Bệnh do ký sinh trùng thuộc các giống Plasmodium với loài Plasmodium falciparum chịu trách nhiệm gây ra thể bệnh nặng nhất và đe dọa tính mạng và các loài còn lại Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale và Plasmodium knowlesi cũng góp phần vào gánh nặng bệnh tật.
Hàng năm, hàng trăm ngàn ca nhiễm và gần một triệu ca tử vong, đặc biệt trẻ em nhỏ dưới 5 tuổi. Bệnh sinh gắn liền với chu kỳ sao chép ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) trong các tế bào hồng cầu, điều này dẫn đến thiếu máu nặng, biến chứng sốt rét ác tính thể não và suy đa cơ quan. Ý nghĩa lịch sử của sốt rét cũng là có liên quan đến tác động trên nền kinh tế xã hội, suy giảm phát triển kinh tế và quá tải hệ thống chăm sóc y tế tại các quốc gia có lưu hành bệnh.
Hướng dẫn hiện hành điều trị sốt rét (Current Treatment Landscape)
Nhiều thập niên qua, điều trị sốt rét dựa trên nền tảng phối hợp các đơn trị liệu riêng lẻ và đa trị liệu phối hợp (monotherapies and combination therapies). Chloroquine là một trong những thuốc sốt rét đầu tay nhưng đã mất hiệu lực vì chủng P. falciparumkháng thuốc xuất hiện từ những năm 1960. Kể từ đó, thuốc phối hợp có thành phần artemisinin (artemisinine-based combination therapies-ACTs) đóng vai trò như các liệu pháp chuẩn vàng sau khi tình hình sốt rét kháng thuốc lan rộng; ACTs là thuốc phối hợp gồm một dẫn suất artemisinintác động nhanh và một thuốc đi kèm tác động và có thời gian bán hủy kéo dài hơn như thuốc lumefantrine, mefloquine, piperaquine hay amodiaquine.
Hình 1. Phát triển thuốc mới ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau
|Nguồn: https://www.nature.com/articles/nrd2972
Tuy nhiên, ngay cả thuốc ACT giờ đang đang đối mặt với tình trạng kháng đang gia tăng, nhất là tại Tiểu vùng Sông Mê Kông mở rộng (Greater Mekong Subregion-GMS) và hiện tại đã lan sang cả một số nơi ở Châu Phi.Liệu pháp điều trị hiện tại cũng mở rộng cả các thuốc dự phòng và thuốc điều trị chống tái phát xa (anti-relapse treatments). Dù có những tiến bộ, song sự tồn tại của tình trạng kháng thuốc, sự dùng thuốc dưới liều tối ưu (suboptimal adherence) với các thuốc cần liệu trình dài ngày và các thách thức liên quan đến dược động học khác đặt ra nhu cầu cấp thiết về các thuốc mới với cơ chế tác động mới, cải thiện hiệu lực thuốc và chế độ liều thuốc đơn giản hơn để đảm bảo quản lý điều trị bền vững cũng như tiến tới loại trừ sốt rét sớm nhất.
Một số thuốc chống sốt rét mới
Các thuốc được chấp nhận gần đây (Recently approved drugs)
Các nổ lực gần đây về ngăn chặn kháng thuốc và cải thiện hiệu quả điều trị đã dẫn đến phát triển và được chấp thuận một số thuốc mới và tafenoquinelà một trong những thuốc mới đó. Tafenoquine là một thuốc tác động kéo dài thuộc nhóm 8‑aminoquinoline đã được chấp thuận để dự phòng sốt rét và quan trọng hơn là ngăn ngừa tái phát (relapse)sốt rét trên bệnh nhân nhiễm Plasmodium vivax. Thời gian bán hủy kéo dài của thuốc đã cho phép một liệu trình thuốc đơn giản so với liệu trình dà ngày của primaquine, giảm thiểu các thách thức về tuân thủ dùng thuốc 14 ngày như trước đây. Tafenoquine đã mang lại một lợi điểm độc nhất về hiệu quả chống lại thể ngủ trong gan (hypnozoites) mà thể này có thể gây ra tái phát xa, do đó thuốc này góp phần làm đầy khoảng trống trong điều trị và quản lý ca bệnh có ý nghĩa quan trọng.
Hình 2. Kháng thuốc sốt rét và sự ra đời các thuốc ACTs đầu tiên
|Nguồn: https://phys.org/news/2024-07-team-antimalarial-agent-combating-drug.html
Một sự phát triển đầy hứa hẹn khác trong cuộc tìm kiếm ganaplacide như một phần của liệu pháp thuốc phối hợp với lumefantrine. Không như các ACTs cổ điển, ganaplacide biểu hiện hoàn toàn một lớp thuốc sốt rét mới mà không chứa một dẫn suất nào artemisinin.Thuốc này tác động thông qua một cơ chế mới khác biệt (novel mechanism) với artemisinin, thuốc đã được đưa vào thử nghiệm then chốt phase III với dạng liệu pháp thuốc phối hợp. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sớm chỉ ra phối hợp thuốc ganaplacide/lumefantrine hiệu quả trên sự làm sạch ký sinh trùng, ngay cả chống lại các chủng kháng artemisinin, tiềm năng có thể đây là một thuốc được ùng như một thuốc non-ACTs đầu tay.
Cung cần thừa nhận rằng là trong khi thuốc chưa được chấp nhận, thì một số thuốc gần đây đã được gật đầu chấp nhận (regulatory nods) tại một số vùng và nhanh chóng được đưa ra áp dụng nhanh chóng ở các Chương trình Quốc gia dựa trên các ý kiến khoa học ủng hộ hay tầm nhìn sử dụng thuốc khẩn cấp (emergency use provisions). Các lợi điểm này chỉ ra trong các chiến lược dùng liệu pháp điều trị sốt rét, khắc phục những tồn tại do các liệu pháp và phác đồ cũ đã chỉ ra và điều này mang lại hy vọng trong tương lai với mong muốn là loại thuốc dùng liều duy nhất.
Các thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (Drugs in clinical trials)
Bên cạnh các thuốc đã được chấp thuận sẵn có, một loại ứng cử thuốc tiềm năng đang được đnahs giá ở các giai đoạn thử ngghiệm lâm sàng khác nhau. Một số hợp chất chỉ ra có tiềm năng tác động nhiều đích trên nhiều giai đoạn phát triển của KSTSR và thực hiện các cơ chế tác động khác với cơ chế mà cac thuốc hiện dùng đang triển khai. Một số thuốc đó được mô tả dưới đây:
• Artefenomel (OZ439): Artefenomel là một thuốc trioxolane tổng hợp được thiết kế để cải thiện thời gian bán hủy của artemisinin ngắn thông qua bằng chứng sự làm sạch KSTSR ở liều đơn duy nhất.Các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra thuốc artefenomel khi phối hợp với thuốc khác, có thể giúp làm sạch nhanh KSTSR,thậm chí ở những vùng đang có kháng thuốc, nên có thể có tiềm năng dùng liệu trình liều duy nhất;
Hình 3. Hoạt tính tác dụng của Artefenomel OZ439 trên P. falciparum
Nguồn: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00787
• NITD609 (Cipargamin): Thuộc lớp thuốc spiroindolone, NITD609 tác động vào đích bơm ion ATP4 của KSTSR, gián đoạn cân bằng nội môi kênh natri và dẫn đến chết KSTSR. Phương thức tác động này khác với các thuốc ACTs khác và các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đã cho thấy hồ sơ an toàn thuốc và hiệu quả đầy hứa hẹn. NITD609 đang trong giai đoạn tiến triển phát triển theo hướng tốt trong các thử nghiệm lâm sàng và tiên đoán sẽ cung cấp thêm các lựa chọn thuốc tiềm năng chống lại kháng thuốc;
Hình 4. NITD609 (Cipargamin và các con đường dẫn đến tổng hợp thuốc
Nguồn: https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/cipargamin
• DSM265: Thuốc mới ức chế các đích dihydroorotate dehydrogenase trên ký sinh trùng sốt rét (DHODH), một enzyme quan trọng trong cơ chế sinh tổng hợp pyrimidine. DSM265 cho thấy làm sạch nhanh ký sinh trùng qua các nghiên cưus thử nghiệm lâm sàng phase sớm và có thể sẽ là một liệu pháp thuốc phối hợp nhằm làm giảm ổ chứa ký sinh trùng;
• KAF156:Một loại hợp chất khác trong các thử nghiệm lâm sàng, KAF156biểu hiện hoạt tính phổ rộng chống lại KSTSR giai đoạn hồng cầu và đang được đánh giá trên cả quần thể người lớn và trẻ em mắc sốt rét.Cơ chế của chúng hiện vẫn đang tiếp tục nghiên cứu điều tra, mang lại hứa hẹn sẽ khắc phục vấn đề kháng đang tồn tại và cũng cấp liệu trình thuốc giản đơn;
• P218: Ứng viên thuốc sốt rét mới này tác động trên đích dihydrofolate reductase (DHFR) trên các chủng đột biến của KSTSR đang kháng thuốc cổ điển như pyrimethamine. Thiết kế thuốc P218 kết hợp với mối liên quan hoạt tính cấu trúc chi tiết để đảm bảo hiệu lực chống lại các chủng kháng thuốc và các dữ liệu nghiên cứu lâm sàng sớm tỏ ra đầy hứa hẹn;
• DDD107498: Một ứng viên thuốc đang phát triển có tên DDD107498 đã thể hiện hoạt tính tiềm năng chống lại đa giai đoạn của ký sinh trùng trên các mô hình thử nghiệm tiền lâm sàng, tỏ ra là một thuốc có tác dụng trên đa giai đoạn của KSTSR. Sự phát triển của ó trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng sớm tỏ ra là thuocs có tiềm năng có thể đóng góp vào liệu pháp phối hợp để cắt đứt lan truyền và điều trị các triệu chứng sốt rét;
Hình 5. Hoạt tính In vitro của DDD107498 chống lại các KSTSR giai đoạn trong gan của P. berghei.
Nguồn: https://www.researchgate.net/publication/278672362
Về tổng thể, các thuốc ứng viên này phản ánh một chiến lược khám phát thuốc nhằm phát triển các tác nhân thuốc mới, cơ chế tác động đa dạng có thể tác độngk đến các đích con đường chuyển hóa và chu trình tế bào khác nhau bên trong KSTSR. Nhờ vào sự phối hợp các thuốc mới và thuốc hiện đang tồn tại, các nhà nghiên cứu hy vọng không chỉ cải thiện kết quả điều trị trên từng cá nhân, mà còn làm đi lan truyền ở mức độ cộng đồng thông qua cơ chế tăng hoạt tính diệt giao bào và bảo vệ hiệu lực thuốc kéo dài hơn.
Phát triển thuốc và đánh giá hiệu lực
Cơ chế tác động
Hiểu biết về cơ chế tác động của các thuốc mới là một điểm quan trọng để phát triển thành công thuốc, vừa khắc phục tình trạng kháng thuốc hiện tại vừa tiên đoán các rào cản tiềm tàng trong tương lai. Các hợp chất thuốc gần đây có một số đích tác dụng và con đường chuyển hóa:
• Thuốc ức chế bơm ion ATP4 (ATP4 Ion Pump Inhibition):NITD609 là một điển hình của nhóm thuốc này, hoạt động bằng cách ức chế PfATP4- một bơm ion màng cần thiết để duy trì cân bằng nội môi natri tron KSTSR. Sự gián đoạn phá vỡ bơm này dẫn đến một cơ chế mất cân bằng ion bên trong màng tế bào (intracellular ionic imbalance), dẫn đến KSTSR chết nhanh chóng.Cơ chế tác động này khác biệt với các liệu pháp cổ điển, mang lại một bước tiến đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống sốt rét kháng thuốc.
• Thuốc ức chế DHODH (DHODH Inhibition):Ức chế DSM265 của dihydroorotate dehydrogenase làm gián đoạn sinh tổng hợp pyrimidine, điều này cần thiết cho quá trình sinh nucleic acid và sap chép KSTSR. Đích tác dụng này hấp dẫn vì nó hạn chế sự trùng lắp với DHODH ở người, giảm đi các biến cố bất lợi trong khi vẫn đảm bảo được độc tính chọn lọc chống lại KSTSR.
• Thuốc ức chế con đường chuyển hóa Folate (Inhibition of Folate Pathways): P218 được thiết kế nhằm khắc phục sự đột biến trên gen DHFR, điều này đối kháng với cơ chế kháng các thuốc thuộc nhóm antifolate như pyrimethamine. Thông qua tối ưu hóa tương tác thuốc với các enzyme đột biến, P218 có thể bảo tồn hoạt tính antifolate và có hiệu quả làm sạch KSTSR.
• Thuốc tác động đa giai đoạn và diệt giao bào (Multi-stage activity& gametocytocidal effects): Artefenomel (OZ439) không chỉ là một thuốc biểu hiện hoạt tính tiềm năng chống lại các giai đoạn thể vô tính trong máu mà còn thể hiện tác động trên giai đoạn giao bào, qua đó thuốc có tác dụng giảm đi lan truyền. Tương tư như vậy, ganaplacide và KAF156 được nghiên cứu về khả năng của chúng trong việc loại bỏ KSTSR ở các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ từ giai đoạn trong hồng cầu đến cơ chế tác động cắt lan truyền.
• Thuốc dạng khung phân tử độc nhất (Unique Molecular Scaffolds): Các hợp chất như DDD107498 đại diện cho một nhóm phân tử với các cấu trúc được thiết kế mới có thể can thiệp vào trong các quá trình chuyển hóa thiết yếu của KSTSR. Thông qua các đích phân tử chính xác có thể vẫn đang tiếp tục nghiên cứu xem xét, các hợp chất này tỏ ra có hiệu lực chống lại cả giai đoạn thể vô tính và thể ngủ trong gantrên các mô hình tiền lâm sàng (preclinical models). Các tiếp cận đa đích (multi-target approaches) như vậy đặc biệt được khuyến khích trong bối cảnh kháng từng đích thuốcđang nổi lên ngày càng phổ biến;
Đa dạng trong cơ chế đã minh họa các chiến lược hiện tại về“Đa dạng hóa đích tác động” (“target diversification”) trong phát triển thuốc sốt rét. Thông qua tiếp cận da chiều của sinh học KSTSR từ các con đường chuyển hóa và cân bằng nội môi ion đến chức năng protein cấu trúc, thì các thuốc này cho thấy hứa hẹn không chỉ lựa chọn điều trị sẽ rộng hơn mà còn làm trì hoãn quá trình khởi đầu cơ chế kháng thuốc.
(Còn tiếp Phần 2)
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang &CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn