩm nhờ vào các thương hiệu có tính cộng hưởng của mình là Chemo (công nghiệp), Exeltis (sức khỏe phụ nữ, hệ thần kinh trung ương…), mAbxience và Algenex (công nghệ sinh học).
Về Global Health EDCTP3, được thành lập vào năm 2021, Global Health EDCTP3 là một quan hệ đối tác giữa Ủy ban Châu Âu, đại diện cho Liên minh Châu Âu và Hiệp hội EDCTP, đại diện cho chính phủ của 15 quốc gia châu Âu và 30 quốc gia cận Sahara, châu Phi.Sứ mệnh của Global Health EDCTP3 là giảm tổng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh ở khu vực cận Sahara, Châu Phi bằng cách hỗ trợ các nghiên cứu hợp tác toàn cầu, tăng cường năng lực và các sáng kiến quốc tế nhằm đẩy nhanh quá trình phát triển, đánh giá và triển khai các biện pháp can thiệp để phòng ngừa, xác định, điều trị và theo dõi các bệnh truyền nhiễm cũng như các bệnh nhiễm trùng mới nổi/tái nổi trong khu vực.
Dạng bào chế phối hợp Albendazole-Ivermectin trong điều trị giun tóc Trichuris trichiura và các loại giun truyền qua đất khác qua thử nghiệm ngẫu nhiên Pha 2/3
Việc điều trị các bệnh giun truyền qua đấtphải đối mặt với nhiều thách thức, đặc biệt trong điều trị giun tóc Trichuris trichiura. Các phác đồ phối hợp, cụ thể là ivermectin và albendazole cho thấy nhiều hứa hẹn. Trong nghiên cứu này hướng đến mục đích đánh giá tính an toàn, hiệu lực và mức độ dễ uống hay tính ngon miệng khi dùng của một viên thuốc phối hợp để điều trị nhiễm T. trichiura, giun móc và giun lươn S. stercoralis ở trẻ em trong độ tuổi đi học tại Ethiopia, Kenya và Mozambique.
Một thử nghiệm lâm sàng vượt trội, có đối chứng hoạt chất, song song, ngẫu nhiên giai đoạn 2/3 tại 15 trường học ở Ethiopia, Kenya và Mozambique. Các đối tượng tham gia đủ điều kiện cho cả hai pha có độ tuổi từ 5-18 tuổi, cân nặng ít nhất 15 kg và bị nhiễm T. trichiura, giun móc, hoặc giun lươn S. stercoralis. Các đối tượng tham gia được phân ngẫu nhiên thông qua một chuỗi do máy tính tạo ra vào một trong các nhóm: Một liều duy nhất viên phối hợp liều cố định (fixed-dose combination - FDC×1) albendazole (400 mg) cộng với ivermectin (9 mg hoặc 18 mg); Ba liều hàng ngày liên tiếp FDC (FDC×3) albendazole (400 mg) cộng với ivermectin (9 mg hoặc 18 mg), hoặc Một liều duy nhất albendazole đơn thuần (400 mg) bằng phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên theo khối (block randomisation), được phân tầng theo ca nhiễm từng loài giun truyền qua đất mà đối tượng đang bị nhiễm. Người tham gia và người trực tiếp cho thuốc biết rõ họ đang dùng loại nào, nhưng những người đánh giá kết quả thì không biết.
Mục tiêu chính của pha 2 (chỉ thực hiện tại Kenya) là đánh giá tính an toàn trong 3 giờ đầu sau can thiệp và trong 7 ngày; mục tiêu chính của pha 3 là đánh giá hiệu lực (tức là tỷ lệ cá thể được chữa khỏi vào ngày thứ 21 trên tổng số người bị nhiễm bệnh tại thời điểm ban đầu) đối với giun tóc T. trichiura; Cả hai mục tiêu chính đều được phân tích trên quần thể dự định điều trị (ITT). Thử nghiệm này được đăng ký tại ClinicalTrials.gov, mã số NCT05124691 và đã kết thúc.
Kết quả cho thấy trong khoảng thời gian từ 2022-2023, tổng số 1001 người đã được tuyển chọn tham gia nghiên cứu, trong đó có 465 (46%) là nữ và 536 (54%) là nam. Có 636 (64%) người tham gia nhiễm giun tóc T. trichiura, 360 (36%) nhiễm giun móc và 104 người (10%) nhiễm giun lươn S. stercoralis; 94 (9%) trong số 1001 người tham gia có tình trạng đồng nhiễm và được đưa vào phân tích cho từng loài giun gây nhiễm. Tổng cộng có 243 người tham gia được phân bổ vào nhóm dùng albendazole, 381 người vào nhóm dùng thuốc phối hợp liều cố định 1 lần (FDC×1), và 377 người vào nhóm dùng thuốc phối hợp liều cố định 3 lần (FDC×3).
Hình 3. Một số dạng hỗn dịch thuốc dùng đường uống phối hợp albendazole-ivermectin |Nguồn: Best price in Surat-Weefsel Pharma
Trong cả giai đoạn 2 và 3, các triệu chứng tiêu hóa là những biến cố bất lợi từ nhẹ đến trung bình phổ biến nhất ở các nhóm FDC, nhưng các triệu chứng này đã tự khỏi trong vòng 48 giờ mà không cần can thiệp y tế. Có ít nhất một biến cố bất lợi liên quan đến điều trị đã xảy ra ở 34 (14%) trong số 243 người tham gia ở nhóm dùng albendazole, 75 người (20%) trong số 381 người tham gia ở nhóm FDC×1 và 88 (23%) trong số 377 người tham gia ở nhóm FDC×3. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào xảy ra.
Đối với giun tóc T. trichiura, cả hai nhóm FDC đều có tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn lần lượt 97,2% (KTC 95%: 95,2-99,3%) đối với nhóm FDC×3 và 82,9% (KTC 95%: 78,2-87,5) đối với nhóm FDC×1so với nhóm albendazole chỉ có 35,9% (KTC 95%: 27,7-44,1), với sự khác biệt tuyệt đối có ý nghĩa lần lượt là 61,3% (KTC 98%: 50,2-71,2) và 47,0% (KTC 98%: 34,7-58,1).
Đối với giun móc, nhóm FDC×3 có tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn 95% (KTC 95%:91,1-98,9) so với nhóm dùng albendazole đơn thuần 65,1% (KTC95%: 56,0-74,2), với sự khác biệt tuyệt đối là 29,9% (KTC 98%: 17,2-42,4), trong khi nhóm FDC×1 có tỷ lệ khỏi bệnh tương tự, 79,8% (KTC 95%: 72,8-86,9) so với nhóm dùng albendazole. Cỡ mẫu để đánh giá hiệu lực điều trị đối với giun lươn S. stercoralis đã không đạt được yêu cầu.
Các kết quả trên chỉ ra thuốc phối hợp liều cố định albendazole/ivermectin có mức độ an toàn tương tự nhưng hiệu lực vượt trội hơn so với việc chỉ sử dụng albendazole đơn thuần trong điều trị nhiễm giun tóc T. trichiura và giun móc. Những kết quả này mở ra cơ hội cho việc kiểm soát tất cả các loài giun truyền qua đất đáng quan tâm, bao gồm cả giun lươn S. stercoralis. Các bước tiếp theo cho sáng kiến này là đánh giá tính an toàn trên các quần thể lớn hơn và trong các bối cảnh triển khai thực tế, nhằm thúc đẩy việc tích hợp thuốc vào các hoạt động của chương trình.
Hình 4. Độ mạnh các bằng chứng an toàn của các phối hợp thuốc điều trị bệnh NTDs
Đường màu xanh lá biểu hiện các phối hợp thuốc được WHO khuyến cáo
(WHO-recommended combinations);Đường màu đỏ biểu hiện các phôi hợp thuốc WHO không khuyến cáo (non-WHO-recommended combinations).
Đường đen đậm biểu hiện chưa có dữ liệu về an toàn. (a)Thông tin cá nhân của TS. Jonathan King và Denise Mupfasoni, WHO; Dữ liệu từ 2010-2020;
LB, albendazole; AZI, azithromycin; DEC, diethylcarbamazine; IVM, ivermectin;
MEB, mebendazole; PZQ, praziquantel
|Nguồn: https://journals.plos.org/plosntds/article/figures?id=10.1371/journal.pntd.0010700
Còn nữa -->Tiếp theo Phần 2
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn