Sốt rét vẫn là một trong những vấn đề sức khỏe toàn cầu lớn nhất, đặc biệt là ở những khu vực trên thế giới, như vùng cận sa mạc Sahara Châu Phi, nơi vẫn bị ảnh hưởng nặng nề nhất. Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong xét nghiệm, điều trị và phòng ngừa, sốt rét vẫn tiếp tục ảnh hưởng nghiêm trọng đến hàng triệu người, chủ yếu là trẻ em nhỏ và người dân ở các vùng nông thôn và nghèo khó. Bài báo này xem xét cách thức hoạt động của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) bên trong cơ thể, cách nó né tránh hệ thống miễn dịch và cách nó trở nên kháng thuốc hiện nay. Nhờ những tiến bộ mới trong nghiên cứu di truyền và sinh hóa, các nhà khoa học đang phát hiện ra những điểm yếu mới trong ký sinh trùng (KST), có thể dẫn đến các phương pháp điều trị tốt hơn. Các loại vaccine mới như RTS, S và R21, cùng với các liệu pháp dựa trên kháng thể, mang lại hy vọng mới. Tuy nhiên, việc kéo dài thời gian miễn dịch mà chúng tạo ra và đảm bảo hiệu quả trên các chủng KST khác nhau vẫn là những thách thức đáng kể. Giải quyết cuộc khủng hoảng sốt rét sẽ cần nhiều hơn khoa học, nó cũng đòi hỏi sự tiếp cận công bằng và kịp thời với các phương pháp điều trị, hệ thống y tế vững mạnh và sự hợp tác quốc tế. Nghiên cứu liên tục và hợp tác toàn cầu đưa thế giới đến gần hơn với việc chấm dứt bệnh sốt rét mãi mãi.
Sốt rét là bệnh nhiễm trùng cấp tính do KST thuộc giống Plasmodium gây ra, lây truyền sang người qua vết đốt của muỗi cái thuộc giống Anopheles. Ước tính bệnh này gây ra 619.000 ca tử vong mỗi năm. Mặc dù sốt rét là một bệnh có thể phòng ngừa và điều trị được, nhưng nó vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu với tỷ lệ tử vong và mắc bệnh cao. Nhiều trường hợp tử vong do sốt rét xảy ra ở Châu Phi, hầu hết là trẻ em. Theo Báo cáo Sốt rét Thế giới năm 2023, trên toàn cầu, 249 triệu trường hợp sốt rét đã được ghi nhận tại 85 quốc gia lưu hành bệnh vào năm 2022. Tuy nhiên, ở Châu Mỹ, số ca mắc bệnh đã giảm đáng kể, từ 1,5 triệu vào năm 2000 xuống chỉ còn 0,6 triệu vào năm 2022, sự suy giảm này được cho là do việc chẩn đoán và điều trị được tăng cường, cũng như sự di chuyển của dân số giảm xuống do sự xuất hiện của COVID-19.
Trên toàn cầu, số ca tử vong do sốt rét cũng giảm từ 864.000 vào năm 2000 xuống còn 576.000 vào năm 2019. Từ năm 2000-2022, khu vực Châu Mỹ đã đạt được mức giảm 63% số ca tử vong sốt rét (TVSR), từ 850 xuống còn 343 ca. Tỷ lệ tử vong cũng giảm 71%, từ 0,7 xuống 0,2 trên 100.000 người có nguy cơ. Sốt rét là một bệnh do KST đơn bào truyền qua muỗi Anopheles. Năm loài thuộc giống Plasmodium spp. gây ra tất cả các bệnh nhiễm trùng sốt rét ở người. Trong số loài thuộc giống Plasmodium, năm loài được biết là gây ra bệnh sốt rét ở người là Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae và P. knowlesi.
Mỗi loài khác nhau về phân bố địa lý, biểu hiện lâm sàng và mức độ nghiêm trọng tiềm tàng, trong đó P. falciparum là loài gây chết người nhiều nhất và phổ biến nhất ở Châu Phi cận Sahara. Sau khi lây truyền từ muỗi bị nhiễm bệnh, KST ban đầu phát triển trong gan, sau đó xâm nhập vào hồng cầu ở đó nó nhân lên, né tránh phản ứng miễn dịch và gây ra các triệu chứng lâm sàng. KSTSR xâm nhập vào hồng cầu và trải qua các giai đoạn phát triển phức tạp dẫn đến các chu kỳ sốt và góp phần làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh thông qua việc né tránh miễn dịch, cô lập và phá hủy các tế bào chủ. Trong đó, P. falciparum đặc biệt liên quan đến các hậu quả lâm sàng nghiêm trọng nhất. Trong trường hợp sốt rét, các biểu hiện lâm sàng phổ biến bao gồm thiếu máu, nhiễm toan chuyển hóa, hạ đường huyết, phù phổi, tổn thương thận cấp tính và vàng da, phản ánh tác động toàn thân và có khả năng nghiêm trọng của bệnh đối với nhiều hệ cơ quan. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là các biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau đáng kể, tùy thuộc vào loài Plasmodium gây nhiễm. Trong Chiến lược Kỹ thuật Toàn cầu về sốt rét 2016-2030, một mục tiêu chính của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) là giảm tỷ lệ mắc và TVSR xuống 90% trong giai đoạn 2016-2030 và LTSR ở 35 quốc gia, đảm bảo không tái phát ở những quốc gia đã loại bỏ được bệnh.
Các chiến lược phòng ngừa sốt rét bao gồm tiêm chủng, các biện pháp kiểm soát vector, chẳng hạn như màn ngủ tẩm hóa chất diệt côn trùng và phun thuốc trong nhà, cũng như hóa liệu pháp dự phòng và phòng ngừa bằng thuốc chống sốt rét ở các quần thể có nguy cơ cao. Vaccine tiểu đơn vị RTS,S (R = vùng lặp lại của protein circumsporozoite [CSP], T = epitop tế bào T của CSP, S = kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B [HBsAg], S [extra] = HBsAg được thêm vào để giúp hình thành các hạt giống virus nhằm tăng cường phản ứng miễn dịch), nhắm mục tiêu vào protein circumsporozoite của P. falciparum và được bào chế với chất bổ trợ AS01 mạnh (A = hệ thống chất bổ trợ, S01 = công thức cụ thể trong chuỗi hệ thống chất bổ trợ), là vắc xin sốt rét đầu tiên được TCYTTG phê duyệt và hiện đang được triển khai ở một số quốc gia Châu Phi. Ngoài sự tiến bộ của các loại vaccine sốt rét mới, gần đây cũng đã có những cải tiến trong việc phát triển kháng thể đơn dòng (mAbs) để phòng ngừa bệnh sốt rét. Kháng thể đơn dòng là các phân tử được sản xuất trong phòng thí nghiệm có thể phản ánh khả năng của hệ thống miễn dịch trong việc chống lại các tác nhân gây hại (virus, vi khuẩn, nấm men và KST).
Chẩn đoán kịp thời cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát bệnh sốt rét. Mặc dù các xét nghiệm chẩn đoán nhanh (RDTs) và kính hiển vi vẫn là những công cụ được sử dụng phổ biến, nhưng độ nhạy và khả năng tiếp cận của chúng ở các vùng nông thôn và vùng sâu vùng xa vẫn chưa nhất quán. Đã có những tiến bộ đáng kể trong việc kiểm soát bệnh sốt rét trong hai thập kỷ qua, với sự suy giảm tỷ lệ tử vong và mắc bệnh. Việc kiểm soát các vector truyền bệnh sốt rét ở Châu Phi và các quốc gia lưu hành bệnh sốt rét khác đã nhận được sự chú ý ngày càng tăng trong thập kỷ qua, với việc mở rộng quy mô màn ngủ tẩm hóa chất diệt côn trùng và phun thuốc diệt côn trùng tồn lưu trong nhà. Muỗi An. gambiae được coi là một trong những vector truyền bệnh sốt rét hiệu quả nhất trên toàn thế giới, với tác động cao nhất được quan sát thấy ở vùng cận Sahara thuộc Châu Phi.
Màn ngủ tẩm hóa chất diệt côn trùng (ITNs) và phun thuốc diệt côn trùng tồn lưu trong nhà (IRS) đã được sử dụng rộng rãi như những công cụ tuyến đầu chống lại các vector truyền bệnh sốt rét. Hóa chất diệt côn trùng vẫn là hình thức kiểm soát muỗi được sử dụng rộng rãi nhất. Với sự gia tăng khả năng kháng thuốc của muỗi, hiệu quả của các phương pháp này ngày càng bị ảnh hưởng, làm nổi bật nhu cầu cấp thiết về các chiến lược quản lý vector thay thế hoặc tích hợp. Tuy nhiên, tình trạng kháng hóa chất của các loài muỗi truyền bệnh sốt rét đang đe dọa các biện pháp kiểm soát muỗi này.
Việc sử dụng ngày càng nhiều hóa chất trong các chương trình kiểm soát bệnh sốt rét đã làm tăng đáng kể mức độ kháng thuốc ở nhiều quốc gia, đặc biệt là đối với pyrethroid, có khả năng làm suy yếu hiệu quả của các biện pháp kiểm soát trung gian truyền bệnh. Với tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng và biến đổi khí hậu toàn cầu góp phần làm tăng nguy cơ tái bùng phát ở các khu vực đã được kiểm soát trước đây, việc hiểu và giải quyết những phức tạp sinh học này là điều bắt buộc. Hơn nữa, kết nối khám phá khoa học với chính sách, cơ sở hạ tầng chăm sóc sức khỏe và các nỗ lực công bằng toàn cầu là điều cần thiết để xóa bỏ bệnh sốt rét một cách bền vững lâu dài.
Việc LTSR cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố địa lý, chẳng hạn như độ cao, nhiệt độ và độ ẩm, cũng như các kiểu lượng mưa, khoảng cách đến các nguồn nước, sử dụng đất và phân bố vector. Các đặc điểm kinh tế xã hội bao gồm khó khăn trong việc tiếp cận điều trị sốt rét và thực hiện các biện pháp kiểm soát vector. Ngoài ra, còn có các khía cạnh văn hóa xã hội như tính di động của người dân, mức độ chấp nhận các biện pháp phòng ngừa ở các quần thể dễ bị tổn thương và những thách thức trong việc đảm bảo việc điều trị sốt rét kịp thời. Một thách thức lớn khác là sự kháng thuốc của KSTSR và sự kháng hóa chất của muỗi, như đã được đề cập trong Chiến lược Kỹ thuật Toàn cầu về bệnh sốt rét 2016-2030.
Ở một số khu vực, dù đã đầu tư tài chính đáng kể vào việc kiểm soát bệnh sốt rét, nhưng số ca mắc bệnh vẫn chưa giảm tương ứng, có thể dịch tễ học của bệnh sốt rét ở những khu vực này vẫn bị đánh giá thấp. Ở những vùng có tỷ lệ lây truyền tổng thể thấp, những ổ lây truyền ổn định nhỏ có thể đóng vai trò là nguồn lây lan liên tục. Ngoài ra, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét không triệu chứng thường bị đánh giá thấp. Thuốc giả và thuốc không đạt tiêu chuẩn là mối đe dọa lớn đối với việc kiểm soát bệnh sốt rét; cần có các biện pháp đối phó tích cực hơn, luật pháp mạnh mẽ hơn và các cuộc điều tra kỹ lưỡng hơn. Bài báo này nhằm mục đích khám phá các cơ chế phân tử làm nền tảng cho bệnh sinh sốt rét và xem xét những tiến bộ gần đây trong điều trị. Bằng cách xem xét cách thức hoạt động của KST ở cấp độ tế bào và phân tử, và đánh giá các chiến lược điều trị đầy hứa hẹn nhất đang được phát triển, mong sẽ làm nổi bật những cơ hội quan trọng để đổi mới trong công tác kiểm soát bệnh sốt rét.
1. Các cơ chế phân tử mới nổi trong cơ chế bệnh sinh của bệnh sốt rét
a. Cơ chế phân tử
Cơ chế sinh bệnh sốt rét liên quan đến sự tương tác phức tạp giữa KST Plasmodium và vật chủ là con người, đặc trưng bởi các giai đoạn vòng đời riêng biệt và các cơ chế phân tử góp phần vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và khả năng kháng thuốc. Hiểu rõ các quá trình này là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị và biện pháp phòng ngừa hiệu quả. Plasmodium là một loại KST có vòng đời phức tạp, luân phiên giữa vật chủ là con người và vật trung gian truyền bệnh là muỗi. Quá trình lây nhiễm bắt đầu khi một con muỗi Anopheles cái mang KST đốt người và giải phóng bào tử vào máu. Bào tử di chuyển nhanh chóng đến gan, lây nhiễm vào tế bào gan và biệt hóa thành thể hoa thị. Điều quan trọng là trong các trường hợp nhiễm P. vivax và P. ovale, một số bào tử hình thành các giai đoạn “ngủ đông”hay thể ngủ, có thể tồn tại trong gan và tái hoạt động sau vài tuần, vài tháng hoặc thậm chí vài năm, dẫn đến các đợt tái phát. Các nghiên cứu phân tử gần đây đã làm sáng tỏ rằng sự hình thành và tồn tại của thể ngủ liên quan đến các cơ chế điều hòa di truyền và biểu sinh phức tạp, với bằng chứng chỉ ra các yếu tố phiên mã cụ thể và các sửa đổi histone duy trì trạng thái ngủ đông.
Sau khi trưởng thành ở gan, các thể hoa thị được giải phóng vào máu, xâm nhập hồng cầu và bắt đầu chu kỳ hồng cầu. Bên trong hồng cầu, các thể hoa thị phát triển thành thể tư dưỡng, chúng nhân lên vô tính, sau đó làm vỡ tế bào và giải phóng các thể hoa thị mới. Một số thể hoa thị phân hóa thành thể giao tử, được một con muỗi khác nuốt vào trong quá trình hút máu, do đó hoàn thành chu kỳ.
Bệnh sốt rét nặng do P. vivax gây ra ngày càng được công nhận rộng rãi do tỷ lệ mắc bệnh cao. Không giống như quan niệm trước đây cho rằng P. vivax gây ra các bệnh nhiễm trùng nhẹ, các nghiên cứu gần đây đã xác định được các biểu hiện nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), giảm tiểu cầu và suy thận. Các cơ chế phân tử gây ra nhiễm trùng P. vivax nặng có liên quan đến phản ứng viêm tăng cao, giải phóng cytokine quá mức và phản ứng miễn dịch rối loạn do các protein đặc hiệu của KST như protein liên kết Duffy của P. vivax (PvDBP) và Kháng nguyên màng đỉnh 1 của P. vivax (PvAMA1) kích hoạt, tạo điều kiện cho sự xâm nhập của KST và né tránh hệ miễn dịch.
Tương tự, P. knowlesi chủ yếu là ký sinh ở khỉ, đã nổi lên như một nguyên nhân gây bệnh sốt rét nặng ở Đông Nam Á. Nhiễm trùng P. knowlesi nặng có thể nhanh chóng tiến triển thành rối loạn chức năng đa cơ quan, đặc trưng bởi tổn thương thận cấp tính, suy hô hấp nặng và nhiễm toan chuyển hóa. Các phân tích bộ gen và phiên mã gần đây đã tiết lộ rằng nhiễm trùng P. knowlesi nặng liên quan đến các tương tác KST-vật chủ riêng biệt, đáng chú ý là sự gia tăng biểu hiện của các gen mã hóa protein liên kết hồng cầu (EBP) và các kháng nguyên biến thể, tạo điều kiện cho sự xâm nhập mạnh và nhân lên nhanh chóng trong hồng cầu, dẫn đến sinh khối KST cao và viêm nhiễm nghiêm trọng.
(Còn nữa) ---> Tiếp theo Phần 2
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & Ths.Bs. Châu Văn Khánh
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn