Nhiễm KST và sinh ung thư: Cơ chế phân tử, điều hòa miễn dịch và chiến lược điều trị mới
Nhiễm ký sinh trùng ngày càng được công nhận là các yếu tố góp phần vào sự phát triển ung thư, tuy nhiên các cơ chế gây ung thư tiềm ẩn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Những bằng chứng ngày càng nhiều từ nghiên cứu ung thư phân tử, miễn dịch học và hệ vi sinh vật cho thấy nhiễm ký sinh trùng mạn tính có thể thúc đẩy quá trình sinh khối u thông qua viêm kéo dài, rối loạn các con đường tín hiệu, mất ổn định bộ gen và giải phóng các exosome (là các túi ngoại bào siêu nhỏ được tiết ra từ tế bào sống, đóng vai trò như "hệ thống truyền tin" chứa các yếu tố tăng trưởng, protein, và vật chất di truyền (DNA, RNA)có nguồn gốc từ KST giúp tái định hình vi môi trường khối u.
Những hiểu biết này nhấn mạnh nhu cầu tích hợp KST học với sinh học ung thư để hiểu rõ hơn về các khối u ác tính liên quan đến nhiễm trùng. Mục tiêu của bài tổng quan tường thuật này là tổng hợp kiến thức hiện tại về cách thức một số KST được lựa chọn góp phần vào sự phát triển ung thư và làm nổi bật các cơ hội điều trị cũng như chẩn đoán mới nổi. Chúng tôi xem xét các tác nhân gây bệnh như S. haematobium, O. viverrini, T. gondii, P. falciparum và Leishmania spp., chi tiết hóa vai trò của chúng trong viêm mạn tính, điều hòa miễn dịch và tương tác với tế bào miễn dịch liên quan đến khối u.
Bài tổng quan thảo luận thêm về tình trạng ức chế miễn dịch do KST gây ra, đồng nhiễm và tác động tích lũy của chúng đối với nguy cơ ung thư. Ngoài ra, họ khám phá các phương pháp tiếp cận điều trị mới, bao gồm các chất ức chế con đường tín hiệu, thuốc di truyền biểu truyền, điều hòa hệ vi sinh vật và ký sinh trùng biến đổi gen. Các viễn cảnh tương lai nhấn mạnh vào liệu pháp miễn dịch dựa trên ký sinh trùng, hậu quả di truyền biểu truyền dài hạn của nhiễm trùng và các chiến lược multi-omics được hỗ trợ bởi trí tuệ nhân tạo để xác định các dấu ấn đặc trưng của quá trình sinh ung. Bài này tích hợp các tiến bộ từ KST học và ung thư học để cung cấp những hiểu biết mới về các chỉ điểm sinh học, liệu pháp trúng đích và cơ chế sinh khối u do nhiễm trùng gây ra. Việc tìm kiếm tài liệu bao gồm các nghiên cứu được liệt kê trong PubMed, Scopus và Web of Science tính đến tháng 7 năm 2025. Nhiễm KST ngày càng được công nhận là yếu tố đóng góp đáng kể vào sự phát triển ung thư. Tuy nhiên, cơ chế chính xác mà KST thúc đẩy sự sinh ung vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Những tiến bộ gần đây trong ung thư và miễn dịch học phân tử đã làm nổi bật các tương tác phức tạp giữa KST và các quá trình tế bào của vật chủ dẫn đến sự phát triển và tiến triển của ung thư. Viêm mạn tính, sự kích hoạt dai dẳng các con đường tín hiệu sinh ung và sự mất ổn định bộ gen gây ra bởi các yếu tố do KST tiết ra hiện được công nhận là những nhân tố then chốt trong quá trình khởi phát và tiến triển ung thư ở những cá thể bị nhiễm bệnh.
Dù đã có những tiến bộ đáng kể trong việc làm sáng tỏ các cơ chế này, nhưng vẫn còn nhiều điều cần được khám phá, đặc biệt là liên quan đến các tương tác phân tử giữa KST và tế bào vật chủ. Nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này là rất quan trọng để phát triển các can thiệp trúng đích và hoàn thiện các chiến lược phòng ngừa ung thư ở những quần thể có nguy cơ.
Các exosome và các phân tử sinh học có nguồn gốc từ KST dường như là những chất trung gian then chốt trong sự tương tác giữa các tác nhân KST gây bệnh và vật chủ của chúng. Chúng gây ra ảnh hưởng sâu sắc đến vi môi trường khối u, tạo điều kiện cho ung thư tiến triển. Các túi ngoại bào và các yếu tố tiết ra này vận chuyển nhiều loại protein, lipid và vật liệu di truyền, bao gồm các microRNA và các RNA không mã hóa khác từ KST sang tế bào vật chủ. Khi thực hiện quá trình này, chúng điều hòa tín hiệu tế bào và các đáp ứng miễn dịch, cũng như ảnh hưởng đến cấu trúc mô.
Cụ thể, các tác nhân như S. haematobium, O. viverrini, T. gondii, P. falciparum và Leishmania spp. đã được xác định là những nhân tố chính trong bệnh căn của các loại ung thư cụ thể ở người. Viêm mạn tính, điều hòa miễn dịch và tổn thương mô trực tiếp thường là trung gian cho tiềm năng gây ung thư của KST. Thông tin này nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết về một sự hiểu biết toàn diện về quá trình sinh ung do KST gây ra, đặc biệt là ở các khu vực mà nhiễm ký sinh trùng đang lưu hành địa phương và đóng góp đáng kể vào gánh nặng ung thư toàn cầu. Sự hiểu biết tốt hơn về các cơ chế này có thể mở đường cho việc phát triển các chỉ điểm sinh học mới để phát hiện ung thư sớm. Nó cũng sẽ cho phép các liệu pháp trúng đích và các can thiệp y tế công cộng hiệu quả nhằm giảm tác động của các bệnh ung thư liên quan đến nhiễm trùng trên toàn thế giới.
Ung thư do nhiễm trùng vẫn là một gánh nặng toàn cầu đáng kể, ảnh hưởng ít hoặc nhiều đến các nước thu nhập thấp và trung bình. Các tổng hợp gần đây ước tính rằng nhiễm trùng chiếm khoảng 15-20% tổng số ca ung thư ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình (Low-and Middle-Income Countries - LMICs), trong đó giun sán đại diện cho nhóm tác nhân gây ung thư đứng hàng thứ ba sau virus và vi khuẩn. Sự tiếp xúc trong vùng lưu hành tạo ra các mô hình khác biệt. Ví dụ, ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma-SCC) bàng quang liên quan đến S. haematobium ở châu Phi cận Sahara và ung thư đường mật liên quan đến Opisthorchis spp. ở Đông Nam Á, nhấn mạnh tầm quan trọng của y tế công cộng trong việc phòng ngừa và kiểm soát có mục tiêu. Tổng hợp các kiến thức hiện tại về cơ chế phân tử và miễn dịch học thúc đẩy quá trình sinh ung do KST gây ra. Trong bài báo này, nhấn mạnh tầm quan trọng của các chiến lược điều trị mới nổi và đề xuất các hướng nghiên cứu tương lai.
Bằng cách kết nối các lĩnh vực KST học và ung thư học, công trình này hướng tới việc cung cấp hiểu biết mới về các chỉ điểm sinh học, liệu pháp đổi mới và những tác động rộng lớn hơn của các cơ chế ung thư do KST gây ra đối với sức khỏe toàn cầu.
Bài tổng quan tường thuật này được thực hiện dựa trên việc tìm kiếm tài liệu có cấu trúc trên các cơ sở dữ liệu PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), Scopus (https://www.scopus.com/) và Web of Science (https://www.webofscience.com/wos/). Các bài báo được xuất bản tính đến tháng 7 năm 2025 đã được sàng lọc về mức độ liên quan đến nhiễm ký sinh trùng, điều hòa miễn dịch và các con đường liên quan đến ung thư.
Ưu tiên được dành cho các nghiên cứu đã qua bình duyệt, các bài tổng quan có chỉ số ảnh hưởng cao và các nghiên cứu gốc. Vì đây là một bài tổng quan tự sự nên không có thí nghiệm, thuốc thử hay vật liệu mới nào được sử dụng.
Cơ chế phân tử của quá trình sinh ung thư do ký sinh trùng
Viêm mạn tính và tín hiệu gây ung thư
Bệnh do ký sinh trùng được công nhận là một yếu tố quan trọng góp phần vào sự phát triển của ung thư, đặc biệt là ở những vùng mà tình trạng nhiễm trùng này phổ biến. Các cơ chế phân tử đứng sau quá trình sinh ung do KST thường liên quan nhất đến tình trạng viêm mạn tính và sự kích hoạt liên tục của các con đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến ung thư. Các quy trình này tạo ra những điều kiện thuận lợi cho việc hình thành và phát triển khối u. Nhiều loại KST như S. haematobium, O. viverrini và C. sinensis gây ra tình trạng nhiễm trùng kéo dài, làm tổn thương mô lặp đi lặp lại. Khi cơ thể cố gắng sửa chữa những tổn thương này, tình trạng viêm sẽ tồn tại dai dẳng ở các cơ quan bị ảnh hưởng. Đáp ứng với KST, các tế bào miễn dịch như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào lympho liên tục tập trung đến vị trí nhiễm trùng.
Các tế bào này tiết ra các chất trung gian gây viêm, bao gồm các cytokine như interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử u α (TNF-α), cũng như các gốc oxy hóa hoạt động (reactive oxygen species-ROS) và các gốc nitơ hoạt động (reactive nitrogen species-RNS). Những chất này có thể gây tổn thương DNA, thúc đẩy đột biến và làm rối loạn chức năng bình thường của tế bào. Một hệ quả khác của chu kỳ tổn thương và sửa chữa mô là sự phát triển của xơ hóa và tái cấu trúc cấu trúc mô. Những thay đổi này làm tăng nguy cơ chuyển đổi sang trạng thái tân sinh.
Viêm mạn tính liên quan đến nhiễm KST kích hoạt một số con đường tín hiệu then chốt đóng vai trò quyết định trong việc phát triển khối u. Một trong số đó là con đường của yếu tố nhân kappa-light-chain-enhancer của tế bào B đã kích hoạt (NF-κB). Sự kích thích viêm dai dẳng dẫn đến việc kích hoạt yếu tố nhân NF-κB trong tế bào vật chủ. Yếu tố này điều hòa sự biểu hiện của các gen chịu trách nhiệm cho việc tăng sinh tế bào, sự sống sót và đáp ứng viêm. Điều này thúc đẩy khả năng kháng lại quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và tạo điều kiện cho các quá trình thúc đẩy sự sống sót của tế bào ung thư.Ví dụ, nhiễm Cryptosporidium parvum kích hoạt NF-κB và tín hiệu chống apoptosis, dẫn đến sự chuyển đổi tân sinh của các tế bào biểu mô.
Một con đường khác là con đường Janus kinase/chất dẫn truyền tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (JAK/STAT). Các cytokine được sản sinh trong quá trình viêm mạn tính, đặc biệt là IL-6, kích hoạt các protein Janus kinase (JAK) và STAT. Việc kích hoạt STAT3 có liên quan đến việc tăng sinh tế bào, ức chế quá trình apoptosis và tăng cường hình thành mạch máu, vốn là những đặc điểm tiêu biểu của ung thư.Con đường phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/đích tác dụng của rapamycin ở động vật có vú (PI3K/AKT/mTOR) cũng có vai trò quan trọng không kém.
Các yếu tố tăng trưởng và cytokine có thể kích hoạt phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), từ đó kích hoạt các protein AKT và mTOR. Chẳng hạn, các kháng nguyên của S. haematobium kích thích sự kích hoạt tín hiệu JAK/STAT3 qua trung gian IL-6 trong các tế bào biểu mô đường niệu. Tương tự, O. viverrini thúc đẩy kích hoạt NF-κB trong biểu mô đường mật thông qua viêm mạn tính. Con đường này thúc đẩy sự phát triển của tế bào, sự sống sót và các thay đổi về chuyển hóa. Việc kích hoạt thường xuyên con đường này được quan sát thấy trong các bệnh ung thư liên quan đến viêm.Nhiễm KST có thể tận dụng cơ chế này để hỗ trợ sự sống còn và tăng sinh của cả tế bào vật chủ bị nhiễm lẫn tế bào đã biến đổi. Viêm mạn tính và sự kích hoạt các con đường tín hiệu gây ung thư như NF-κB, JAK/STAT và PI3K/AKT/mTOR là trung tâm của các cơ chế phân tử mà qua đó KST thúc đẩy quá trình sinh ung. Các con đường này, cùng với sự điều hòa miễn dịch do viêm dẫn dắt, sẽ được thảo luận thêm.
Hình 4
Hình 4. Các con đường tương tác vật chủ-ký sinh trùng-ung thư. Sơ đồ mô tả các con đường tín hiệu phân tử được kích hoạt bởi nhiễm ký sinh trùng và tác động tiềm tàng của chúng lên các quá trình tân sinh. Ký sinh trùng gây viêm mạn tính và kích hoạt yếu tố nhân kappa-light-chain-enhancer của tế bào B đã kích hoạt (NF-κB) và các con đường Janus kinase/chất dẫn truyền tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (JAK-STAT), dẫn đến việc sản sinh cytokine và gây tổn thương DNA. Việc kích hoạt kéo dài các cơ chế này có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi tân sinh. Đồng thời, ký sinh trùng kích hoạt con đường phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/đích tác dụng của rapamycin ở động vật có vú (PI3K-AKT-mTOR), thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và có thể dẫn đến hình thành khối u. Các mũi tên màu xanh lá cây biểu thị sự kích hoạt các con đường miễn dịch, trong khi các mũi tên màu đỏ biểu thị tín hiệu thúc đẩy sự phát triển của khối u.
Bảng 1. Các con đường then chốt trong quá trình sinh ung do ký sinh trùng gây ra
| Con đường | Vai trò trong quá trình sinh ung | Ví dụ về sự tham gia của ký sinh trùng |
| NF-κB | Tăng cường phản ứng viêm, sự sống sót tế bào &khả năng kháng lại quá trình chết tế bào theo chương trình | Sự kích hoạt NF-κB do Cryptosporidium parvum gây ra trong biểu mô |
| JAK/STAT | Thúc đẩy sự tăng sinh, ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình và tăng cường sự hình thành mạch | Sự kích hoạt STAT3 qua trung gian IL-6 trong quá trình nhiễm giun sán mãn tính |
| PI3K/AKT/mTOR | Hỗ trợ sự phát triển, sống sót và tái lập trình chuyển hóa của tế bào | Tín hiệu PI3K/AKT/mTOR do cytokine thúc đẩy trong các mô bị viêm |
Chú thích: JAK/STAT(protein chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt phiên mã Janus kinase); NF-κB (Yếu tố nhân kappa-light-chain-enhancer của các tế bào B đã kích hoạt); PI3K/AKT/mTOR (phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/đích tác dụng của rapamycin ở động vật có vú); IL-6 ( interleukin 6)
Mất ổn định bộ gen và tổn thương DNA
Các bệnh ký sinh trùng góp phần vào sự phát triển ung thư một cách trực tiếp thông qua việc gây ra tình trạng mất ổn định bộ gen và tổn thương DNA trong tế bào vật chủ (xem Hình 1). Điều này có nghĩa là ký sinh trùng có thể gây hại cho vật chất di truyền của tế bào vật chủ theo nhiều cách khác nhau. Các tác động này chủ yếu do các yếu tố được ký sinh trùng bài tiết ra, vốn tạo ra stress oxy hóa (oxidative stress - OS), thúc đẩy quá trình gây đột biến và dẫn đến các thay đổi biểu hiện gen. Tổng hợp lại, những tác động này làm tăng nguy cơ phát triển ung thư. Nhiều loài ký sinh trùng giải phóng các sản phẩm bài tiết kích thích sản sinh ROS và RNS trong các mô của vật chủ. Nồng độ cao của các phân tử này dẫn đến stress oxy hóa, gây tổn hại cho vật chất di truyền.
Những tổn thương này bao gồm đứt gãy sợi DNA, biến đổi các gốc nitơ như 8-oxoguanine và hình thành các liên kết chéo DNA-protein. Nếu những tổn thương này không được sửa chữa hiệu quả, chúng có thể dẫn đến đột biến, sai lệch nhiễm sắc thể và mất ổn định bộ gen. Những thay đổi như vậy là dấu hiệu đặc trưng của sự khởi phát và tiến triển ung thư.Nhiễm ký sinh trùng cũng có thể ảnh hưởng đến chương trình biểu hiện gen của tế bào vật chủ. Một cơ chế liên quan đến việc thay đổi các mô hình methyl hóa DNA, có thể dẫn đến việc bất hoạt các gen đè nén khối u hoặc kích hoạt các gen sinh ung thư. Ví dụ, nhiễm sán lá gan nhỏ mạn tính có liên quan đến hypermethylation (quá trình methyl hóa quá mức) của các gen điều hòa then chốt trong tế bào đường mật.
Hơn nữa, các yếu tố gây viêm và sản phẩm của ký sinh trùng có thể sửa đổi cấu trúc histone bằng cách thay đổi quá trình acetyl hóa và methyl hóa của chúng, từ đó ảnh hưởng đến sự ngưng tụ chất nhiễm sắc và biểu hiện gen. Một số loài ký sinh trùng cũng ảnh hưởng đến nồng độ microRNA và RNA không mã hóa dài trong tế bào vật chủ, gây rối loạn thêm quá trình điều hòa chu kỳ tế bào, apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và sửa chữa DNA.Các yếu tố do ký sinh trùng bài tiết đóng vai trò trung tâm trong việc gây ra tình trạng mất ổn định bộ gen và tổn thương DNA trong các mô bị nhiễm bệnh. Bằng cách thúc đẩy stress oxy hóa, tạo điều kiện cho quá trình gây đột biến và lập trình lại bối cảnh biểu hiện gen, KST tạo ra một môi trường tế bào cực kỳ nhạy cảm với sự chuyển dạng ác tính. Các cơ chế này làm nổi bật những phương thức đa diện mà nhiễm ký sinh trùng có thể đóng góp vào quá trình sinh ung thư, vượt xa vai trò của riêng tình trạng viêm đơn thuần.
Exosome và các phân tử sinh học có nguồn gốc từ ký sinh trùng
Exosome có nguồn gốc từ ký sinh trùng là một loại túi ngoại bào đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa vi môi trường khối u và thúc đẩy sự tiến triển của khối u. Cả ký sinh trùng và tế bào vật chủ bị nhiễm bệnh đều tiết ra chúng. Chúng đóng vai trò là vật vận chuyển các tín hiệu gây ung thư, microRNA, cytokine và các phân tử hoạt tính sinh học khác. Các exosome này mang theo nhiều loại thành phần, bao gồm protein, lipid, DNA, mRNA, microRNA và cytokine. Các nguồn ký sinh trùng bao gồm T. gondii, Leishmania spp. và S. haematobium, với các túi ngoại bào đã được chứng minh là vận chuyển các protein điều hòa miễn dịch, miRNA và cytokine có khả năng kích hoạt STAT3, PI3K/AKT/mTOR và NF-κB, thúc đẩy sự tăng sinh, sống sót và thoát ức chế miễn dịch.
Thành phần của chúng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến các tế bào trong vi môi trường khối u, làm thay đổi chức năng của chúng và thúc đẩy quá trình sinh ung. Bằng cách chuyển các thành phần bên trong chúng vào tế bào vật chủ, các exosome của ký sinh trùng có khả năng lập trình lại các con đường tế bào, gây ức chế miễn dịch và duy trì tình trạng viêm mạn tính, tất cả đều thúc đẩy sự phát triển của khối u. Các loài ký sinh trùng như T. gondii, Leishmania spp. và S. haematobium đã được chứng minh là tạo ra các exosome mang các phân tử gây ung thư hoặc điều hòa miễn dịch. Các túi này có thể vận chuyển các yếu tố gây ung thư nhằm kích hoạt các con đường tín hiệu quan trọng.
Đồng thời, các exosome ức chế hoạt động của tế bào đuôi gai và tế bào giết tự nhiên (killer ells - NK). Chúng cũng vận chuyển các cytokine như IL-6 và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF). Các cytokine này làm trầm trọng thêm tình trạng viêm và thúc đẩy sự phát triển của khối u. Hơn nữa, các microRNA chứa trong exosome có thể làm bất hoạt các gen đè nén khối u hoặc kích hoạt các gen sinh ung thư trong tế bào đích, từ đó góp phần gây mất ổn định bộ gen và tiến triển của sự chuyển dạng tân sinh. Một ví dụ về tác động của exosome nguồn gốc ký sinh trùng là các túi có nguồn gốc từ tế bào đuôi gai bị nhiễm T. gondii. Trong các mô hình thực nghiệm, những exosome này đã chứng minh khả năng điều chỉnh các quần thể tế bào miễn dịch và ức chế sự phát triển của khối u.
Exosome từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm cả ký sinh trùng, hiện được công nhận là các yếu tố thiết yếu định hình vi môi trường khối u, thúc đẩy quá trình tạo mạch, di căn và lẩn tránh miễn dịch, đồng thời là các chỉ điểm sinh học tiềm năng trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư [34]. Với thành phần phân tử của mình, các exosome có nguồn gốc từ KST đang được nghiên cứu như những chỉ điểm sinh học tiềm năng để phát hiện sớm các bệnh ác tính liên quan đến KST, cung cấp một công cụ chẩn đoán không xâm lấn. Sơ đồ minh họa mô tả cách KST giải phóng các exosome tương tác với các tế bào miễn dịch và tế bào biểu mô của vật chủ, thúc đẩy sự kích hoạt con đường JAK-STAT và NF-κB, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho việc lẩn tránh miễn dịch (xem Hình 6).
Hình 5
Hình 5. Sự di trú của ký sinh trùng Schistosoma và cơ chế tương tác với vật chủ. Sơ đồ minh họa các tương tác giữa ký sinh trùng và vật chủ trong quá trình nhiễm bệnh. Ký sinh trùng giải phóng các exosome (giải phóng exosome), giúp điều hòa phản ứng miễn dịch của vật chủ bằng cách kích hoạt các con đường tín hiệu JAK-STAT và yếu tố nhân kappa-light-chain-enhancer của các tế bào B đã kích hoạt (NF-κB). Sự kích hoạt các con đường này dẫn đến những thay đổi trong biểu hiện của các gen liên quan đến phản ứng viêm và miễn dịch. Ngoài ra, KST sử dụng các cơ chế lẩn tránh miễn dịch, cho phép chúng tồn tại dai dẳng trong cơ thể vật chủ và duy trì tình trạng nhiễm trùng trong thời gian dài, bao gồm cả bên trong gan và các mạch máu.
(còn nữa) --> Tiếp theo Phần 4
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn