Tóm tắt
Plasmodium malariae là loài ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) ít được nghiên cứu nhất trong số năm loài Plasmodium spp. gây bệnh sốt rét ở người, mặc dù có sự phân bố rộng rãi trên toàn cầu. Việc phòng chống P. malariae đang gặp nhiều thách thức do những đặc điểm sinh học độc đáo của ký sinh trùng, sự thiếu các phương pháp chẩn đoán đặc hiệu cho P. malariae, tình trạng mật độ ký sinh trùng trong máu thấp kéo dài và các đặc điểm lâm sàng không điển hình. Các bằng chứng mới nổi cho thấy tình trạng kháng thuốc sốt rét đang gia tăng và sự giảm nhạy cảm với các loại thuốc điều trị tuyến đầu. Khả năng gây nhiễm trùng mạn tính, những thách thức trong chẩn đoán và sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc đang đe dọa các nỗ lực loại trừ sốt rét (LTSR).
Do đó, loài này đóng góp một phần đáng kể nhưng chưa được đánh giá đúng mức vào gánh nặng sốt rét toàn cầu. Việc tăng cường các phương pháp chẩn đoán phân tử, các chiến lược điều trị đích và cải thiện hệ thống giám sát là nhu cầu cấp thiết để giải quyết tác nhân gây bệnh bị lãng quên này, đồng thời ngăn chặn sự tái bùng phát khi các loài sốt rét khác đã được kiểm soát. Nhân đây, tổng hợp các kiến thức hiện nay về đặc điểm sinh học, tác động đến sức khỏe cộng đồng, mô hình miễn dịch và các biểu hiện lâm sàng của P. malariae, thảo luận về các khoảng trống nghiên cứu, những câu hỏi còn tồn tại và các phương pháp tiếp cận mới trong nghiên cứu sinh học của P. malariae
Giới thiệu
Sốt rét giữ một vị trí độc tôn trong lịch sử, gây ảnh hưởng đến con người từ thời kỳ đồ đá mới cho đến các xã hội Trung Hoa, La Mã và Hy Lạp cổ đại, lây nhiễm cho cả bậc vương giả lẫn thường dân. Hiện nay, căn bệnh này chủ yếu mang lại gánh nặng bệnh tật cho những người có thu nhập thấp từ các quốc gia bao gồm khu vực Châu Phi - cận sa mạc Sahara, Châu Á, lưu vực sông Amazon và các vùng nhiệt đới khác. Vào ngày 20.10.1880, Charles Louis Alphonse Laveran lần đầu tiên phát hiện các thể hình lưỡi liềm trong máu của một người lính đang bị sốt, từ đó xác định được ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) và đặt tên cho sinh vật này là Oscillaria malariae. Sau đó, vào năm 1885, Ettore Marchiafava và Angelo Celli đã đặt tên giống là Plasmodium do sự tương đồng của nó với một loại nấm nhầy có cùng tên gọi.
Hình 1. Tỷ lệ hiện mắc P. malariae và P. ovale theo nguồn gốc thu mẫu
| Nguồn: https://www.nature.com/articles/nature21038
Mặc dù ban đầu vấp phải sự hoài nghi, những phát hiện của Laveran đã được xác nhận sáu năm sau đó bởi nhà khoa học Camillo Golgi nổi tiếng, người đã liên kết sự phóng thích KSTSR với các chu kỳ cơn sốt. Golgi đã chứng minh hai thể bệnh, một thể gây sốt cách nhật và một thể gây sốt cách 3 ngày. Năm 1890, Giovanni Battista Grassi và Raimondo Filetti đã đặt tên cho ký sinh trùng gây sốt cách nhật là Haemamoeba vivax hay Plasmodium vivax (P. vivax) và ký sinh trùng gây sốt cách 3 ngày là Haemamoeba malariae hay Plasmodium malariae (P. malariae). Do các triệu chứng lâm sàng nhẹ, P. malariae ít được chú ý hơn và trở thành loài ký sinh trùng ít được nghiên cứu nhất trong số năm loài Plasmodium gây bệnh ở người, bao gồm P. falciparum (P. falciparum), P. vivax (P. vivax), P. ovale và gần đây nhất là P. knowlesi.
Loài P. malariae hiện diện rộng rãi ở khu vực Châu Phi cận Sahara, Đông Nam Á, Tây Thái Bình Dương và Nam Mỹ. Tại các vùng lưu hành, tỷ lệ hiện mắc P. malariae qua soi kính hiển vi trong tổng số các ca sốt rét dao động từ 4-20%, nhưng có bằng chứng cho thấy các trường hợp nhiễm P. malariae bị báo cáo thấp hơn nhiều so với thực tế. Gần đây, loài bị lãng quên này đã thu hút sự chú ý khi tỷ lệ dương tính với P. malariae cao chưa từng thấy (46%; 164/356) được báo cáo trong một tình huống bùng phát dịch tại Việt Nam.
Sự phân bố địa lý rộng khắp của P. malariae bao gồm tỷ lệ dương tính cao qua phản ứng chuỗi trùng hợp (polymerase chain reaction - PCR) ở vùng Amazon thuộc Colombia, tỷ lệ nhiễm hạn chế ở các khu vực biên giới Trung Quốc-Myanmar, Campuchia, miền Nam và miền Bắc Indonesia, các khu vực phía Đông và Đông Bắc Ấn Độ, Brazil và Thái Lan. Nhìn chung, Châu Phi cận Sahara là khu vực bị ảnh hưởng nặng nề nhất, cho thấy tỷ lệ hiện mắc P. malariae gia tăng liên tục trong một khoảng thời gian. P. malariae thường bị chẩn đoán nhầm là P. falciparum vì các thể nhẫn của P. falciparum và P. malariae có hình thái tương đồng với nhau hơn so với loài P. vivax và P. ovale.
Việc không thể phân biệt các loài dưới kính hiển vi như vậy làm phức tạp hóa quá trình chẩn đoán thường quy, dẫn đến điều trị sai và từ đó tạo ra các ổ chứa bệnh không triệu chứng không được điều trị, gây nguy hiểm cho các chương trình loại trừ sốt rét.
Những tiến bộ công nghệ và sự gia tăng ổn định về tần suất mới mắc P. malariae trong hai thập kỷ qua đã thu hút sự chú ý của các nhà ký sinh trùng học đối với loài ký sinh trùng bị lãng quên này. Do đó, một số bài tổng quan xuất sắc đã được xuất bản nhằm nhấn mạnh sự đóng góp quan trọng của P. malariae trong gánh nặng bệnh tật. Tuy nhiên, một vài bài tổng quan thuyết phục vào cuối thập niên 60 cũng đã thảo luận về các đặc điểm nổi bật của P. malariae và tiến trình nhiễm bệnh của nó. Tại đây, chúng tôi mô tả các đặc điểm sinh học độc đáo của P. malariae, khả năng duy trì tình trạng nhiễm ký sinh trùng máu mức độ thấp mãn tính, sự tồn tại dai dẳng trong các trường hợp đồng nhiễm, các biểu hiện lâm sàng và các biến thể kháng nguyên đa hình được sử dụng để thoát khỏi hệ miễn dịch của vật chủ.
Chúng tôi cũng thảo luận về các phương pháp chẩn đoán hiện có để phát hiện P. malariae, cùng với những hạn chế chính của các biện pháp này. Cuối cùng, chúng tôi đề xuất các khoảng trống nghiên cứu, hiểu biết hiện tại và các câu hỏi còn tồn tại, kèm theo các phương pháp tiếp cận đề xuất để nghiên cứu sinh học của P. malariae.
Hình 2. Cây phát sinh chủng loài khả năng tối đa của giống Plasmodium, hiển thị nhánh P. malariae (màu đỏ) và nhánh P. ovale (màu xanh) cùng với mức độ phân kỳ của các loài được hiệu chỉnh theo sự phân tách của P. falciparum và P. reichenowi (×). Sử dụng niên đại đã được công bố trước đó là 3-5,5 triệu năm trước cho sự phân tách của P. falciparum và P. reichenowi, xác định niên đại của sự phân tách P. ovale là 20,3 triệu năm trước và sự phân tách P. malariae là 3,5 triệu năm trước. Hình bóng thể hiện tính đặc hiệu vật chủ của các loài khác nhau. Các giá trị tại các điểm phân nhánh là giá trị bootstrap.
Nguồn: https://www.nature.com/articles/nature21038/
Tổng hợp y văn
Dựa trên các cơ sở dữ liệu của PubMed, Web of Science và Scopus để thu thập các bài báo liên quan đến P. malariae. Các bài báo được tìm kiếm cho đến ngày 31.8.2025, thực hiện tìm kiếm tài liệu trên PubMed bằng cách sử dụng các thuật ngữ tiêu đề chủ đề y học (medical subject headings - MeSH) kết hợp với các toán tử Boolean để trích xuất các tài liệu liên quan nhất đến bệnh sốt rét do P. malariae. Ngôn ngữ tìm kiếm được giới hạn là tiếng Anh, sự kết hợp giữa các thuật ngữ MeSH và toán tử Boolean đã tạo ra một tập hợp các chuỗi tìm kiếm giúp thu được 641 bài báo trong PubMed (Dữ liệu bổ sung). Tương tự, tìm kiếm tài liệu về P. malariae trên Web of Science cho thấy 2176 kết quả và 1985 tài liệu trong Scopus. Danh sách các chuỗi tìm kiếm được tạo để truy xuất tài liệu về P. malariae được trình bày chi tiết trong Dữ liệu bổ sung. Sau khi đánh giá kỹ lưỡng tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu, chỉ những nghiên cứu tập trung vào nhiễm đơn lẻ P. malariae hoặc đồng nhiễm hay nhiễm phối hợp có P. malariae mới được đưa vào.
Không có hạn chế đối với việc đưa vào các bài báo nghiên cứu hoặc bài tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp, báo cáo ca bệnh và loạt ca bệnh, bài xã luận, nghiên cứu thực nghiệm trên động vật, thông tin ngắn gọn, giám sát và các nghiên cứu về kháng thuốc. Tuy nhiên, các nghiên cứu không liên quan, trùng lặp và những nghiên cứu chỉ tập trung hoàn toàn vào sinh học của P. falciparum, P. vivax hoặc P. ovale hay sự tương tác của chúng trong quá trình nhiễm phối hợp đã bị loại trừ.
Phân loại và chu kỳ sinh học phát triển
P. malariae thuộc ngành Apicomplexa, lớp Aconoidasia, bộ Haemosporida, phân bộ Haemosporidiidea, họ Plasmodiidae và giống Plasmodium. Nó được phân loại vào phân giống Plasmodium. Việc xác định P. malariae là một loài riêng biệt dựa trên chu kỳ sốt cách 3 ngày độc đáo của nó, trong đó các cơn sốt tái phát sau mỗi 72 giờ. Tính chu kỳ này giúp phân biệt nó với chu kỳ sốt cách nhật (48 giờ) của P. falciparum và P. vivax, hai loài Plasmodium spp. phổ biến và gây tử vong cao nhất. Ngoài ra, P. malariae có số lượng ký sinh trùng non (hay thể hoa thị) được giải phóng từ mỗi thể phân liệt ít hơn (~6-12) và có sự ái tính ưa xâm nhập vào các hồng cầu (RBC) trưởng thành.
Giống như các loài Plasmodium khác, chu kỳ sống của P. malariae bao gồm cả trên vật chủ trung gian truyền bệnh là muỗi Anopheles và vật chủ là người. Khi muỗi cái bị nhiễm bệnh đốt người, các ký sinh trùng ở giai đoạn thoa trùng sẽ xâm nhập vào máu và di chuyển đến gan, nơi chúng trưởng thành và nhân lên. Từ gan, chúng tái xâm nhập vào dòng máu, gây nhiễm các hồng cầu và dẫn đến các chu kỳ sốt đặc trưng cùng các triệu chứng khác. Một số loài như P. vivax và P. ovale để lại các dạng ký sinh trùng tiềm ẩn trong gan gọi là “thể ngủ”. Các dạng này có thể tái xuất hiện và gây ra các triệu chứng sau nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm sau khi nhiễm mầm bệnh, tuy nhiên, việc liệu P. malariae có hình thành thể ngủ hay không vẫn còn là một chủ đề gây tranh cãi.
Bằng chứng ủng hộ việc hình thành thể ngủ trong nhiễm P. malariae bao gồm các quan sát về tình trạng nhiễm bệnh kéo dài, khởi phát muộn, đôi khi tái xuất hiện nhiều năm sau lần tiếp xúc đầu tiên, điều này gợi ý về một giai đoạn “tiềm ẩn khả thi trong gan”. Một số trường hợp lâm sàng biểu hiện các kiểu hình giống như tái phát xa, tương tự như hành vi của các loài hình thành thể ngủ như P. vivax và P. ovale, ủng hộ khả năng hình thành thể ngủ ở P. malariae. Tuy nhiên, không có bằng chứng trực tiếp về mặt hình ảnh dưới kính hiển vi hoặc phân tử của thể ngủ trong sinh thiết gan hoặc các nghiên cứu trên in vitro. Loài này được biết đến với tình trạng nhiễm ký sinh trùng trong máu ở mật độ thấp kéo dài, có thể tái phát gần mà không cần ký sinh trùng giai đoạn gan tiềm ẩn.
Hơn nữa, P. malariae không đáp ứng với các thuốc diệt thể ngủ như primaquine, vốn có hiệu quả chống lại P. vivax và P. ovale. Các nghiên cứu về hệ gen cũng thiếu bằng chứng về các gen liên quan đến thể ngủ, củng cố thêm lập luận chống lại sự tồn tại của giai đoạn thể ngủ ở P. malariae. Do đó, việc primaquine không hiệu lực có thể là do thiếu thể ngủ, vì chưa có báo cáo rõ ràng về tình trạng kháng primaquine ở P. malariae. Nhìn chung, cần có thêm các nghiên cứu sâu hơn, đặc biệt tập trung vào sinh học giai đoạn gan, để giải quyết dứt điểm câu hỏi này.
P. malariae ưu tiên xâm nhập vào các hồng cầu già, gây nhiễm khoảng 0,1% tổng số lượng hồng cầu trong cơ thể người. Trong giai đoạn thể tư dưỡng non, nó tích tụ các sản phẩm phân hủy hemoglobin (Hb) dưới dạng sắc tố hemozoine, cũng như các hạt Ziemann nhuộm màu hồng (các cấu trúc nhỏ, riêng biệt và phản quang nhạt), giúp phân biệt P. malariae với các loài ký sinh trùng Plasmodium khác. Các thể tư dưỡng của P. malariae có tế bào chất đặc và một chấm chất nhiễm sắc lớn. Đôi khi chúng xuất hiện dưới dạng dải hoặc hình giỏ với sắc tố màu nâu sẫm thô (Hình 1). Giai đoạn thể phân liệt có 6-12 ký sinh trùng non với nhân lớn, tập trung quanh một khối sắc tố nâu sẫm thô. Các ký sinh trùng non đôi khi có thể được sắp xếp theo hình hoa thị. Các ký sinh trùng non vỡ ra khỏi tế bào bị nhiễm một cách đồng bộ sau mỗi 72 giờ trong chu kỳ giai đoạn máu vô tính cùng với cơn sốt kèm theo, gây ra bệnh sốt rét cách 3 ngày.
Hình 3. Đặc điểm nhận dạng hình thái của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium malariae
Các giai đoạn vô tính của P. malariae nhuộm Giemsa cho thấy (A) Thể tư dưỡng hình giỏ và (B) thể tư dưỡng hình dải band trong máu người. Tiêu bản được chuẩn bị trong quá trình sàng lọc sốt rét tại bang Mizoram, Đông Bắc Ấn Độ. Thước tỷ lệ xấp xỉ 20 µM.
Nhiễm P. malariae thường bị chẩn đoán nhầm do sự giống nhau giữa các thể nhẫn của P. malariae và P. falciparum. Do đó, các giai đoạn trưởng thành phải được kiểm tra dưới kính hiển vi để phân biệt hai loài này. Trong khi các thể tư dưỡng non của P. malariae giống với thể nhẫn của P. falciparum, các giai đoạn trưởng thành của chúng (thể dải-band form, thể phân liệt) có thể bị nhận dạng nhầm với P. knowlesi, một loại ký sinh trùng truyền từ động vật sang người với chu kỳ 24 giờ và có độc lực cao hơn, cũng như các loài ký sinh trùng ở linh trưởng không phải người như P. inui và P. brasilianum. Giai đoạn tiền phát của loài này (khoảng thời gian từ khi nhiễm bệnh đến khi phát hiện ký sinh trùng trong máu) dao động từ 16-59 ngày tùy thuộc vào các chủng, vốn rất đa dạng giữa các vùng lưu hành sốt rét.
Quá trình thể phân liệt ngoại hồng cầu trong tế bào gan, một đặc điểm đặc trưng của tất cả loài Plasmodium, mất tối thiểu 13-15 ngày ở P. malariae, so với chỉ 6 ngày ở P. falciparum. P. malariae cũng khác với P. falciparum ở một số khía cạnh sinh học then chốt khác, chẳng hạn như mật độ ký sinh trùng thấp hơn, tốc độ tăng trưởng chậm hơn, sản sinh giao bào muộn và thời gian nhiễm bệnh kéo dài, thường là mạn tính. Ngoài những điều trên, một lý do chính dẫn đến độc lực tương đối thấp của P. malariae được cho là do khả năng kết dính vào mạch máu kém, mặc dù điều này vẫn chưa được chứng minh. Khả năng không thể kết dính tiềm tàng này của P. malariae ngăn cản nó gây ra sốt rét thể não, thể nhau thai hoặc bất kỳ thể sốt rét ác tính điển hình nào khác, ngoại trừ một số ít trường hợp có biểu hiện lâm sàng nặng.
Hệ gen của P. malariae có kích thước 33,6 Mb, cao hơn so với hệ gen của P. vivax và P. falciparum. Nó được tổ chức thành 14 nhiễm sắc thể, giống như các loại ký sinh trùng sốt rét khác. Hệ gen của P. malariae có hàm lượng GC là 24,7% so với P. vivax (39,7%) và P. falciparum (19,3%). Khoảng 40% hệ gen của P. malariae nằm ở vùng cận đầu mút (sub-telomeric) và chỉ chứa một tập hợp hạn chế các kho gen lặp lại xen kẽ của Plasmodium (pir) so với P. ovale và P. vivax. Hệ gen của P. malariae hiển thị một số đặc điểm độc đáo, chẳng hạn như sự hiện diện của hai họ gen lớn, fam-l và fam-m, có cấu trúc tương đồng với protein tương đồng liên kết hồng cầu lưới, một loại protein được biết đến là có vai trò trong việc kết dính vào hồng cầu.
(Còn nữa) ---> Tiếp theo Phần 2
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn