Đặc điểm lâm sàng và tác động đến sức khỏe cộng đồng
Về mặt lịch sử, trong các thời kỳ Hy Lạp và La Mã cổ đại, sốt cách 3 ngày được tin là có tác dụng có lợi tiềm tàng đối với các bệnh nhân tâm thần kinh trong nhiều thế kỷ. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện đại đã thất bại trong việc chứng minh bất kỳ mối liên hệ miễn dịch thần kinh nào giữa cơn sốt rét và sức khỏe tâm thần. Trái ngược với P. falciparum, các trường hợp nhiễm P. malariae thường ít nghiêm trọng hơn; tuy nhiên, chúng có thể tồn tại dai dẳng trong thời gian dài. Nếu không được điều trị, những tình trạng nhiễm trùng này có thể dẫn đến thiếu máu trầm trọng, hội chứng thận và co giật. Trong một nghiên cứu được thực hiện ở phía Nam Papua, Indonesia, các bệnh nhân nhiễm P. malariae có nồng độ huyết sắc tố trung bình thấp hơn so với các bệnh nhân nhiễm các loại ký sinh trùng sốt rét khác.
Tương tự, trong một nghiên cứu khác được thực hiện tại cùng khu vực, các bệnh nhân nhiễm P. malariae có nồng độ huyết sắc tố trung bình thấp nhất. Nhiễm P. malariae cũng có thể dẫn đến bệnh viêm cầu thận màng mạn tính, hội chứng thận hư hoặc tổn thương ống thận cấp tính. Gần 50% các biến chứng thận liên quan đến P. malariae có kèm theo protein niệu và mặc dù đã được điều trị bằng thuốc chống sốt rét, sau khoảng thời gian từ 3-5 năm, tình trạng nhiễm trùng cuối cùng có thể dẫn đến suy thận. Ngược lại, một mô hình thực nghiệm về tổn thương thận cấp tính liên quan đến sốt rét (malaria-associated acute kidney injury - MAKI) đã chứng minh rằng việc điều trị bằng thuốc chống sốt rét đã giải quyết hoàn toàn các bệnh lý MAKI. Hơn nữa, trong mô hình gây nhiễm trên chuột này, thận không phải là vị trí ưu tiên cho sự ẩn nấp của ký sinh trùng, mặc dù sự ẩn nấp tại thận của P. falciparum trong các trường hợp MAKI đã được ghi nhận rõ ràng ở các quốc gia vùng cận hoang mạc Sahara, châu Phi. Nhìn chung, các nghiên cứu này gợi ý rằng các biến chứng thận liên quan đến sốt rét thay đổi tùy theo loài Plasmodium gây bệnh.
Một báo cáo ca bệnh gần đây làm phức tạp thêm các biểu hiện lâm sàng của sốt rét P. malariae. Đó là một trường hợp nhiễm P. malariae bẩm sinh ở một trẻ sơ sinh hai tháng tuổi sinh ra tại một quốc gia không có bệnh lưu hành (Đức). Người mẹ đã du lịch đến một quốc gia có sốt rét lưu hành (Nigeria) hơn hai năm trước ngày sinh con, nơi bà được báo cáo là đã mắc sốt rét P. falciparum và được điều trị bằng chloroquine. Nghiên cứu ca bệnh này gợi ý rằng người mẹ hoặc là đã nhiễm P. malariae nhưng bị chẩn đoán nhầm thành P. falciparum trong quá khứ, hoặc bà đã nhiễm phối hợp cả P. falciparum và P. malariae nhưng P. malariae đã không được xác định chính xác. Đáng chú ý là, tình trạng nhiễm ký sinh trùng P. malariae mạn tính và dưới ngưỡng phát hiện đó đã có thể truyền qua nhau thai và gây ra các biến chứng ở trẻ sơ sinh, đây là một mối quan ngại nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng tại các khu vực có tình trạng nhiễm phối hợp các loài Plasmodium lưu hành.
Một số nghiên cứu gợi ý rằng trẻ em trong độ tuổi đi học là nhóm dễ bị tổn thương nhất đối với tình trạng nhiễm P.m. Tuy nhiên, những nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng người lớn cũng có thể bị nhiễm P. malariae kéo dài, thường là do họ đã tiếp xúc với nguồn bệnh thường xuyên hơn khi họ già đi. Một cuộc khảo sát hộ gia đình theo chiều dọc đã được thực hiện kèm theo các đợt thăm khám tại phòng khám y tế trong giai đoạn theo dõi 34 tháng tại tỉnh Kinshasa, Congo. Nghiên cứu báo cáo rằng ngoài tình trạng nhiễm P. falciparum, tỷ lệ mắc P. malariae đã tăng dần theo từng bước từ thời điểm ban đầu đến lần lấy mẫu theo dõi vào khoảng 12 tháng và sau đó cho đến khi kết thúc cuộc khảo sát. Ngoài ra, trong quá trình tầm soát chủ động, đã có những cá nhân được phát hiện nhiễm P. malariae dai dẳng bốn lần trong suốt quá trình theo dõi, gợi ý một tình trạng nhiễm trùng kéo dài. Dù vậy, các chủng ký sinh trùng đã không được giải trình tự để phân biệt giữa tái phát gần hay tái nhiễm. Những quan sát tương tự cũng được ghi nhận trong một nghiên cứu khác được thực hiện trong mùa mưa sốt rét kéo dài 4 năm ở trẻ em từ 3-15 tuổi tại Burkina Faso. Tỷ lệ mắc P. malariae đã tăng mạnh trong giai đoạn này từ khoảng 1% lên 13%, với sự gia tăng đáng kể tỷ lệ hiện mắc giao bào, đặc biệt là sau mùa mưa.
Một nghiên cứu dịch tễ học phân tử ở Malawi đã chứng minh mức độ tương đồng giữa cấu trúc quần thể P. falciparum và P. malariae trong các mùa truyền bệnh sốt rét theo mùa và quanh năm. Các tác giả đã quan sát thấy mức độ cao của tình trạng nhiễm đa kiểu gen trong các trường hợp mắc P. malariae, bất chấp tỷ lệ hiện mắc và mật độ của chúng thấp hơn. Do tỷ lệ hiện mắc và tiềm năng truyền bệnh thấp, P. malariae được kỳ vọng sẽ có đa mức độ nhiễm (multiplicity of infection - MOI) thấp hơn so với P. falciparum, nhưng một MOI tương tự đã được quan sát thấy ở cả hai loài. Đa bội nhiễm trùng hay còn gọi là hệ số hay độ đa nhiễm trùng, là thuật ngữ trong vi sinh học chỉ tỷ lệ trung bình giữa số lượng ký sinh trùng và số lượng tế bào chủ trong một môi trường nhiễm trùng nhất định, chỉ số này được sử dụng rộng rãi trong kỹ thuật di truyền (transduction, transfection), sản xuất vaccine và nghiên cứu để tối ưu hóa hiệu quả lây nhiễm.
Do đó, bản chất kéo dài của các trường hợp nhiễm P. malariae, thường với mật độ ký sinh trùng trong máu thấp, đã đặt ra những thách thức cho việc chẩn đoán và điều trị. Một nghiên cứu hệ gen gần đây về P. malariae đã được thực hiện trên các phân lập lâm sàng thu thập từ bốn quốc gia có mức độ truyền bệnh cao ở châu Phi: Cameroon, Congo, Nigeria và Tanzania. Nghiên cứu cho thấy P. malariae có một cấu trúc di truyền đồng nhất một cách đáng ngạc nhiên trên khắp châu Phi, không giống như P. falciparum có sự đa dạng thấp và tính tương đồng di truyền cao của nó gợi ý rằng nó đã trải qua một sự suy giảm quần thể mạnh mẽ trong quá khứ, nhưng hiện đang phục hồi.
Một số gen liên quan đến sự xâm nhập hồng cầu và kháng thuốc cho thấy những dấu hiệu của sự thích nghi gần đây, điều này có thể ảnh hưởng đến sự lây lan của P. malariae trong tương lai gần. Tuy nhiên, vì hầu hết các cuộc khảo sát đều dựa trên các mẫu lâm sàng ngắn hạn tập trung vào mật độ ký sinh trùng và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân, chúng chỉ ghi nhận được một thế hệ ký sinh trùng duy nhất. Những thí nghiệm đơn thế hệ như vậy không thể được sử dụng trực tiếp để suy luận về cách thức độc lực tiến hóa theo thời gian tiến hóa. Các mô hình toán học chỉ ra rằng tình trạng nhiễm phối hợp không chỉ bị ảnh hưởng bởi sự cạnh tranh nguồn lực, mà còn bởi tính “mềm dẻo và động lực học miễn dịch”. Do đó, các thí nghiệm trên các trường hợp nhiễm đơn lẻ có thể gây sai lệch nếu được sử dụng để dự đoán mức độ gây hại của ký sinh trùng sẽ tiến hóa như thế nào về lâu dài. Điều này có thể giúp giải thích cách thức P. malariae tồn tại dai dẳng trong các trường hợp nhiễm phối hợp với các loài ký sinh trùng có độc lực mạnh hơn như P. falciparum.
Nghiên cứu các cơ chế phân tử mà P. malariae sử dụng để xâm nhập hồng cầu cho thấy sự tương đồng với các loài Plasmodium khác. Cụ thể, các gen tương đồng (orthologues) của các ligand P. falciparum đã biết như protein tương đồng hồng cầu lưới-2b của P. falciparum (PfRh2b) và protein tương tác Rh5 của P. falciparum là những ứng cử viên tự nhiên, bên cạnh những yếu tố khác chưa được xác định. Tuy nhiên, việc ức chế qua trung gian kháng thể đối với các thụ thể hồng cầu đã biết trong các tương tác ligand-thụ thể của P. falciparum đã không dẫn đến sự thiếu hụt khả năng xâm nhập của P. malariae. Điều này gợi ý rằng các ký sinh trùng non của P. malariae xâm nhập hồng cầu bằng các cơ chế bổ sung khác. Bất chấp một thực tế đã được biết rõ là P. malariae ưu tiên gây nhiễm các hồng cầu trưởng thành, báo cáo gần đây này đã chứng minh khả năng xâm nhập của nó vào các hồng cầu lưới, một vấn đề cần được thẩm định thêm.
Cùng với nhau, các kết quả này làm nổi bật rằng P. malariae có hệ gen bất thường, vẫn đang trong quá trình thích nghi và sử dụng các cơ chế xâm nhập khác biệt với P. falciparum, có thể cho phép bản thân nó tồn tại dai dẳng trong các trường hợp nhiễm phối hợp và đóng góp đáng kể hơn vào gánh nặng bệnh sốt rét so với những ghi nhận trước đây. Các nghiên cứu thực hiện dự đoán mô hình toán học về động lực thay thế loài có thể cung cấp những hiểu biết giá trị. Ngoài ra, việc theo dõi xu hướng các ca bệnh P. malariae tại những khu vực có sự sụt giảm truyền bệnh P. falciparum cũng sẽ là một hướng đi thú vị.
Hiện tại chưa có “thuốc chống sốt rét đặc hiệu dành riêng” nào dành cho tình trạng nhiễm P. malariae. Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) đã khuyến cáo rằng, trong các trường hợp không rõ ràng, việc điều trị P. malariae nên tuân theo phác đồ được sử dụng cho sốt rét P. falciparum thông thường. Sự ủng hộ của TCYTTG đối với việc điều trị P. malariae dựa trên độ nhạy với chloroquine theo từng khu vực cụ thể. Những khu vực có các chủng ký sinh trùng nhạy cảm với chloroquine lưu hành có thể lựa chọn sử dụng liệu pháp phối hợp artemisinin (Artemisinin Combination Therapy - ACT) hoặc chloroquine. Tuy nhiên, các khu vực bị xâm nhiễm bởi ký sinh trùng kháng chloroquine nên sử dụng ACT để điều trị P. malariae. Tuy nhiên, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Mỹ (US.CDC) khuyến nghị rộng rãi việc sử dụng chloroquin để điều trị các trường hợp nhiễm P. malariae do các bằng chứng về P. malariae kháng chloroquin còn rất lẻ tẻ. Trên thực tế, chỉ có một nghiên cứu duy nhất báo cáo về tình trạng kháng chloroquine ở P. malariae. Mặc dù vậy, các nghiên cứu về hiệu lực của việc sử dụng các loại thuốc chống sốt rét thay thế chống lại P. malariae vẫn đang được thực hiện. Một thử nghiệm lâm sàng gần đây tại Trung Phi đã chứng minh hiệu quả cao của liệu pháp pyronaridine-artesunate đối với các trường hợp đơn nhiễm P. malariae với tỷ lệ khỏi bệnh là 99,2% (95% CI: 95,7-100)74, cho thấy những giải pháp điều trị thay thế đầy hứa hẹn.
Gần đây, một thử nghiệm tăng trưởng ex vivo đã được thực hiện trên các bản phân lập thực địa của P. malariae thu thập từ Mali, chứng minh rằng gần một nửa số bản phân lập có nồng độ ức chế cao (IC50) đối với artemether hoặc lumefantrine. Hơn nữa, họ phát hiện ra rằng chỉ một nửa số bản phân lập lâm sàng được kiểm tra là nhạy cảm với chloroquin, gợi ý về tình trạng kháng thuốc đang nổi lên đối với các phương pháp điều trị hiện đang được sử dụng. Tuy nhiên, piperaquine được phát hiện là có hiệu quả ở mức IC50 thấp hơn nhiều đối với P. malariae.
Một nghiên cứu hiện đại và độc đáo khác đã phát triển mô hình sốt rét giai đoạn trong máu của P. malariae ở người, trong đó họ báo cáo thời gian làm sạch ½ ký sinh trùng này sau khi điều trị bằng artemisinin là 6,7 giờ, dài hơn giá trị ngưỡng 5 giờ đối với P. falciparum, từ đó cho thấy khả năng nhạy cảm với artemether-lumefantrine kém hơn so với P. falciparum. Nghiên cứu này mở ra những hướng đi mới để nghiên cứu sinh học (vốn không thể nuôi cấy trong phòng thí nghiệm), chẩn đoán và điều trị loài ký sinh trùng này. Những phát hiện này có thể giải thích một cách hợp lý các nguyên nhân dẫn đến thất bại trong điều trị bằng artemether/lumefantrine. Có khả năng phác đồ tiêu chuẩn ba ngày có thể không đủ để đối phó với P. malariae, loài vốn có chu kỳ sống vô tính trong hồng cầu dài hơn so với P. falciparum (72 giờ thay vì 48 giờ). Một quan sát quan trọng khác là tần suất nhiễm P. malariae cao ở những cá nhân không triệu chứng.
Các nghiên cứu gợi ý rằng tình trạng nhiễm P. malariae không triệu chứng góp phần vào các đợt nhiễm trùng mạn tính có thể tiến triển thành chứng lách to do sốt rét. Khi không được phát hiện và điều trị, tình trạng này có liên quan đến tỷ lệ mắc và tử vong cao. Xem xét độ nhạy thấp của P. malariae đối với các thuốc chống sốt rét tiêu chuẩn, dữ liệu ủng hộ một số giải pháp điều trị thay thế đầy hứa hẹn như piperaquine/ di-hydropiperaquine và pyronaridine-artesunate, vốn được báo cáo lần lượt là có IC50 thấp và tỷ lệ khỏi bệnh cao. Ngoài ra, một số hợp chất mới được phát hiện như chất ức chế đặc hiệu kinase Plasmodium phosphatidylinositol-4 KDU691 và imidazolopiperazine GNF179, đã được thử nghiệm và chứng minh là ức chế hiệu quả các bản phân lập P. malariae ở mức IC50 rất thấp, gợi ý tiềm năng mạnh mẽ của các hợp chất này trong điều kiện thực địa.
Hình 4. So sánh P. malariae với hai loài Plasmodium gây nhiễm ở người chiếm ưu thế khác là P. falciparum và P. vivax dựa trên các đặc điểm sinh học then chốt, đặc tính lâm sàng, dịch tễ học và những thách thức chính
Bất chấp việc bị lơ là do có các loài sốt rét có độc lực mạnh hơn, P. malariae vẫn đóng một vai trò quan trọng trong gánh nặng sốt rét toàn cầu. Các bằng chứng mới nổi cho thấy sự gia tăng gần gấp đôi các trường hợp nhiễm P. malariae trong giai đoạn 2010-2016. Có những khác biệt trong biểu hiện lâm sàng và dịch tễ học của loài này giữa các vùng lưu hành khác nhau, điều này có thể là do sự tương tác giữa các loài nhiễm phối hợp trong các cường độ truyền bệnh khác nhau. Khả năng gây nhiễm trùng mạn tính của P. malariae có nghĩa là nó có thể tồn tại dai dẳng trong quần thể ngay cả khi các loài sốt rét khác đã được kiểm soát, từ đó làm phức tạp thêm các nỗ lực loại trừ. Sự so sánh giữa P. malariae với hai loài Plasmodium spp. chiếm ưu thế khác dựa trên các đặc điểm sinh học, lâm sàng và dịch tễ học chính được trình bày trong Hình 2.
(Còn nữa)---> Tiếp Theo Phần 4
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn