Các thuốc sốt rét phối hợp hay còn gọi là trị liệu sốt rét phối hợp có artemisinine (Artemisinine-based Cobination Therapy_ACTs) đang là ưu tiên (firrst line) điều trị sốt rét trong chiến lược phòng chống và loại trừ sốt rét ở Việt Nam cũng như nhiều quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới. Nhân ngày sốt rét thế giới phòng chống sốt rét (World Malaria Day) 25/4/2016, chúng tôi xin giới thiệu vai trò của trị liệu này để bạn đọc quan tâm tìm hiểu.
Thời kỳ trước năm 2010 đơn trị liệu artemisinine và dẫn chất (artesunate) có vai trò quan trọng trong điều trị sốt rét ở nước ta cũng như nhiều quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới do hiệu lực cao (cắt sốt nhanh, diệt ký sinh trùng nhanh), giảm nhanh các triệu chứng lâm sàng và hiệu quả với các chủng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc. Tuy nhiên do thuốc có thời gian bán hủy(half life) ngắn nên vẫn còn một tỷ lệ tái phát sớm ký sinh trùng thể vô tính (khoảng 30-40%) sau 7-10 ngày điều trị do đó từ năm 2010, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khuyến cáo các quốc gia không được sử dụng đơn trị liệu artemisinine và dẫn chất mà thay vào đó là dùng trị liệu sốt rét phối hợp có gốc artemisinine (Artemisinine-based Cobination Therapy_ACTs).
WHO khuyến cáo không sử dụng Artemisinin đơn trị liệu sốt rét
Xuất xứ trị liệu phối hợp ACTs
Trong bối cảnh tình trạng ký sinh trùng sốt rét P.falciparum kháng thuốc đang lan tràn nghiêm trọng trên thế giới và Đông Nam Á; ở Việt Nam P.falciparum kháng cao với chloroquine, fansidar và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng. Chưa có thuốc hiệu lực cao đồng thời diệt thể vô tính (asexual) và diệt thể giao bào (gametocytes), việc tìm tòi một thứ thuốc có hiệu quả điều trị tốt đối với sốt rét P.falciparum là một vấn đề hết sức cần thiết và cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét artemisinine và dẫn chất (artesunate) được tiến hành thử nghiệm lâm sàng và chính thức đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ở nước ta đã có vai trò quan trọng trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù với liệu trình 5 ngày tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P.falciparum có thể đến 80-90% nhưng nhược điểm lớn nhất của artemisinine và dẫn chất khi điều trị đơn thuần là tỷ lệ tái phát sớm sau điều trị quá cao (30-40%). Để khắc phục nhược điểm này nhiều phác đồ phối hợp thuốc có gốc Artemisinine (ACTs) do Giáo sư Li Guo Qiao (Lý Quốc Kiều)-Nguyên Viện trưởng Viện Nghiên cứu lâm sàng Nhiệt đới Sanya thuộc Trường Đại học Trung Y Dược Quảng Châu Trung Quốc phối hợp với Bệnh viện Chợ Rấy (Tp. Hồ Chí Minh), Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn và một số cơ sở y tế khu vực phía nam nghiên cứu từ những năm 1990-2010 với các phác đồ phối hợp như sau:
 |  |
Giáo sư Li Guo Qiao
(Lý Quốc Kiều)
và Bác sĩ Song Yu Zong
(Tống Ngọc Tôn) | GS. Li Guo Qiao-Nguyên Viện trưởng Viện lâm sàng
Y học Nhiệt đới Sanya-Học Viện Trung Y Dược Quảng
Châu (Trung Quốc) báo cáo về các phối hợp thuốc có
Artemisinine (ACT) trong điều trị sốt rét |
 |
Giáo sư Li Guo Qiao (Lý Quốc Kiều) và Bác sĩ Song Yu Zong (Tống Ngọc Tôn) đã có
nhiều thành tích trong việc phát hiện thuốc sốt rét mới ở Việt Nam và trên thế giới |
CV8 (thuốc phối hợp lô số 8 do Trung Quốc-Việt Nam hợp tác nghiên cứu) gồm 4 thành phần: dihydro-artemisinin (DHA) + piperaquine phosphat (P) + Primaqine phosphat + Trimethoprim (T). Trải qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm, phối hợp thuốc CV8 đã chứng tỏ được các ưu điểm vượt trội là có hiệu lực điều trị cao, thời gian điều trị ngắn (3 ngày) được cộng đồng chấp nhận, giá thành rẻ và có thể sản xuất từ nguồn nghuyên liệu hiện có trong nước. Từ năm 2003 đến nay, phối hợp thuốc CV8 đã được chính thức bổ sung vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc CV8 vẫn còn tồn tại một số nhược điểm là có đến 4 thành phần phối hợp, trong đó có Primaquine nên không thể sử dụng điều trị rộng rãi cho tất cả các đối tượng bệnh nhân là phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người có bệnh gan thận... nên cần phải tìm kiếm thêm một phối hợp thuốc có gốc Artemisinine khác để phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt rét ở nước ta.
Từ đó Giáo sư Li và các chuyên gia Trung Quốc lại tiếp tục phối hợp với Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn nghiên cứu chứng minh viên sốt rét phối hợp Artekin (dihydroartemisinine + piperaquine) và Artequick (artemisinine + piperaquine) được xem như một dạng CV8 cải tiến khi bỏ bớt đi 2 thành phần là Primaquine + Trimethoprim nhưng vẫn đảm bảo tính hiệu quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P.falciparum. Các phác đồ phối hợp ACT cũng đã được nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức trên thế giớ như Thailand, Cambodia, Indonesia, Việt nam và các nước Châu Phi; được báo cáo tại Hội nghị quốc tế "Đánh giá các thử nghiệm lâm sàng về thuốc Artemisinine phối hợp" được tổ chức lần thứ nhất tại Trường Đại học Mahidol-Thailand năm 2005 và lần thứ hai tại Học Viện Trung Y Dược Quảng Châu-Trung Quốc năm 2006. Với những ưu điểm của ACTs, thuốc sốt rét phối hợp Artekin (DHA + PPQ) với các biệt dược arterakin (do XNDP Trung ương 1 sản xuất) và CV-artecan (do XNDP Trung ương 26 OPC sản xuất) đã được Bộ Y tế cho phép đăng ký vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam từ năm 2007 và sử dụng có hiệu quả điều trị sốt rét kháng thuốc cho đến nay.
Thay vì sử dụng trị liệu phối hợp ACTs theo khuyến cáo của WHO
Vai trò của thuốc phối hợp ACTs trong điều trị sốt rét hiện nay
Ngay sau khi ra đời, các phác đồ phối hợp thuốc ACTs đã khẳng định vai trò điều trị sốt rét của nó khi nâng cao hiệu lực điều trị (cắt sốt nhanh, diệt ký sinh trùng nhanh), làm giảm tái phát sau điều trị, giảm khả năng và làm chậm sự phát triển kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét, giảm tác dụng phụ và có thể sử dụng rộng rãi ở nhiều đối tượng, thời gian điều trị ngắn (3 ngày) được cộng đồng chấp nhận. Hiện nay ở Việt Nam cũng như nhiều quốc gia trên thế giới sử dụng ACTs như một thuốc điềutrị sốt rét ưu tiên (first line), còn quinine được sử dụng như một thuốc tuyến hai thay thế cho ACTs (second line) trong các trường hợp thất bại điều trị bằng.
Trước tình hình ký sinh trùng P.falciparum kháng thuốc artemisinine có xu hướng lan rộng ở một số quốc gia Tiểu vùng sông Mê Kông (GMS) trong đó cóa Việt Nam, từ năm 2010 WHO khuyến cáo sử dụng một số thuốc phối hợp ACTs thay cho đơn trị liệu artemisinine và dẫn chất bao gồm artecom (DHA + PPQ + T); artesunate + mefloquine;artemether + lumefantrine (Coartem);artesunate + chlorproguanin (Dapsone);Artesunate + Atovaquone); dihydroartemisinine + piperaquine (Artekin); artesunate + amodiaquine; artesunate + sulfadoxine/pyrimethamine (Fansidar); Artemisinine + Naphthoquine; dihydro-artemisinin + piperaquine phosphat + Primaqine phosphat + Trimethoprim (CV8).
Trị liệu ACTs theo hướng dẫn của Bộ Y tế
Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét do Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 3232/BYT-QĐ ngày 30/8/2013, ngoài các phác đồ phối hợp điều trị hiện nay nước ta đang thực hiện, một số phác đồ khác cũng được WHO khuyến cáo sử dụng trước tình hình sốt rét kháng thuốc có nguy cơ phát triển làm cho việc điều trị có thể thất bại, không đáp ứng hiệu quả. Theo đó, trong 5 loại phác đồ phối hợp điều trị sốt rét được WHO khuyến cáo sử dụng thì có hai loại phác đồ dùng thuốc phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin, thuốc quinin kết hợp với doxycyclin hoặc quinin kết hợp clindamycin đã được quy định cụ thể trong hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh sốt rét nên các cơ sở y tế cần chú ý sử dụng phù hợp và hiệu quả.
Dihydroartemisinin phối hợp piperaquin (DHA + PPQ)
Thuốc phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin là loại thuốc điều trị ưu tiên (first line) có biệt dược là Arterakine và CV-artecan được sản xuất dưới dạng viên uống, mỗi viên có hàm lượng gồm 40mg dihydroartemisinin và 320mg piperaquin phosphat được chỉ định điều trị các trường hợp sốt rét do Plasmodium falciparum. Liều lượng sử dụng quy định tùy theo nhóm tuổi, thời gian sử dụng điều trị trong 3 ngày, ngày đầu chia 2 lần (0 giờ & 8 giờ) và không được dùng cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.
Nhóm tuổi | Cân nặng tương ứng | Ngày 1 | Ngày 2 (sau 24 giờ) | Ngày 3 (sau 48 giờ) |
giờ đầu | sau 8 giờ |
< 3 tuổi | < 15 kg | 1/2 viên | 1/2 viên | 1/2viên | 1/2 viên |
3 - < 8 tuổi | 15 - < 25 kg | 1 viên | 1 viên | 1 viên | 1 viên |
8 - < 15 tuổi | 25 - 40 kg | 1 viên | 1viên | 1viên | 1viên |
≥ 15 tuổi | > 40 kg | 2 viên | 2 viên | 2 viên | 2 viên |
Quinin kết hợp doxycyclin hoặc clindamycin
Phác đồ quinin kết hợp doxycyclin hoặc quinin kết hợp clindamycin là phác đồ điều trị thay thế (second line) trong trường hợp thất bại điều trị với ACTs, không sản xuất dưới dạng viên phối hợp sẵn như DHA + PPQ mà sử dụng kết hợp hai loại thuốc viên đơn thuần lại với nhau. Đối với phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi không được dùng doxycyclin mà nên dùng thuốc quinin với liều lượng như trên kết hợp với clindamycin 15mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày, dùng trong 7 ngày. Thuốc kết hợp này được xếp vào loại thuốc điều trị thay thế (second line), chúng được sử dụng khi điều trị bằng thuốc điều trị ưu tiên không đáp ứng.
- Quinine10 mg/kg/mỗi 8 giờ (30mg/kg/24 giờ) ´ 7 ngày
Quinin sulfat viên 250 mg dùng liều 10mg/kg/mỗi 8 giờ điều trị sốt rét thể thông thường theo bảng sau :
Nhóm tuổi | Quinin sulfat, viên 250 mg (uống) | Quinin hydrochloride, äúng 500mg (tiêm bắp sâu) |
< 1 | 1 viên/ngày´7 ngày | 1/10 ống´3 lần/ngày |
1 - < 5 | 1,5 viên/ ngày´ 7 ngày | 1/6 - 1/3 ống´3 lần/ngày |
5 - <12 | 3 viên viên/ ngày´7 ngày | 1/2 ống´3 lần/ngày |
12 - 15 | 5 viên viên/ ngày´7 ngày | 2/3 ống´3 lần/ngày |
> 15 | 6 viên/ngày´7 ngày | 1 ống´3 lần/ngày |
Liều Quinin dihydrochloride ống 500mg truyền tĩnh mạch trong các trường hợp sốt rét nặng và sốt rét có biến chứng: pha trong Natri clorua 0,9% hoặc Glucose 5% để truyền tĩnh mạch. Nếu trước đó người bệnh chưa điều trị Quinin thì truyền tĩnh mạch với liều 20 mg/kg 8 giờ đầu tiên, sau đó 10 mg/kg mỗi 8 giờ một lần đến khi uống được chuyển sang dùng Quinin sulfat liều viên cho đủ 7 ngày điều trị.
- Doxycyclin:mỗi viên chứa 100mg doxycyclindùng phối hợp với quinin sulfat viên hoặc quinin hydrochloride/dihydrochloride tiêm truyền ở người lớn và trẻ em trên 8 tuổi. Liều lượng tính theo cân nặng: 3mg/kg/ngày uống 1 lần ´ 7 ngày
Nhóm tuổi | Số viên/ngày ´ số ngày |
8 - dưới 12 tuổi | 1/2 viên/ngày ´ 7 ngày |
12 - dưới 15 tuổi | 3/4 viên/ngày ´ 7 ngày |
Từ 15 tuổi trở lên | 1 viên/ngày ´ 7 ngày |
- Clindamycin có 2 loại hàm lượng (150 mg và 300 mg), chỉ dùng phối hợp với quinin sulfat viên hoặc quinin hydrochlodride/dihydrochlodride ở phụ nữ có thai dưới 3 tháng và trẻ em dưới 8 tuổi.Liều tính theo cân nặng 15 mg/kg/24 giờ chia 2 lần ´7 ngày
Nhóm tuổi | Số viên/ngày ´ số ngày |
Viên 150 mg | Viên 300 mg |
Dưới 3 tuổi | 1 viên/ngày x 7 ngày | 1/2 viên/ngày ´ 7 ngày |
Từ 3 - dưới 8 tuổi | 1viên/ngày x 7 ngày | 3/4 viên/ngày ´ 7 ngày |
Từ 8 - dưới 12 tuổi | 2 viên/ngày x 7 ngày | 1 viên/ngày ´ 7 ngày |
Từ 12 - dưới 15 tuổi | 3 viên/ngày x 7 ngày | 1viên/ngày ´ 7 ngày |
Từ 15 tuổi trở lên | 4 viên/ngày x 7 ngày | 2 viên/ngày ´ 7 ngày |
Artesunat tiêm 60mg chỉ định trong điều trị sốt rét ác tính
- Liều lượng:
+ Ngày đầu: giờ đầu (0h) 2,4 mg/kg, giờ thứ 12 (12h) tiêm nhắc lại 2,4 mg/kg;
+ Những ngày sau: mỗi ngày tiêm một liều 2,4 mg/kg cho đến khi bệnh nhân tỉnh chuyển sang uống DHA + PPQ 3 ngày.
- Cách dùng: pha ống bột Artesunate 60 mg với ống natri bicarbonat 5% 0,6 ml kèm theo dùng để tiêm bắp, khi pha phải lắc kỹ cho tan hoàn toàn và phải đảm bảo dung dịch trong suốt (nếu vẩn đục hoặc chuyển màu phải loại bỏ); nếu tiêm tĩnh mạch pha thêm 5,4ml dung dịch nước muối đẳng trương (Nacl 0/00) hoặc dung dịch ngọt đẳng trương (Glucose 5%) cho đủ 6ml tiêm chậm tĩnh mạch).