Hình 7. Các phòng siêu âm “dã chiến” với hệ thống máy siêu âm Aloka được thiết kế đồng bộ và kèm theo phần mềm phân tích kết quả tại chỗ về các ca bệnh nghi ngờ CCA
Chuyến thăm và làm việc quả thật là cơ hội lý tưởng để trao đổi kiến thức chuyên môn, thắt chặt hợp tác nghiên cứu khoa học và nâng cao các phương pháp sàng lọc chẩn đoán sán lá gan nhỏ do O. viverrinivà bệnh ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic bile ducts) vì hai nước có những điểm vừa tương đồng (đều có sự lưu hành của loài sán lá gan nhỏ O. viverrini lưu hành ở các tỉnh vùng Đông Bắc Thái Lan, một số tỉnh Lào và các tỉnh miền Trung và miền Nam của Việt Nam và cùng ghi nhận có bệnh lý CCA khá nhiều và có thể tập trung ở vùng có lưu hành O. viverrini), vừa khác biệt (ở Đông Bắc Thái La hầu hết là loài duy nhất O. viverrini, trong khi đó ở Việt Nam, ngoài loài nguy hiểm O. viverrini lưu hành ở các tỉnh miền Nam và miền Trung, lại còn có thêm loài Clonorchis sinensis đang lưu hành ở các tỉnh miền Bắc), liệu loài còn lại có sinh ung thư CCA như với O. viverrini hay không cần phải có thêm nhiều nghiên cứu khoa học thì mới có đủ mình chứng và kết luận “y học dựa trên chứng cứ”.
Qua cơ hội có mặt này, Đoàn của Viện cũng đã có cơ hội chia sẻ các kinh nghiệm chuyên môn, các hướng dẫn chẩn đoán cập nhật và chiến lược điều trị, quản lý ca bệnh, cũng như những hoạt động chuyên môn thường niên đã và đang triển khai theo hướng y tế cộng đồng và các giải pháp công nghệ sàng lọc cổ điển nhưng là chuẩn vàng trong chẩn đoán và quản lý ca bệnh hiện nay. Qua đây, Viện Nghiên cứu ung thư biểu mô đường mật (CARI) cũng đã trình bày tiến trình phát triển các test chẩn đoán tiên tiến, trong đó có ELISA và RDT phát hiện kháng nguyên trong mẫu phân và nước tiểu của bệnh nhân, trong đó đặc biệt test nhanh phát hiện kháng nguyên trong nước tiểu (Ov Urine Ag RDT).
Hình 8. TS.BS. Huỳnh Hồng Quang, trưởng đoàn công tác trao quà lưu niệm của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn
cho GS.TS. Paiboon Sittithaworn - Tác giả chính phát triển trực tiếp kit chẩn đoán kháng nguyên O. viverrinitrong nước tiểu (Ov urine test kit) trên bệnh nhân
Hình 9. TS.BS. Huỳnh Hồng Quang và đoàn công tác của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn chụp ảnh
cùng GS.TS. Paiboon Sittithaworn và TS. Arporn Wangwiwatsin tại Viện Nghiên cứu CARI
Trong số các loại sán lá gan nhỏ Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis thì loài O. viverrini hiện đang được nghiên cứu chuyên sâu nhất tại Đông Nam Á với mối liên quan đến bệnh lý ung thư biểu mô đường mật (CCA)đặc biệt thể ung thư pCCA. Tại vùng Đông Nam Á, nơi mà nguy cơ ung thư biểu mô đường mật tăng gấp 5 lần và tỷ lệ mắc hàng năm là 87/100.000 dân. Cả hai loàisán lá gan nhỏ này đều làm tăng tính “nhạy cảm” của tế bào biểu mô đường mật với các chất gây ung thư nội sinh và ngoại sinh thông qua sự kích thích mạn tính trong quá trình sán lá gan di chuyển trong lòng đường mật và sự tăng tốc độ “luân chuyển” tế bào.
Tuy nhiên, một nghiên cứu từ Thái Lan cho thấy dù O. viverrini có phổ biến (24,5%) trong số người trưởng thành mắc, nguy cơ trong cuộc đời của pCCA chỉ là 5%, điều này cho thấy ngoài vai trò của sán lá gan ở đường mật, còn có sự tham gia của các đồng yếu tố nguy cơ khác nên hay gọi là bệnh lý từ đa nhân tố (multifactoral CCA), chẳng hạn như vai trò của lối sống hoặc chế độ ăn uống một số loại cá muối lên men để lâu năm gây sinh chất nitrosamine, cũng một số chất sinh ung thư khác trong môi trường.
Loại test nhanh xác định kháng nguyên trong nước tiểu này ra đời được coi là một sáng kiến mới (New device, New Initiative) giúp hạn chế nhiều điều bất tiện và phức tạp trong khâu xét nghiệm mẫu phân, tốn thời gian, khâu chuẩnbị khá phức tạp và khá bất tiện cho cả xét nghiệm viên và bệnh nhân khi được yêu cầu lấy mẫu theo phương pháp xét nghiệm Kato-Katz hay Formalin-Ether Concentration Technique (FECT) từ lâu coi là chuẩn vàng trong chẩn đoán trong chẩn đoán các bệnh ký sinh trùng nói chung và bệnh do sán lá gan nhỏ O. viverrini nói riêng.
Về phía Đoàn Việt Nam cũng chia sẻ một số thông tin về dược động học và dược lực học, đặc biệt đề cập đến thời gian bán hủy thải trừ của thuốc praziquantel (PZQ) chỉ có 0,8 - 1,5 giờ và tỷ lệ gắng protein 80% sau khi uống theo liều khuyến cáo của mỗi quốc gia, nếu dùng liều duy nhất 40 mg/kg hoặc 75 mg/kg chia 3 lần trong gày cách nhau mỗi 4 giờ hay liều tổng 3 ngày thì liệu việc đánh giá kết cục điều trị (hiệu lực và hiệu quả thuốc) sau 3-4 tháng có đủ loại bỏ yếu tố nhiễu như tái nhiễm và tái phát hay không?
Một số câu hỏi trao đổi liên quan trong chuyến thăm và làm việc với các chuyên gia, đội ngũ giảng viên, kỹ thuật viên của ĐH Khon Kaen, phòng Lab ký sinh trùng và sinh học phân tử của Viện CARI và Trung tâm điều trị chuyên sâu về CCA của Bệnh viện Khon Kaen-nơi có khoa điều trị bệnh lý CCA liên quan hơn 20 năm qua.Quan sát va trao đổi trực tiếp các hoạt động đang thực hiện của Trung tâm cao cấp về Ung thư đường mật tại Bệnh viện Srinagarind, tỉnh Khon Kaen (Thái Lan),qua đó thúc đẩy sự kết nối chuyên môn và tăng cường mối quan hệ hợp tác trong thời gian đến:
1. Tại Thái Lan, nhất là vùng Đông Bắc, mỗi năm phát hiện khoảng 20.000 trường hợp CCA mới liên quan Ov. Trong khi đó số liệu tại Việt Nam mỗi năm có khoảng 6.600 trường hợp CCA (chỉ 1/3 so với Thái Lan, lẽ đương nhiên là các con số không đầy đủ vì cả cả hệ thống bệnh viện tư nhất và các trung tâm cơ sở y tế chuyên sâu gn mật chưa báo cáo), liệu phần lớn các bệnh nhân CCA này ở Việt Nam có tiền sử nhiễm Ov? bệnh nhân đã từng hoặc/ và đang sống trong vùng bệnh lưu hành hay không? Thói quen “chế tác” các món ăn làm từ cá nước ngọt để lên men trong thời gian dài, hay ăn gỏi cá nước ngọt còn sống nguyên con? thì có lẽ hiện tại Việt Nam chưa có số liệu thống kê minh chứng mối nhân - quả này?
2. Liên quan giữa sán lá Opisthorchis viverrini(Ov) sinh ung thư biểu mô đường mật ở gan (cholangiocarcinoma_CCA) đã được chứng minh bằng dữ liệu dịch tễ học lâm sàng và nghiên cứu thực nghiệm, đặc biệt Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency for Research on Cancer-IARC) đã đưa Ov vào nhóm 1 các chất sinh ung thư, đồng thời tỷ lệ mắc mới CCA cao liên quan vùng nhiễm Ov cao, nên hiện nay. Lẽ đương nhiên, như bất cứ một ung thư nào khác thì CCA là một ung thư liên quan đa nhân tố, liên quan đến kích thích cơ học do di chuyển của sán, bệnh học miễn dịch và thay đổi DNA, thành phần nitrosamin sinh ra từ trong các món ăn khoái khẩu gắn liền địa phương có cá chứa ấu trùng sán Ov được lên men và các protein tiết ra từ sán đã thúc đẩy một môi trường sinh ung thư tối ưu trên cơ thể người;
3. Liệu chăng có sự khác nhau về mặt di truyền giữa các chủng Ov tại Việt Nam so với Thái Lan và Lào hay không? Điều này có thể giải thích cho vấn đề độc lực sinh bệnh CCA ở quần thể người Việt Nam mạnh hay yếu hơn? Nguy cơ mắc và hậu quả CCA cao hay thấp hơn?
4. Vì hầu hết là nghiên cứu tại Việt Nam diễn ra tại cộng đồng, thực hiện sàng lọc một số lượng lớn mẫu phân của quần thể, liệu chúng ta có “nhầm chẩn đoán” giữa sán lá ruột nhỏ và sán lá gan nhỏ Ov?, nếu chỉ dựa vào hình thái trứng tại thực địa? Từ đó, việc đánh giá số liệu, tỷ lệ và thái độ can thiệp thuốc chính xác?
5. Test phát hiện kháng nguyên O. viverrini trong nước tiểu bệnh nhân hiện nay đã được FDA Thái Lan công nhận và đưa vào Hướng dẫn Quốc gia để giúp chẩn đoán, bên cạnh xét nghiệm phân và các công cụ khác. Tuy nhiên, vấn đề đặt ra liệu có phản ứng chéo với một loại ký sinh trùng nào, đặc biệt là các sán lá C. sinensis,H. taichui, Fasciola spp.,…?
6. Hiện nay, các hướng dẫn của WHO (2020; 2024) và Bộ Y tế (2022) dùng praziquantel (PZQ) điều trị nhiễm Ov liều 75 mg/kg/ngày chia 3 lầnhoặc 25 mg/kg x 3 lần/ngày tại Việt Nam, hay liều duy nhất 40mg/kg ở Thái Lan, trong khi thời gian bán hủy thải trừ của PZQ trong huyết thanh dao động 0,8-1,5 giờ, thì nếu theo dõi 4-6 tháng có an toàn và chúng ta khó đánh giá tình trạng tái nhiễm hay tái phát sau kết cục điều trị vì bệnh nhân vẫn đang tiếp tục phơi nhiễm vùng lưu hành Ov? Nên chăng có protocol chuẩn để đánh giá hiệu quả/hiệu lực thuốc thời gian đến?
7. Thuốc PZQ hiện được xem là thuốc đầu tay trong điều trị bệnh sán lá gan nhỏ trên toàn cầu và tại Việt Nam, song chưa có một protocol chuẩn nào hướng dẫn đánh giá hiệu lực/ hiệu quả của thuốc sau thời gian sử dụng điều trị rất dài, liệu chúng có còn nhạy hay đã kháng thuốc chưa? Vả lại từ lâu tại Việt Nam chưa có một nghiên cứu đa trung tâm, bài bản để nghiên cứu đánh giá về tính nhạy kháng thuốc PZQ trên cả in vitro và in vivo hay về mặt thay đổi hình thái, cấu trúc vi vỏ của sán lá qua áp dụng kính hiển vi điên tử quét cũng như về mătj sinh học phân tử tìm các chỉ điểm hay đột biến kháng thuốc PZQ?
8. Nếu tình trạng kháng PZQ đã và đang xảy ra tại Việt Nam thì liệu pháp thay thế nó là gì? tăng liều PZQ chăng? phối hợp thuốc PZQ với thuốc khác tăng hiệp đồng tác dụng? Thay thế thuốc và ứng viên thuốc thay thế là loại gì?
9. Vì là một bệnh sán lá truyền qua cá nước ngọt và tính chất nghiêm trọng do nguy cơ cao sinh CCA, nên chăng bên cạnh áp dụng các mô hình “One-Health” thì việc áp dụng điều trị nhóm nguy cơ cao định kỳ hay từng đợt bằng PZQ (intermittent high-risk or targeted population drug addministration) giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh và giảm cả CCA trước khi quá muộn!
10. Vì ung thư đường mật có thể có từ môt số nguyên nhân khác, nên khi đánh giá cần tổng thể hóa trên một quần thể và vùng địa lý cũng như đặc điểm dịch tễ học:
Viêm mạn tính:Phản ứng viêm lâu dài trên hệ thống đường mật (do viêm đường mật xơ hóa)có thể dẫn đến tăng nguy cơ ung thư đường mật;
Bệnh gan:Các tình trạng như xơ gan, viêm gan siêu vi B hoặc C mạn tính hay xơ hó gan có thể làm tăng phát triển thành ung thư đường mật;
Sỏi mật: Sự kích thích mạn tính từ sỏi có thể dẫn đến ung thư đường mật, đặc biệt ở những người có bệnh lý nền sỏi sẵn có để lâu dài;
Nhiễm trùng đường mật: Nhiễm ký sinh trùng như sán lá gan nhỏ Clonorchis sinensis và Opisthorchis viverrini có mối liên kết với ung thư đường mật, đặc biệt tại Đông Nam Á;
Tuổi và giới: Người lớn tuổi, nhất là trên 50 tuổi và nam giới dễ phát triển thành ung thư đường mật;
Tiền sử gia đình:Một tiền sử gia đình có ung thư đường mật, ung thư gan hoặc ung thư đường tiêu hóa có thể tăng nguy cơ;
Béo phì:Cá nhân nao quá cân, béo phì sẽ có nguy cơ cao hơn về mắc ung thư đường mật, đặc biệt nếu khi đó họ các bệnh lý gan;
Sử dụng thuốc lá có thể tăng nguy cơ phát triển ung thư đường mật, đặc biệt phối hợp với các nguy cơ khác;
Phơi nhiễm với hóa chất khác: Tiếp xúc do nghề nghiệp với một số hóa chất như asbestos hay một số thuốc nhuộm trong công nghiệp xăng dầu và cao su có thể góp phần tăng hình thành ung thư đường mật;
Bên cạnh đó, nên khảo sát mộ số yếu tố nguy cơ khác đặc thù vùng địa lý & vùng dịch tễ của Việt Nam so với Thái Lan trong đánh giá ung thư biểu mô đường mật:
Bệnh lý gan mạn tính (xơ gan, viêm gan B và C);
Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC) do phản ứng viêm và tạo sẹođường mật;
Nhiễm trùng đường mật (do sán lá gan nhỏ, đặc biệt tại Đông Nam Á);
Tuổi (hầu hết tuổi được chẩn đoán ung thư đường mật là trên 50);
Giới tính (có dầu hiệu phổ biến ở nhóm nam giới hơn);
Tiền sử gia đìnhcó người mắc ung thư đường mật hay các loại ung thư tiêu hóa khác;
Các bệnh lý sỏi đường mật;
Béo phì và tiêu đường;
Phơi nhiễm với một số hóa chất (asbestos, dioxin);
Tình trạng nang (nang ống mật chủ);
Hút thuốc lá và sử dụng rượu.
12. Liệu thời gian theo dõi ngắn sau khi điều trị dựa trên test phát hiện kháng nguyên trong nước tiểu và test FECT có tương đương nhau sau khi dùng thuốc PZQ đặc hiệu không?
13. Làm thế nào để phân biệt tái phát và tái nhiễm Ov, Cs sau điều trị, nhất là khi bệnh nhân vẫn còn đang sống và làm việc trong vùng lưu hành? kể cả áp dụng test in vivo và sinh học phân tử;
14. Tỷ lệ nhạy/ kháng với liệu pháp PZQ liều chuẩn khi điều trị Ov/ Cs tại Thái Lan và Việt Nam là bao nhiêu? Ngưỡng báo động và thay thuốc là bao nhiêu? Liệu pháp thuốc thay thế là gì?
15. Liệu đặc điểm di truyền tổng thể các chủng của Ov tại Việt Nam có khác với Thái Lan hay không trong việc giải thích yếu tố góp phần làm nên ung thư biểu mô đường mật tại các nước này?
16. Các nhà nghiên cứu nên xác định và tổng hợp các đặc điểm chính trên siêu âm và CT-Scan hay MRI về ung thư biểu mô đường mật được nghĩ đến ở giai đoạn sớm?
17. Với quy mô và tính chất nghiêm trọng của bệnh sán lá gan nhỏ và ung thư biểu mô đường mật, chúng ta có nên đưa ra chiến lược điều trị hàng loạt trên nhóm đích hay nhóm nguy cơ cao (Targeted groups/ High-risk groups) để giảm gánh nặng bệnh và giảm nguy cơ CCA hay không?
18. Liệu có thể áp dụng mô hình Một sức khỏe (One-Health Approach) cho kế hoạch lâu dài trong phòng chống tích cực và loại trừ bệnh sán lá gan nhỏ và sán lá gan lớn? Đồng thời xác lập các yếu tố bền vững từ địa phương lên tuyến trung ương?
19. Nếu các nghiên cứu đưa ra kháng nguyên có thể tồn tại lên đến 10 tháng sau điều trị thì liệu chúng ta có thể dánh giá hiệu lực/ hiệu quả của phác đồ hiện dùng không?
20. Kháng nguyên có còn tồn tại sau khi sán đã bị giết bởi PZQ?
21. Thiết nghĩ, một chiến lược lâu dài hiện nay đầy đủ nên bao gồm kế hoạch ngắn hạn là xét nghiệm và điều trị (short-term: Test & Treat) và kế hoạch dài hạn gồm vệ sinh, môi trường, thay đổi hành vi ăn uống và điều trị tiệt căn bệnh nhân (Long-term: Hygiene plus Eating Behavior Changing + Radical Cure for patients)?
22. Liệu tại các vùng có bệnh sán lá gan nhỏ lưu hành vừa và nặng, chúng ta có thể lồng ghép hay tích hợp điều trị liệu pháp PZQ với ngày sổ giun hàng năm hay không (Intergrated Deworming Day and PZQ intermittent therapy?)
(Hết)
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & TS. Nguyễn Thị Liên Hạnh
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn