b.Tương tác giữa vật chủ và mầm bệnh
Ký sinh trùng Plasmodium xâm nhập tế bào chủ bằng cách sử dụng các bào quan chuyên biệt như microneme, rhoptry và hạt đặc. Các protein bề mặt của KST, bao gồm protein bề mặt merozoite 1 (MSP-1) và kháng nguyên màng đỉnh 1 (AMA-1), tạo điều kiện thuận lợi cho việc bám vào và xâm nhập hồng cầu. Các protein rhoptry hỗ trợ tạo ra không bào ký sinh, rất quan trọng cho sự xâm nhập của KST và bảo vệ khỏi phản ứng miễn dịch của vật chủ.
Hệ thống miễn dịch phản ứng với nhiễm Plasmodium thông qua cả cơ chế trung gian kháng thể và cơ chế dựa trên tế bào. Kháng thể hướng vào các protein trên bề mặt của thể hoa thị có thể cản trở khả năng xâm nhập hồng cầu của KST. Tuy nhiên, Plasmodium đã phát triển các chiến lược để trốn tránh sự phát hiện của hệ thống miễn dịch, bao gồm khả năng thay đổi biểu hiện của protein màng hồng cầu P. falciparum 1 (PfEMP1), được hiển thị trên bề mặt của hồng cầu bị nhiễm bệnh, do đó làm giảm hiệu quả của việc loại bỏ miễn dịch.
Hình 2. Đáp ứng miễn dịch với nhiễm trùng sốt rét, mô tả chi tiết sự tương tác giữa bào tử Plasmodium và hệ thống miễn dịch con người, làm nổi bật các sự kiện chính như trình diện kháng nguyên, hoạt hóa tế bào T và đáp ứng trung gian bởi cytokine|Nguồn: Ricardo Izurieta (2025) https://app.biorender.com/illustrations/6830a57a1a64c6d0c5eff1ff
Trong Hình 2 minh họa phản ứng miễn dịch đối với nhiễm KSTSR, mô tả chi tiết hành trình và sự tương tác của bào tử Plasmodium spp. trong cơ thể người cũng như sự trình diện kháng nguyên và hoạt hóa tế bào T trong miễn dịch sốt rét, như sau: (i) Muỗi đốt và tiêm bào tử Plasmodium: Muỗi Anopheles đốt da người, tiêm bào tử Plasmodium vào máu; (ii) Sự bắt giữ bởi tế bào dendrit: Các bào tử KST được các tế bào dendrite bắt giữ và di chuyển đến các hạch bạch huyết; (iii) Trình diện kháng nguyên: Tại các hạch bạch huyết, tế bào dendritic trình diện kháng nguyên Plasmodium cho tế bào T, khởi phát phản ứng miễn dịch; (iv) Tương tác với tế bào NK: Tế bào dendritic tương tác với tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), giải phóng các cytokine như IFNγ và IL-12, giúp tăng cường phản ứng miễn dịch; (v) Sự hoạt hóa và tái hoạt hóa tế bào T: Phần mô hạch bạch huyết cho thấy sự hoạt hóa hoặc tái hoạt hóa tế bào T, liên quan đến các cytokine IL-12 và IL-10. Tế bào T CD4 và CD8 tương tác với các phân tử MHC trên tế bào trình diện kháng nguyên; (vi) Giai đoạn tại gan: Tế bào T CD8 nhận diện các tế bào gan bị nhiễm bệnh trong gan thông qua phức hợp MHC I-kháng nguyên, dẫn đến sự phá hủy các tế bào bị nhiễm bệnh; (vii) Giải phóng cytokine: Nhiều loại cytokine được giải phóng trong các tương tác này, bao gồm IL-12, IL-10 và IFNγ, giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch.
c. Cơ chế phân tử của mức độ nghiêm trọng của bệnh
Độ độc của bệnh sốt rét chủ yếu phụ thuộc vào các protein KST cần thiết cho sự xâm nhập của hồng cầu và bám dính vào nội mô mạch máu. Các biến thể PfEMP1 tạo điều kiện thuận lợi cho sự bám dính của hồng cầu bị nhiễm bệnh vào nội mô mạch máu, góp phần đáng kể vào bệnh lý nghiêm trọng như sốt rét ác tính thể não (SRATTN). Các biến thể di truyền của vật chủ, đặc biệt là đặc điểm hồng cầu hình liềm (hemoglobin S-HbS) và thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với bệnh sốt rét và kết quả bệnh bằng cách thay đổi sinh lý hồng cầu và ức chế sự phát triển của KST. Những thay đổi trong đặc tính của hồng cầu, bao gồm độ cứng màng và mật độ thụ thể, ảnh hưởng đáng kể đến cơ chế bệnh sinh của bệnh sốt rét. Các sửa đổi do KST gây ra hiện tượng tan máu, thiếu máu và suy giảm vi tuần hoàn, góp phần vào các biểu hiện lâm sàng như thiếu máu nặng và SRATTN.
“Căng thẳng oxy hóa” đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh sốt rét, đặc trưng bởi sự mất cân bằng giữa sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) và cơ chế bảo vệ chống oxy hóa. Mức ROS tăng cao có thể làm tổn thương màng hồng cầu, dẫn đến tăng hiện tượng tan máu và góp phần đáng kể vào tình trạng thiếu máu và suy giảm vi tuần hoàn. Hơn nữa, căng thẳng oxy hóa điều chỉnh các phản ứng miễn dịch, ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng và sự tiến triển của bệnh. Quá trình peroxy hóa lipid là kết quả của ROS quá mức và gây tổn hại đáng kể đến màng hồng cầu, làm suy yếu tính toàn vẹn và chức năng của chúng. Quá trình này làm trầm trọng thêm tình trạng tan máu, tăng cường viêm nhiễm và góp phần vào tình trạng suy giảm miễn dịch được thấy trong các trường hợp sốt rét nặng. Các sản phẩm phụ của quá trình peroxy hóa lipid, chẳng hạn như malondialdehyde (MDA) và 4-hydroxynonenal (4-HNE), cũng hoạt động như các phân tử tín hiệu, điều chỉnh các phản ứng viêm và góp phần vào bệnh lý do sốt rét gây ra.
Các sản phẩm sốt rét, như hemozoin-một sắc tố được tạo ra trong quá trình tiêu hóa hemoglobin bởi KSTSR, trực tiếp kích hoạt các phản ứng viêm và stress oxy hóa trong mô vật chủ. Sự tích tụ hemozoin làm trầm trọng thêm tình trạng viêm, rối loạn điều hòa miễn dịch và góp phần đáng kể vào bệnh lý của bệnh sốt rét nặng. Ngoài ra, 4-hydroxynonenal (4-HNE), một sản phẩm phụ của quá trình peroxy hóa lipid, có thể làm trầm trọng thêm stress oxy hóa và các phản ứng viêm thông qua việc sửa đổi protein của vật chủ.
Các biến đổi sau dịch mã (PTM) rất quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng protein trong quá trình nhiễm KSTSR. PTM, chẳng hạn như phosphoryl hóa, ubiquitin hóa và cacbonyl hóa, có thể làm thay đổi chức năng của tế bào hồng cầu và tế bào miễn dịch, làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu và suy giảm miễn dịch. Các nghiên cứu proteomics và đa Omics gần đây đã xác định được nhiều PTM trong hồng cầu bị nhiễm sốt rét, cho thấy vai trò của chúng trong việc điều chỉnh tương tác giữa vật chủ và KSTSR, tính ổn định của protein và các con đường tín hiệu quan trọng cho sự tiến triển của bệnh.
d. Cơ sở phân tử của sự kháng thuốc
Kháng thuốc ở Plasmodium spp., đặc biệt là P. falciparum phát sinh từ các đột biến gen cụ thể. Kháng chloroquine chủ yếu phát sinh từ các đột biến trong gen vận chuyển kháng CQ của Plasmodium falciparum (PfCRT), trong khi các đột biến trong miền cánh quạt Kelch13 (K13, protein miền cánh quạt Kelch trên nhiễm sắc thể 13) có liên quan đến kháng artemisinin. Kháng CQ liên quan đến việc giảm tích lũy thuốc trong không bào tiêu hóa của KST, do các chất vận chuyển PfCRT bị đột biến. Kháng artemisinin, đặc trưng bởi sự chậm trễ trong việc loại bỏ KSTSR, thường liên quan đến các đột biến trong K13, ảnh hưởng đến các con đường cân bằng protein của ký sinh trùng.
Protein vận chuyển, bao gồm PfCRT và protein kháng đa thuốc của P. falciparum (PfMDR1), đóng vai trò then chốt trong kháng thuốc bằng cách chủ động vận chuyển thuốc ra khỏi các mục tiêu nội bào, nên đã làm giảm hiệu quả thuốc. Đột biến gen làm thay đổi chức năng vận chuyển, làm giảm sự tích lũy thuốc trong các ngăn của KSTSR. Khi KST tiếp tục tiến hóa dưới áp lực của thuốc, việc xác định cách các thay đổi di truyền tạo ra khả năng kháng thuốc và tác động đến hiệu quả điều trị ngày càng trở nên quan trọng. Nghiên cứu cơ sở di truyền của khả năng kháng thuốc bổ sung cho những hiểu biết ở cấp độ hệ thống rộng hơn được cung cấp bởi các công nghệ Omics (proteomics, transcriptomics, genomics và metabolomics), từ đó cho phép các phương pháp tiếp cận toàn diện hơn đối với việc giám sát và thiết kế thuốc.
e. Những tiến bộ gần đây trong nghiên cứu bệnh sốt rét
Bệnh sốt rét vẫn là một thách thức lớn đối với sức khỏe toàn cầu, trong đó Plasmodium falciparum là loại ký sinh trùng nguy hiểm nhất gây ra những trường hợp nặng nhất. Những tiến bộ khoa học gần đây nhờ tận dụng các công nghệ tiên tiến đã cải thiện đáng kể sự hiểu biết về bệnh sốt rét, tạo điều kiện thuận lợi cho các chiến lược điều trị và phòng ngừa mới.
+ Những hiểu biết về hệ gen và hệ phiên mã
Những tiến bộ trong giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) đã cách mạng hóa nghiên cứu bệnh sốt rét bằng cách cung cấp cái nhìn chi tiết về bộ gen và mô hình biểu hiện gen của các loài Plasmodium spp. Thông qua giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) của các mẫu phân lập P. falciparum từ nhiều vùng địa lý khác nhau, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra các biến thể di truyền đáng kể, bao gồm đa hình đơn nucleotide (SNP), sắp xếp lại cấu trúc và thay đổi số lượng bản sao, đóng vai trò trong cả khả năng kháng thuốc và độc lực của ký sinh trùng. Những hiểu biết về bộ gen này rất quan trọng để theo dõi sự xuất hiện và lây lan của các “chủng kháng thuốc” và hướng dẫn các biện pháp can thiệp y tế công cộng có mục tiêu.
Phân tích phiên mã học sử dụng giải trình tự RNA đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về biểu hiện gen đặc hiệu theo giai đoạn trong chu kỳ sống phức tạp của ký sinh trùng. Các nghiên cứu đã xác định các chương trình phiên mã phối hợp điều chỉnh quá trình chuyển đổi giữa các giai đoạn trong gan, máu và trong muỗi, cũng như biểu hiện khác biệt của các kháng nguyên bề mặt biến thể như các họ gen var, rifin và stevor. Hơn nữa, phiên mã học tế bào đơn đã nổi lên như một công cụ mạnh mẽ để khám phá tính không đồng nhất tế bào giữa các KST, từ đó làm sáng tỏ các cơ chế dẻo dai kiểu hình và né tránh miễn dịch. Việc tích hợp các bộ dữ liệu phiên mã học và biểu sinh học đã nâng cao hơn nữa sự hiểu biết về cách các yếu tố phiên mã, sửa đổi histone và RNA không mã hóa điều chỉnh biểu hiện gen để đáp ứng với các tín hiệu môi trường.
Điều quan trọng là các phương pháp tiếp cận hệ gen đã dẫn đến việc xác định một số mục tiêu thuốc mới. Chúng bao gồm các enzyme thiết yếu cho sự sống còn của KST, chẳng hạn như dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), một thành phần quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp pyrimidine và các enzyme sinh tổng hợp isoprenoid nhắm mục tiêu apicoplast như IspD và IspF. Ngoài ra, các protein vận chuyển như PfATP4 (một loại bơm natri, P. falciparum ATPase 4) và PfNCR1 (tham gia vào quá trình cân bằng lipid) đã được xác nhận là các mục tiêu chống KSTSR có giá trị cao thông qua đột biến toàn bộ hệ gen và sàng lọc hóa học - hệ gen. Những khám phá này đang hướng dẫn sự phát triển của các liệu pháp thế hệ tiếp theo nhằm vào các con đường KST ít biến đổi hơn và thiết yếu hơn.
(Còn nữa) ---> Phần 2
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & Ths.Bs. Châu Văn Khánh
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn