Các nghiên cứu hiệu lực thuốc
Hiệu lực các thuốc mới này đã được đánh giá trong các giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng, nhận mạnh thêm cả khía cạnh làm sạch KSTSR và hồ sơ an toàn thuốc;
• Làm sạch KSTSR nhanh:Các nghiên cứu chỉ ra rằng các hợp chất tác động vào đích ATP4 (như là NITD609) có thể đạt được lam sạch KSTSR nhanh chóng, ngay cả khi trường hợp thuốc ACTs thất bại do kháng. Tỷ số giảm KSTSR trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm cho thấy cải thiện đáng kể, đôi khi làm giảm tải lượng KSTSR trong vòng 48 giờ;
• Hoạt tính bền vững và tiềm năng liều duy nhất: Artefenomel (OZ439) đã thể hiện tiềm năng chỉ định một liều duy nhất.Các TNLS cho thấy khi phối hợp với các thuốc đi kèm khác, artefenomel đạt được sự phơi nhiễm hệ thống đầy đủ, giảm nhanh mật độ KSTSR và duy trì các nồng độ thuốc đủ bảo vệ, có thể đơn giản hóa liều dùng, nên sẽ cải thiện được tính tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân;
• Liệu pháp phối hợp thuốc: Phối hợp thuốc ganaplacide/lumefantrine đã được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II/III mở rộng, cho thấy tỷ lệ chữa khỏi cao và tính dung nạp thuốc tốt, ngay cả khi tại các vùng đã biết kháng artemisinin.Các nghiên cứu này chỉ ra điểm nổi bật không chỉ tác động nhanh của thuốc ganaplacide mà còn làm cho hiệu quả thuốc lumefantrine bền vững, điều này đi kèm với các kết quả đầy hứa hẹn về cả hiệu lực thuốc và tính an toàn.
• Sạch KSTSR đồng loài hoặc dị loài: DSM265 và KAF156 có hiệu quả trên mật độ KSTSR đang thấp ở một loạt quần thể bệnh nhân khác nhau, bao gồm cả người lớn và trẻ em. Các thử nghiệm đánh giá tỷ lệ hiệu lực đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ (ACPR) chỉ ra các số liệu đầy hứa hẹn, với một số ty lệ chữa khỏi trên 90% ở vùng có kháng hoặc giảm hiệu lực của liệu pháp chuẩn quốc gia đó;
• Tiếp cận đích trên đa giai đoạn: Chiến lược tổng thể sau khi nghiên cứu nhiều hóa chất khác nhau là khả năng của chúng ức chế sự phát triển nhiều giai đoạn khác nhau của KSTSR. Chẳng hạn, các thuốc có đặc tính diệt giao bào không chỉ điều trị được nhiễm trùng lâm sàng mà còn làm giảm nguy cơ lan truyền, nhờ vào giết hoặc ngăn ngừa sự trưởng thành của giao bào. Các dữ liệu từ liệu pháp phối hợp phù hợp với cá thuốc như thế đã cho thấy hiệu quả giảm sau khi điều trị, một kết cục mang tính sống còn để cắt đứt chu kỳ lan truyền;
Điểm thành công của các nghiên cứu hiệu lực này phản ánh một bước tiến trong phát triển thuốc sốt rét, ở đó sàng lọc tiền lâm sàng tăng lên, mô hình phân tử tiên tiến và các thiết kế thử nghiệm lâm sàng cải tiến được áp dụng để bắt kịp một phổ dữ liệu lớn. Các nổ lực này đã lên đến đỉnh điểm về các kết quả TNLS đầy hứa hẹn cả về phương thức động lực làm sạch KSTSRvà đạt được tỷ lệ chữa khỏi cao, ngay cả khi ở trong các vùng đã có ghi nhận kháng thuốc.
Hình 7. Khám phá thuốc sốt rét mới: Tiếp cận và tiến triển
Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41573-023-00772-9
Các thách thức và định hướng tương lai
Vấn đề kháng thuốc
Mặc dù đã đạt được một số tiến bộ quan trọng trong việc phát triển thuốc mới, song một trong những thách thức áp lực nhất là điều trị sốt rét vẫn đang đối mặt sự xuất hiện kháng thuốc và đang lan rộng. Kháng thuốc artemisinin giờ đây đã được ghi nhận đầy đủ với các đôt biến gen vùng cánh quạt Kelch13. Các chỉ điểm phân tử di truyền góp phần vào làm giảm đi tính nhạy của KST. Vì kháng thuốc đã diễn ra lâu dài, nên lịch sử đã dạy chúng ta về khía cạnh KSTSR thích nghi nhanh chóng với các áp lực chọn lọc thuốc (selective pressures). Một số thuốc mới được thiết kế có tiềm năng chống chịu lại kháng thuốc (resistance-proofing)theo cách tác dụng đích mới (targeting novel pathways) không như các thuốc trước đây đã từng khám phá. Tuy nhiên, lịch sử điều trị sốt rét đề nghị ngay cả các thuốc mới này cũng có thể đối mặt với kháng thuốc nếu nó được dùng như các đơn trị liệu. Do đó, nhiều chiến lược tương lai nhấn mạnh đến việc dùng liệu pháp thuốc phối hợp để tác dụng đa đích cùng lúc để hạn chế khả năng phát triển kháng thuốc.
Hình 8. Tổng hợp 20 can thiệp vào 4 trụ cột chính để giải quyết vấn đề kháng thuốc
|Nguồn: https://www.who.int/news/tackling-emerging-antimalarial-drug-resistance-in-africa
Một thách thức khác là giám sát hiệu quả của các thuốc trên thực địa. Các thử nghiệm In vivovà in vitrovà các chỉ điểm phân tử là cần thiết để giám sát kháng thuốc đang nổi lên. Tuy nhiên, các phương pháp này thay đổi tính nhạy vả tính chuẩn hóa; do đó, việc lồng ghép và làm thế nào hài hòa hệ thống giám sát là cần thiết và cấp bách để có các bằng chứng thật theo thời gian khi đề cập hiệu lực thuốc đã giảm.
Các tiến bộ về giải trình tự bộ gen (genomic sequencing) và mô hình toán học đang đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định xu hướng kháng thuốc và thông tin để điều chỉnh chính sách thuốc Quốc gia, dù các nguồn lực và đào tạo vẫn còn đang là các rào cản.
Nghiên cứu và phát triển tương lai
Hy vọng lịch trình nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị sốt rét phải tiếp tục và liên tục để ứng phó với các thách thức hiện tại và tiên đoán tương lai. Một số lĩnh vực cân tập trung:
• Tiếp cận đa đích (Multi-targeted approaches): Các thuốc trong tương lai được kỳ vọng không chỉ làm sạch KSTSR nhanh chóng mà còn ngăn chặn lan truyền do cơ chế ức chế sinh và diệt giao bào. Chiến lược tiếp cận đa đích này rất cần thiết nhằm chữa khỏi trên lâm sàng và giảm lan truyền bệnh trong cộng đồng. Các nhà nghiên cứu đang khám phá các hợp chất có hoạt tính chống lại KSTSR thể trong tế bào gan, trong hồng cầu và thể hữu tính, nên sẽ chống lại sốt rét ở các giai đoạn khác nhau đồng thời;
Hình 9. Khám phát thuốc mới dựa trên nền cơ chế các thuốc kinh điển
• Liệu trình liều đơn giản (Simplified dosing regimens): Liệu trình điều trị đơn giản vẫn là một mục tiêu quan trọng và cần thiết. Tiềm năng liều duy nhất chữa khỏi, như artefenomel và thuốc phối hợp đồng thời ganaplacide/lumefantrine, có thể cải thiện đáng kể sự tuân thủ từ phía bệnh nhân khi dùng thuốc và làm giảm đi nguy cơ dùng thuốc không đủ liều (sub-therapeutic dosing), ẫn đến kháng thuốc. Các nổ lực phát triển thuốc trong tương lai có thể sẽ tập trung vao tối ưu hóa các đặc tính dược động học và dược lực học để duy trì nồng độ thuốc bền vững khi dùng liệu trình liều đơn giản;
• Phương pháp sàng lọc và mô hình mới (New Screening and Modeling Methods): sự tích hợp trong suốt quá trình sàng lọc, các thử nghiệmmô hình in vitro và in silico càng làm tăng thêm cơ hội tìm ra thuốc mới. Các kỹ thuật tiến bộ trong sinh học phân tử và phân tích di truyền học giờ đây đang ngày càng áp dụng thường quy để tiên đoán cơ chế kháng tiềm tàng, ngay cả trước khi triển khai trên lâm sàng.Các kỹ thuật này cùng với các mô hình đánh giá hiệu lực thuốc chặt chẽ nhằm tăng thêm sự chọn lọc các ứng viên thuốc hiệu quả và tinh gọn các quy trình phát triển thuốc;
• Mạng lưới hợp tác và ngân sách: Cuộc chiến chống sốt rét hiện đang cần đến các nổ lực hợp tác quy mô toàn cầu. Ngân quỹ tăng, cơ sở hạ tầng tốt hơn phục vụ cho các thử nghiệm lâm sàng tại các vùng lưu hành, các đối tác quốc tế cần thiết để duy trì các tiến trình nghiên cứu. Các tổ chức như Medicines for Malaria Venture (MMV) đã trang bị để thúc đẩy hợp tác công tư (PPP-public-private partnerships) trong việc phát triển nhanh các ứng viên đang hứa hẹn. Việc hợp tác liên tục giữa các viện nghiên cứu, các nền công nghiệp và chính phủ sẽ cần thiết để đảm bảo chuyển giao thuốc mới và toàn bộ chuỗi phát triển hoàn chỉnh;
• Giải quyết các vấn đề an toàn và tính dung nạp thuốc: Trong khi hiệu lực thuốc là tối quan trọng, thì độ an toàn và tính dung nạp về mặt lâu dài vẫn là quan trọng, đặc biệt khi thuốc có ý định dùng dưới dạng chỉ định điều trị hàng loạt (MDA-Mass Drug Administration) hoặc trên quần thể dễ bị thương tổn như trẻ em và phụ nữ mang thai.Các nghiên cứu trong tương lai phải cân bằng hiệu lực với hồ sơ an toàn thuốc có thể được chấp nhận thông qua nghiên cứu về sự biến đổi dược động học, các tương tác tiềm tàng giữa các thuốc - thuốc và giám sát các biến cố bất lợi của thuốc.
• Tích hợp về các chiến lược ngăn lan truyền sốt rét: Mục tiêu tiên quyết của loại trừ sốt rét không chỉ là chữa khỏi từng ca bệnh đơn lẻ mà còn cắt đứt lan truyền trong cộng đồng. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung tăng đến các thuốc có hoạt tính ngăn chặn lan truyền trong cộng đồng, hoặc là như một hợp chất độc lập hoặc là các thành phần thuốc trong phối hợp thuốc. Điều này liên quan không chỉ thuốc tác động vào đích ác giai đoạn vô tính mà còn tác động lên cả giai đoạn giao bào hay KSTSR thể hữu tính liên quan đến nhiễm trong muỗi;
• Các liệu pháp mang tính theo khu vực và cá thể hóa:Tính đa dạng về mặt di truyền của các chủng Plasmodiumở các vùng địa lý khác nhau, một tiếp cậnliệu pháp có thể phù hợp cho tất ca (“one-size-fits-all” approach)không thể đầy đủ. Các liệu pháp thiết kế dựa trên mô hình kháng thuốc trong vùng, các kiểu gen KSTSR tại địa phương và đặc điểm dân số học của bệnh nhân có thể làm tăng kết cục điều trị. Các nổ lực nghiên cứu về dược gen học (pharmacogenomics) và y học cá thể hóa (personalized medicine) sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về điều trị tối ưu trên các nhóm đa dạng quần thể.
Kết luận
Nhìn chung, lĩnh vực phát triển kháng thuốc sốt rét hiện đang thực hiện nghiên cứu điều tra coi thử chuyển dịch chuyển ở mức độ và quy mô nào thông qua nhu cầu cấp thiết để khắc phục kháng thuốc và hứa hẹn về các liệu pháp đa đích tác dụng cải tiến.Tổng thể về sốt rét giờ đây vẫn còn là gánh nặng sốt rét toàn cầu dai dẳng, cần phải có tiến bộ trongcác chiến lược điều trị từ liệu pháp đơn trị liệu cổ điển đến các liệu pháp thuốc phối hợp phức tạp. Các liệu pháp điều trị đầu tay, hầu như đang tập trung vào các thuốc ACTs, đóng vai trò “hoàn hảo” nhưng đang bị suy giảm về hiệu lực do kháng thuốc đang tăng lên. Các thuốc sốt rét mới, như tafenoquine đã cải thiện chế độ liều dùng đơn gản và duy nhất, có hiệu quả ngăn ngừa tái phát trong sốt rét nhiễm P. vivax và các thuốc mới như ganaplacide phối hợp với lumefantrine, artefenomel (OZ439), NITD609, DSM265, KAF156, P218 và DDD107498 giờ đây đang được coi là các vũ khí liệu pháp;
Từ một quan điểm về cơ chế, các hợp chất mới này có nhiều đích tác dngj khác nhau, đa dạng từ ức chế các bơm io sống còn và các enzyme quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp nucleotide để có thể khắc phục lỗi từ “các enzyme liên quan kháng thuốc” và có hiệu quả ngăn lan truyền. Sự đa dạng về đích tác dụng là cần thiết khác biệt với các cơ chế kháng thích nghi mà KSTSR đang phát triển. Các nghiên cứu về hiệu lực thuốc chỉ ra cho thấy sự làm sạch KSTSR nhanh, tỷ lệ chữa khỏi cao và đơn giản liệu trình, kể cả liều duy nhất, khi đó có thể cải thiện tối đa tính tuân thủ dùng thuốc đầy đủ liệu trình của bệnh nhân và làm giảm lan truyền ở cộng đồng. Các kết quả này được hỗ trợ từ các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, mô hình dược động học, dược lục học chuyên sâu và các thử nghiệm tiền lâm sàng cải tiến để làm rõ thêm các cơ sở phân tử của tác động thuốc;
Dù có nhiều tiến bộ đầy hứa hẹn như vậy, song các thách thức vẫn còn đó. “Bóng ma” của vấn đề kháng thuốc vẫn còn tiếp tục lớn, cần giám sát nghiêm túc, sắp xếp lại các quy trình phát triển thuốc và các chiến lược điều trị tích hợp với nhiều cơ chế tác động thuốc khác nhau. Các nghiên cứu trong tương lai phải giải quyết vấn đề tính bền vững của hiệu lực các liều thuốc thông qua việc nhấn mạnh đến đa đích tác dụng, chế độ liều dùng đơn giản và đánh giá độ an toàn nghiêm ngặt hơn. Ngoài ra, mở rộng mạng lưới hợp tác, tăng nguồn kinh phí nghiên cứu và thiết kế liệu pháp phù hơp với tình trạng nhạy kháng của KSTSR ở từng vùng và khu vực, điều này là chìa khóa để đảm bảo rằng thế hệ huốc mới sốt rét mới có thể hiệu quả hơn trên thực địa.
Tóm lại, sự cải tiến trong nghiên cứu phát triển thuốc sốt rét mới thể hiện một niềm hy vọng đang dần khắc phục được các thách thức toàn cầu. Trong khi một số thuốc mới như tafenoquine và phối hợp thuốc ganaplacide/lumefantrine đã sẵn sàng xác định lại liệu trình điều trị chuẩn, một định hướng năng động và tích cực, bao gồm artefenomel, NITD609, DSM265, KAF156, P218, DD107498 hứa hẹn tăng thêm năng lực của chúng ta trong cuộc chiến chống sốt rét. Các tiến bộ nàylập nền tảng hiểu sâu hơn các cơ chế phân tử và được hổ trợ bởi các nghiên cứu hiệu lực mở rộng, mở đường cho các liệu pháp điều trị mới ra đời không chỉ hiệu quả hơn mà còn giải quyết nhu cầu đa dạng và gánh nặng quần thể cao. Tương lai của điều trị sốt rét là các phác đồ thuốc phối hợp cùng với giám sát trong khu vực bệnh lưu hành là nền tảng hướng đến LTSR.
Tài liệu tham khảo
1. Jair L. Siqueira-Neto, Kathryn J. Wicht, Kelly Chibale, Jeremy N. Burrows, David A. Fidock, Elizabeth A. Winzeler (2023). Antimalarial drug discovery: progress and approaches. Nature Reviews Drug Discovery volume 22, 807-826.
2. https://synapse.patsnap.com/article/what-are-the-new-drugs-for-malaria/
3. Timothy N. C. Wells, Pedro L. Alonso, Winston E. Gutteridge (2009). New medicines to improve control and contribute to the eradication of malaria. Nature Reviews Drug Discovery volume 8, 879-891
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang &CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn