Quan điểm của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu về ivermectin và albendazole ủng hộ nỗ lực toàn cầu nhằm loại bỏ các bệnh ký sinh trùng phổ biến
Ủy ban Thuốc sử dụng cho người (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency - EMA) đã thông qua một quan điểm khoa học thuận lợi đối với thuốc Ivermectin/Albendazole để điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi nhiều loại giun ký sinh, bao gồm cả bệnh giun chỉ bạch huyết là một bệnh nhiệt đới bị lãng quên.
Ivermectin/Albendazole được chỉ định sử dụng cho người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 5 tuổi trở lên để điều trị các bệnh nhiễm giun sán truyền qua đất, gây ra bởi các loại giun ký sinh đường ruột khác nhau, lây lan qua đất bị nhiễm phân người ở những khu vực có điều kiện vệ sinh kém. Các loài giun gây ra những bệnh này bao gồm giun móc Ancylostoma duodenale hayNecator americanus), giun đũaAscaris lumbricoides, giun tóc Trichuris trichiura và một loại giun tròn có tên là giun lươn S. stercoralis.Thuốc này cũng được chỉ định để điều trị tình trạng ấu trùng giun chỉ trong máu ở những bệnh nhân mắc bệnh giun chỉ bạch huyết, là một bệnh nhiệt đới bị lãng quên thường được biết đến với tên gọi bệnh phù chân voi, làm suy giảm hệ bạch huyết và có thể dẫn đến sự phì đại bất thường của các bộ phận cơ thể, gây đau đớn, tàn tật nặng nề và sự kỳ thị của xã hội. Ivermectin/Albendazole được chỉ định để điều trị các trường hợp giun chỉ bạch huyết gây ra bởi giun chỉ W. bancrofti, một loàigiun chỉ chiếm 90% các trường hợp trên toàn thế giới.
Các bệnh nhiễm giun truyền qua đất là một trong những bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất trên toàn thế giới và theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), chúng ảnh hưởng đến 1,5 tỷ người, khoảng một phần tư dân số thế giới. Đối với bệnh giun chỉ bạch huyết, TCYTTG ước tính vào năm 2023 có 657 triệu người ở 39 quốc gia đang sống trong các khu vực có nguy cơ, với 25 triệu nam giới bị tràn dịch màng tinh hoàn và 15 triệu người bị phù bạch huyết hay sưng phù ở các mô cơ thể.Thuốc FDC này kết hợp hai hoạt chấtIVM và ALB, trong đó IVM là một thuốc chống ký sinh trùng được sử dụng để điều trị nhiều bệnh nhiễm ký sinh trùng, cả ở người và động vật. Albendazole cũng là một loại thuốc chống ký sinh trùng phổ rộng được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm ký sinh trùng đường ruột. Cả IVM và ALB đều có trong Danh mục Thuốc thiết yếu của TCYTTG.Khi được dùng đồng thời, IVM và ALB hoạt động bổ trợ cho nhau: Ivermectin tác động vào hệ thần kinh và cơ của ký sinh trùng, gây tê liệt, trong khi albendazole phá vỡ quá trình chuyển hóa và sản xuất năng lượng của ký sinh trùng. Liệu pháp “tác động kép” này làm bất động và tiêu diệt ký sinh trùng, đồng thời cải thiện hiệu quả điều trị.
Việc phát triển thuốc phối hợp Ivermectin/Albendazole có giá trị cao về sức khỏe cộng đồng vì nó sẽ mang lại những lợi thế cụ thể cho hiệu quả của các chương trình cấp thuốc hàng loạt ở các nước nơi những bệnh này là bệnh lưu hành. Nó sẽ giúp giảm nguy cơ dùng sai liều lượng, cải thiện sự tuân thủ điều trị và giảm chi phí sản xuất và vận chuyển. Cuối cùng, điều này sẽ cho phép nhiều người được điều trị hơn.Tính an toàn và hiệu lực của thuốc phối hợp Ivermectin/Albendazole chủ yếu dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 2/3 (ALIVE) bao gồm 1223 bệnh nhân, so sánh một liều duy nhất của dạng phối hợp liều cố định với một liều duy nhất 400 mg albendazole đơn thuần, cũng như một phác đồ FDC 3 ngày với một liều duy nhất 400 mg albendazole đơn thuần để điều trị một số loại giun nhất định.
Nghiên cứu đã chứng minh sự vượt trội cho cả phác đồ FDC liều duy nhất và phác đồ FDC 3 ngày ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân nhiễm giun tóc, ngoại trừ những bệnh nhân đồng nhiễm được điều trị bằng FDC liều duy nhất. Đối với các ca nhiễm giun móc, thử nghiệm cho thấy sự vượt trội của phác đồ FDC 3 ngày so với phác đồ albendazole liều duy nhất. Hiệu lực của việc điều trị bệnh giun chỉ được suy ra dựa trên kết quả của một nghiên cứu được thực hiện tại Mali và công bố vào năm 2020.Các tác dụng phụ phổ biến nhất với Ivermectin/Albendazole là nhức đầu, đau bụng và tăng men gan.
Nhà sản xuất Laboratorios Liconsa SA đã nộp đơn đăng ký theo quy trình EU-M4all dành cho các loại thuốc ưu tiên cao dùng cho con người, dự định cho các thị trường ngoài Liên minh Châu Âu. Quan điểm khoa học thuận lợi của EMA sẽ hợp lý hóa quy trình tiền thẩm định của TCYTTG và tạo điều kiện thuận lợi cho việc đăng ký Quốc gia thuốc ivermectin/albendazole để sử dụng trong các chương trình y tế công cộng ở những quốc gia nơi các bệnh này là bệnh lưu hành.
Các loại thuốc được nộp theo chương trình EU-M4all được đánh giá bởi CHMP với sự hợp tác của TCYTTG và các quốc gia mục tiêu, kết hợp năng lực thẩm định khoa học của EMA với chuyên môn về dịch tễ học và bệnh địa phương của TCYTTG cũng như các chuyên gia và cơ quan quản lý quốc gia tại các nước mục tiêu. Các chuyên gia từ TCYTTG, Mozambique, Kenya và Ethiopia đã tham gia vào quá trình đánh giá của EMA.Quan điểm khoa học của CHMP theo quy trình EU-M4All hỗ trợ xây dựng năng lực quản lý toàn cầu và góp phần bảo vệ và tăng cường sức khỏe cộng đồng ngoài EU bằng cách đánh giá các loại thuốc cho các quốc gia có năng lực quản lý còn hạn chế. Các cơ quan quản lý quốc gia có thể dựa vào đánh giá khoa học của CHMP để quyết định việc sử dụng thuốc tại quốc gia của họ.
Công thức phối hợp liều cố định albendazole/ivermectin chứng minh tính an toàn và hiệu lực vượt trội trong thử nghiệm giai đoạn 2/3
Các nhà nghiên cứu từ các tổ chức châu Phi, Mỹ Latinh và châu Âu đã công bố kết quả của nghiên cứu ALIVE, một thử nghiệm lâm sàng then chốt giai đoạn 2/3 chứng minh tính an toàn và hiệu lực vượt trội của công thức phối hợp liều cố định albendazole và ivermectin trong việc kiểm soát giun truyền qua đất. Nghiên cứu này đã được thực hiện thành công bởi các dự án STOP 1 và 2, do EDCTP tài trợ. Với vai trò là dự án kế thừa, Hiệp hội STOP2030 sẽ tiếp tục phát triển công trình này để đưa FDC từ một loại thuốc thử nghiệm đến việc được áp dụng rộng rãi.Kết quả của nghiên cứu ALIVE, được công bố trên tạp chí The Lancet Infectious Diseases, cho thấy hiệu lực cải thiện của FDC liều duy nhất đối với giun tóc T. trichiura khi so sánh với đơn trị liệu bằng albendazole, đồng thời vẫn duy trì hiệu lực tương đương đối với giun móc và hồ sơ an toàn tương tự. Chỉ có các biến cố bất lợi từ nhẹ đến trung bình được ghi nhận trên hơn 1.000 người được điều trị bằng một liều FDC duy nhất hoặc ba liều liên tiếp trong ba ngày.
Lộ trình 2021-2030 của TCYTTG về bệnh giun truyền qua đất đặt ra mục tiêu loại trừ các bệnh này như một vấn đề sức khỏe cộng đồng trước cuối thập kỷ. Cùng với các biện pháp khác, lộ trình này khuyến nghị các chiến dịch tẩy giun hàng loạt (MDA) định kỳ tại các khu vực có tỷ lệ lưu hành cao, thường là các đợt điều trị hàng năm hoặc hai năm một lần bằng một viên liều cố định duy nhất ALB hoặc mebendazole.FDC bao gồm IVM và ALB trong một viên thuốc liều cố định duy nhất sẽ mang lại công tác hậu cần đơn giản hơn của phương pháp tiếp cận mỗi người một viên thuốc hiện tại và hiệu lực cải thiện của chiến lược kết hợp.
Đơn trị liệu bằng ALB đã cho thấy hiệu lực cao đối với hai loại ký sinh trùng đường ruột giun đũa và giun móc, nhưng không hiệu quả bằng đối với hai loại còn lại là giun tóc và giun lươn. Giun tóc T. trichiura có tỷ lệ lưu hành cao thứ hai, với ước tính 460 triệu người bị ảnh hưởng trên toàn thế giới, trong khi S. stercoralis ảnh hưởng đến ít nhất 300 triệu người. Việc bổ sung ivermectin, một loại thuốc chống ký sinh trùng được coi là lựa chọn điều trị cho S. stercoralis, vào phác đồ albendazole giúp cải thiện đáng kể kết quả điều trị đối với T. trichiura trong khi vẫn duy trì hiệu lực với các loài còn lại. Ngoài ra, việc sử dụng hai loại thuốc với cơ chế tác động khác nhau có thể làm giảm nguy cơ xuất hiện tình trạng kháng thuốc.Việc kết hợp ALB và IVM giúp kiểm soát rộng hơn các loài ký sinh trùng đường ruột được xem xét trong Lộ trình 2021-2030 của TCYTTG nhưng lại làm phức tạp hóa công tác hậu cần của các chiến dịch MDA vì ivermectin được định liều theo từng cá nhân. Theo các khuyến nghị hiện hành, chiều cao hoặc cân nặng của mỗi người sẽ được đo trước khi cung cấp cho họ thêm tối đa 4 viên thuốc, nhằm đạt được liều 200 µg ivermectin cho mỗi 1 kg cân nặng (ví dụ: một người nặng 45 kg sẽ nhận 3 viên ivermectin 3 mg với tổng liều là 9 mg).
Sự đổi mới quan trọng đằng sau công thức phối hợp này là minh chứng cho thấy rằng ivermectin cũng có thể được sử dụng ở liều cố định, giống như albendazole- TS.BS. Alejandro Krolewiecki, Giám đốc Đổi mới tại Quỹ Mundo Sano, người đứng đầu thử nghiệm lâm sàng, cho biết. Trước thử nghiệm lâm sàng then chốt này, một số nghiên cứu đã xác nhận tính an toàn của ivermectin ở liều cao hơn đáng kể so với 200µg/kg.
FDC albendazole và ivermectin trong một viên thuốc liều cố định duy nhất, do đó mang lại công tác hậu cần đơn giản hơn của phương pháp tiếp cận mỗi người một viên thuốc hiện tại và hiệu quả cải thiện của chiến lược kết hợp. Nó cung cấp một công cụ có thể giải quyết cả giun lươn S. stercoralis và giun tóc T. trichiura nhưng lại dễ dàng tích hợp vào các chương trình đang diễn ra. Nó có thể cho các quốc gia lưu hành bệnh một cơ hội để hướng tới các mục tiêu loại trừ các bệnh giun truyền qua đất, trong khi chỉ riêng albendazole thì không thể.
Thử nghiệm lâm sàng, có tên ‘nghiên cứu ALIVE’, diễn ra từ năm 2022 đến 2023 tại các khu vực lưu hành bệnh giun truyền qua đất ở Ethiopia, Kenya và Mozambique. Nghiên cứu được thực hiện bởi dự án STOP gồm 8 viện nghiên cứu châu Phi và châu Âu, do Hiệp hội Hợp tác Thử nghiệm Lâm sàng các nước châu Âu và các nước đang phát triển (EDCTP) tài trợ và do Viện Sức khỏe Toàn cầu Barcelona (ISGlobal) chủ trì. Nghiên cứu bắt đầu ở giai đoạn 2, tập trung vào việc đánh giá tính an toàn trên một nhóm nhỏ người tham gia. Sau khi nhóm nghiên cứu xác minh không có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào, họ đã tiến tới giai đoạn 3. Họ đã tuyển thêm người tham gia và mở rộng mục tiêu của nghiên cứu để đánh giá cả tính an toàn và hiệu lực.
Các nhà nghiên cứu đã điều trị cho 1.001 trẻ em trong độ tuổi đi học (từ 5 đến 18 tuổi) đang nhiễm giun sán, được phân ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm: Một nhóm đối chứng được điều trị bằng viên nén albendazole tiêu chuẩn, một nhóm khác được điều trị bằng một liều duy nhất của thuốc phối hợp liều cố định (FDC) và một nhóm thứ ba nhận ba liều FDC trong ba ngày.Thử nghiệm ALIVE đã đánh giá hiệu lực điều trị được đo lường bằng tỷ lệ khỏi bệnh, tỷ lệ cá thể nhiễm bệnh trước điều trị và hết nhiễm sau điều trị và tỷ lệ giảm số lượng trứng, tỷ lệ phần trăm giảm số lượng trứng giun trong phân sau điều trị so với số lượng trước điều trị đối với giun móc, mỏ và giun tóc. Thuốc phối hợp liều cố địnhđã đạt được tỷ lệ khỏi bệnh và tỷ lệ giảm trứngtương đương đối với giun móc và tỷ lệ khỏi bệnh và tỷ lệ giảm số lượng trứng vượt trội đối với giun tóc T. trichiura so với albendazole.
Bảng 1. Tỷ lệ khỏi bệnh theo từng phác đồ Albendazole, FDCx1 và FDCx3
| Loài giun tròn | Phác đồ thuốc thử nghiệm lâm sàng |
| Albendazole 400mg | FDC x 1 | FDC x 3 |
| Giun móc | 65,1% | 79,8% | 95% |
| Giun tóc T. trichiura | 35.9%, | 82,9% | 97,2% |
Bảng 2. Tỷ lệ giảm số lượng trứng theo từng phác đồ Albendazole, FDCx1 và FDCx3
| Loài giun tròn | Phác đồ thuốc thử nghiệm lâm sàng |
| Albendazole 400mg | FDC x 1 | FDC x 3 |
| Giun móc | 97,8% | 99% | 99,8% |
| Giun tóc T. trichiura | 83,4% | 99,2% | 99,9% |
Cỡ mẫu nhiễm giun lươn S. stercoralis chưa đủ lớn để cho ra các kết quả có ý nghĩa thống kê về hiệu lực điều trị, mặc dù các nhà nghiên cứu của dự án STOP tin tưởng vào những bằng chứng quan trọng và đa dạng hiện có, vốn ủng hộ thuốc ivermectin (IVM) là lựa chọn điều trị hàng đầu cho loài ký sinh trùng này. Về tính an toàn của thuốc phối hợp liều cố định (FDC), nghiên cứu chỉ ghi nhận các biến cố bất lợi ở mức độ nhẹ đến trung bình và tất cả đã tự khỏi trong vòng 48 giờ mà không cần bất kỳ can thiệp y tế nào.
Đổi mới đóng một vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy các Sáng kiến Y tế Công cộng ở các quốc gia có lưu hành các Bệnh Nhiệt đới bị lãng quên - theo lời TS.BS. José Muñoz, nhà nghiên cứu tại Viện Sức khỏe Toàn cầu Barcelona (ISGlobal) và Bệnh viện Clínic Barcelona, đồng thời là nghiên cứu viên chính của dự án STOP. Hơn nữa, là một nghiên cứu giai đoạn 2/3, những kết quả này có vai trò then chốt trong việc cho phép nộp hồ sơ lên các cơ quan quản lý để đăng ký lưu hành. Kết quả của nghiên cứu đã được nộp cho các cơ quan quản lý ở Châu Phi (Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Ghana - FDA) và Châu Âu (Cơ quan Dược phẩm Châu Âu - EMA), và quyết định của các cơ quan này dự kiến sẽ được đưa ra vào đầu năm 2025.
Bước tiếp theo: Đưa FDC vào sử dụng rộng rãi
FDC có tiềm năng lớn trong việc cải thiện sức khỏe của các cộng đồng bị ảnh hưởng ở các vùng lưu hành bệnh, nhưng chúng ta vẫn còn nhiều việc phải làm, Stella Kepha - một nhà nghiên cứu tại Viện Nghiên cứu Y học Kenya (KEMRI), người đã làm việc trong thử nghiệm ALIVE thuộc Dự án STOP và cũng là thành viên của STOP2030, một dự án kế thừa do EDCTP và Chính phủ Thụy Sĩ tài trợ, cho biết. Dự án này hiện đang thực hiện các bước tiếp theo. Chúng ta cần đưa ra những luận cứ thuyết phục về việc FDC là lựa chọn tốt hơn để giải quyết vấn đề giun truyền qua đất như một vấn đề y tế công cộng trên toàn thế giới. Hiệp hội STOP2030, bao gồm 7 tổ chức từ Châu Phi và Châu Âu, đang trong giai đoạn lập kế hoạch cho một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IV, có tên là nghiên cứu REALISE, với mục tiêu chính là đánh giá tính an toàn của FDC trên các quần thể lớn (khoảng 20.000 trẻ em trong độ tuổi đi học), và mục tiêu thứ cấp là thu thập thêm dữ liệu về hiệu lực và nghiên cứu sẽ được thực hiện vào năm 2025 tại Kenya và Ghana.
Các nhà nghiên cứu từ dự án STOP2030 cũng đang thực hiện các nghiên cứu có thể cung cấp bằng chứng về các khía cạnh triển khai quan trọng như hiệu quả chi phí của FDC, hoặc khả năng chấp nhận của nó so với phác đồ tiêu chuẩn hiện tại. Dự án cũng sẽ theo dõi sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc thông qua phân tích di truyền.Việc được các cơ quan quản lý phê duyệt không phải là vạch đích, tác giả Esteban Gergic từ Liconsa sản xuất FDC và đã được TCYTTG tiền thẩm định cho thuốc IVM vào năm 2021 giải thích về họ muốn xây dựng một sản phẩm có thể đến được tay những người cần nó, thực sự tạo ra sự khác biệt và cải thiện cuộc sống của người dân.
Các nhà khoa học đã đi một chặng đường dài để theo đuổi một ý tưởng tưởng chừng như đơn giản rằng ivermectin có thể được dùng ở liều cố định, Krolewiecki giải thích khái niệm này ra đời từ một dự án nghiên cứu nhỏ ở miền bắc Argentina vào năm 2010. Kể từ đó, dự án đã phát triển, bao gồm cả quan hệ đối tác công-tư giữa 18 viện nghiên cứu trên khắp Châu Phi, Châu Mỹ Latinh và Châu Âu và đã dẫn đến việc thiết kế và thực hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng.
Còn nữa --> Tiếp theo Phần 3
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn