Giới thiệu
Vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây viêm loét dạ dày và có mối liên hệ mật thiết, làm tăng nguy cơ cao phát triển thành ung thư dạ dày.Về mối liên quan giữa nhiễm vi khuẩn H. pylori và ung thư dạ dày có thể thông qua các cơ chế sau: (1) Cơ chế tấn công do vi khuẩn H. pylori sống trong lớp nhầy niêm mạc dạ dày và tiết ra các độc tố (nhất là CagA) cùng enzyme gây tổn thương tế bào liên tục; (2) Gây viêm mạn tính vì nhiễm H. pylori lâu ngày dẫn đến viêm teo niêm mạc, chuyển sản niêm mạc ruột, dị sản và cuối cùng là đột biến tế bào tạo thành khối u ác tính; (3) Tỷ lệ nguy cơ, theo các nghiên cứu y khoa được ghi nhận phần lớn các ca ung thư dạ dày không do di truyền đều có sự góp mặt của nhiễm vi khuẩn H. pylori. Từ điều trị nhiễm khuẩn đến dự phòng ung thư, các khuyến cáo hiện nay ngày càng nhấn mạnh phát hiện và tiệt trừ H. pylori sớm, trước khi tổn thương tiền ung thư tiến triển.
Theo Tổ chức Ung thư Toàn cầu (GLOBOCAN) là một cơ sở dữ liệu trực tuyến và dự án do Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) quản lý, nó cung cấp các ước tính hiện tại về tỷ lệ mắc ung thư (ca mắc mới), tỷ lệ tử vong (ca tử vong) và tỷ lệ hiện mắc ung thư trên toàn thế giới. Theo thông tin từ GLOBOCAN 2024, ung thư dạ dày gây gần cho thấy 969.000 ca mắc mới và hơn 660.000 ca tử vong trên toàn cầu. Trong đó, vi khuẩn H. pylori liên quan đến khoảng 89% ung thư dạ dày không tâm vị. Vì vậy, câu hỏi đặt ra không chỉ là “Có nên diệt vi khuẩn H. pylori?”, mà còn là “nên diệt khi nào để tối đa hóa lợi ích dự phòng ung thư ?”
Có câu nói rằng “Cửa sổ dự phòng” có thể bắt đầu đóng khi tổn thương tiền ung thư xuất hiện”, quả thật đúng như vậy! Một thử nghiệm ngẫu nhiên với thời gian theo dõi tới 26,5 năm tại Trung Quốc cho thấy điều trị H. pylori đã làm giảm nguy cơ ung thư dạ dày so với nhóm placebo, với tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio, HR 0,57). Đáng chú ý, ở những người chưa có tổn thương tiền ung thư tại thời điểm ban đầu, mức giảm nguy cơ rõ hơn, HR 0,37. Dữ liệu dân số quy mô lớn cũng củng cố vai trò của thời điểm điều trị.
Trong nghiên cứu trên khoảng 1,89 triệu người đã được điều trị H. pylori tại Hàn Quốc, tuổi càng trẻ tại thời điểm tiệt trừ càng liên quan với nguy cơ ung thư dạ dày thấp hơn. Ở người có tiền sử gia đình ung thư dạ dày, so với nhóm được điều trị khi ≥75 tuổi, HR hiệu chỉnh lần lượt là 0,57 ở tuổi 50–54; 0,38 ở tuổi 45–49 và 0,34 khi điều trị trước 45 tuổi.
Xu hướng tương tự cũng được ghi nhận ở người không có tiền sử gia đình. Điều này không có nghĩa tồn tại một “ngưỡng tuổi” tuyệt đối mà sau đó điều trị không còn giá trị. Thông điệp phù hợp hơn là: Thời gian phơi nhiễm càng ngắn và niêm mạc càng ít tổn thương, tiềm năng dự phòng càng lớn, nghĩa là tỷ lệ mắc ung thư sẽ giảm hơn có ý nghĩa.
Các bằng chứng khoa học về mối liên quan giữa nhiễm vi khuẩn H. pylori với ung thư dạ dày
Ung thư dạ dày là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng trên toàn thế giới và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Yếu tố nguy cơ chính liên quan đến sự phát triển ung thư dạ dày là nhiễm khuẩn H. pylori. Vi khuẩn H. pylori gây ra viêm mạn tính ảnh hưởng đến biểu mô dạ dày, có thể dẫn đến tổn thương DNA và thúc đẩy sự hình thành các tổn thương tiền ung thư. Các biểu hiện bệnh liên quan đến vi khuẩn H. pylori được cho là do các yếu tố độc lực với nhiều hoạt động và khả năng làm suy yếu hệ miễn dịch của vật chủ.
Một trong những yếu tố độc lực quan trọng nhất của H. pylori là cụm gen CagPAI, mã hóa hệ thống tiết loại IV và độc tố CagA. Hệ thống tiết này cho phép H. pylori tiêm protein CagA vào tế bào vật chủ, gây ra nhiều rối loạn tế bào.
Mặc dù tỷ lệ nhiễm H. pylori cao, nhưng chỉ một tỷ lệ nhỏ người nhiễm bệnh phát triển các kết quả lâm sàng đáng kể, trong khi hầu hết vẫn không có triệu chứng. Do đó, hiểu được cách H. pylori gây ra ung thư và các cơ chế né tránh miễn dịch của nó là rất quan trọng trong việc phòng ngừa ung thư dạ dày và giảm thiểu gánh nặng của căn bệnh đe dọa tính mạng này. Các thông tin được đánh giá ở đây nhằm mục đích cung cấp cái nhìn tổng quan về hiểu biết hiện tại về nhiễm trùng H. pylori, mối liên hệ của nó với ung thư dạ dày và các bệnh lý dạ dày khác, cũng như cách thức nó làm suy yếu hệ thống miễn dịch của vật chủ để thiết lập nhiễm trùng dai dẳng.
Ung thư dạ dày vẫn là một trong những loại ung thư gây tử vong nhiều nhất trên toàn thế giới, cướp đi sinh mạng của gần một triệu người mỗi năm. Ung thư dạ dày là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ tư. Theo ước tính của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (ACS) năm 2022, tại Hoa Kỳ, có 26.380 trường hợp mới và 11.090 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày. Trên toàn thế giới, năm 2020, tỷ lệ mắc ung thư dạ dày là 1.089.103 và cướp đi 768.793 sinh mạng.
Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh ở Hoa Kỳ đang giảm, nhưng tiên lượng đối với bệnh nhân mắc ung thư dạ dày vẫn ảm đạm vì tỷ lệ sống sót sau 5 năm thấp. Tiên lượng kém đối với những bệnh nhân này là do hầu hết các trường hợp ung thư dạ dày (90%) được chẩn đoán ở giai đoạn muộn do sự hiểu biết chưa đầy đủ về các cơ chế cơ bản điều chỉnh quá trình sinh ung thư và thiếu sàng lọc thường xuyên đối với ung thư.
Vi khuẩn H. pylori lần đầu tiên được các nhà khoa học người Úc Barry Marshall và Robin Warren mô tả vào năm 1982.Nghiên cứu của họ với các mẫu mô dạ dày người đã xác định H. pylori là nguyên nhân chính gây viêm dạ dày mãn tính và bệnh loét dạ dày tá tràng. Nghiên cứu của họ đã thách thức quan điểm y học phổ biến cho rằng loét là do căng thẳng và các yếu tố lối sống gây ra. Trước khi họ phát hiện ra, họ chủ yếu điều trị loét dạ dày tá tràng bằng thuốc kháng axit và thay đổi chế độ ăn uống, chẳng hạn như tránh thức ăn cay và chua.
Tuy nhiên, những phương pháp điều trị này không hiệu quả và thường thì phẫu thuật cắt dây thần kinh phế vị hoặc phẫu thuật cắt bỏ phần dạ dày hoặc tá tràng bị ảnh hưởng là bước tiếp theo để giảm tiết acid. Công trình của Marshall và Warren đã làm thay đổi phương pháp điều trị PUD và đã giúp cứu sống nhiều người. Những nỗ lực của họ đã được ghi nhận bằng Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2005. Nhiễm trùng được điều trị bằng thuốc kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn và thuốc ức chế acid.
Yếu tố nguy cơ chính gây ung thư dạ dày là vi khuẩn H. pylori, một loại vi khuẩn Gram âm hình xoắn ốc, ưa khí vi lượng được phân loại là chất gây ung thư loại I. H. pylori có lẽ là tác nhân gây bệnh thành công nhất ở người vì nhiễm trùng do nó rất phổ biến, lây nhiễm cho khoảng một nửa dân số thế giới, hay khoảng 4,4 tỷ người. Dạ dày người là nơi trú ẩn tự nhiên duy nhất của H. pylori. Ở các nước đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh có thể lên tới 90%. Ở các nước phát triển có tỷ lệ nhiễm bệnh thấp nhất, có tới 40% người trưởng thành bị nhiễm H. pylori. Nhiễm trùng thường xảy ra trong thời thơ ấu và nếu không được điều trị thích hợp, có thể kéo dài suốt đời. Việc hạn chế nhiễm trùng gần như không thể do tình trạng kháng kháng sinh và tỷ lệ tái nhiễm cao.
Mặc dù nhiễm H. pylori có liên quan chặt chẽ với ung thư dạ dày, nhưng chỉ có 1-3% người nhiễm bệnh phát triển ung thư dạ dày, trong khi hầu hết vẫn không có triệu chứng. Vẫn chưa rõ tại sao chỉ một số người nhiễm H. pylori lại phát triển ung thư dạ dày. Tuy nhiên, nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả nhiễm trùng, bao gồm khả năng miễn dịch của vật chủ, các yếu tố môi trường và độc lực của chủng gây bệnh.
Mặc dù hầu hết những người nhiễm H. pylori không có triệu chứng, nhưng nhiễm H. pylori có thể dẫn đến một số rối loạn có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm viêm dạ dày mãn tính, loét dạ dày tá tràng, u lympho liên quan đến mô niêm mạc và ung thư dạ dày. Viêm dạ dày mãn tính, nếu không được điều trị, có thể tiến triển thành viêm teo dạ dày và dị sản ruột, các tổn thương tiền ung thư theo trình tự được đề xuất bởi Pelayo Correa. Theo mô hình của ông, nhiễm H. pylori kích hoạt một chuỗi các thay đổi mô học tiến triển qua nhiều giai đoạn, từ viêm dạ dày mãn tính bề mặt đến viêm teo dạ dày, dị sản ruột và loạn sản, trước khi cuối cùng dẫn đến ung thư dạ dày.
Mô hình tiến triển ung thư dạ dày này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát hiện sớm và điều trị viêm dạ dày mãn tính, đặc biệt ở những người có tiền sử nhiễm H. pylori.
Loại ung thư dạ dày phổ biến nhất là adenocarcinoma, chiếm 95% các trường hợp, ung thư dạ dày thường được coi là một bệnh duy nhất và được phân loại dựa trên vị trí giải phẫu trong dạ dày, loại mô học của ung thư và giai đoạn. Về mặt giải phẫu, ung thư dạ dày được phân loại là ung thư dạ dày tâm vị/ gần (phần trên của dạ dày) hoặc ung thư dạ dày không tâm vị/xa (hang vị và môn vị). Về mặt mô học, nó có thể được phân loại là lan tỏa hoặc ruột.
Giai đoạn ung thư dạ dày được xác định bởi kích thước khối u, sự lan rộng đến các hạch bạch huyết bảo vệ, hoặc liệu nó đã di căn đến các vị trí giải phẫu xa, chẳng hạn như gan, phổi hoặc xương. Khoảng 90% trường hợp ung thư dạ dày không tâm vị là do nhiễm H. pylori. Do có nhiều dữ liệu dịch tễ học liên quan đến H. pylori trong sự phát triển của, cùng với các quan sát trên mô hình động vật, H. pylori được phân loại là chất gây ung thư loại I bởi Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) cùng với Tổ chức Y tế Thế giới.
Tỷ lệ mắc ung thư dạ dày khác nhau tùy theo địa lý ở các khu vực khác nhau trên thế giới. Tỷ lệ này cao nhất ở Đông Âu, Đông Á và Mỹ Latinh, trong khi tỷ lệ thấp nhất là ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Úc và Châu Phi. Không có gì đáng ngạc nhiên khi tỷ lệ mắc ung thư dạ dày cao nhất xảy ra ở các nước đang phát triển, trùng với tỷ lệ mang vi khuẩn H. pylori cao. Một quan sát thú vị đã được thực hiện ở các bệnh nhân ở châu Phi, nơi tỷ lệ nhiễm H. pylori rất cao, nhưng tỷ lệ mắc ung thư dạ dày lại thấp. Sự khác biệt rõ ràng này giữa tỷ lệ nhiễm H. pylori cao ở Châu Phi và tỷ lệ mắc ung thư dạ dày thấp ở những khu vực này ban đầu được gọi là "bí ẩn Châu Phi".
Để giải quyết nghịch lý này, Fox và các đồng nghiệp đã điều tra khả năng nhiễm ký sinh trùng đồng thời có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch với H. pylori, ban đầu được chúng tôi và những người khác báo cáo là nghiêng về phản ứng miễn dịch Th1. Họ đưa ra giả thuyết rằng nhiễm giun sán, kích thích phản ứng phân cực Th2, có thể sửa đổi phản ứng miễn dịch Th1 do H. pylori gây ra và do đó thay đổi kết quả của nhiễm trùng. Họ đã nghiên cứu chuột bị nhiễm H. felis có và không bị nhiễm đồng thời giun tròn đường ruột Heligmosomoides polygyrus, loài có vòng đời hoàn toàn trong ruột. Họ quan sát thấy rằng nhiễm giun tròn ngăn ngừa sự phát triển của teo dạ dày. Điều này tương quan với sự giảm đáng kể mRNA cho các cytokine và chemokine liên quan đến phản ứng viêm dạ dày của tế bào Th1.
Những quan sát này dẫn đến kết luận rằng nhiễm giun tròn làm giảm teo dạ dày, một tổn thương tiền ung thư. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiếp theo trên chuột của cùng nhóm nghiên cứu cho thấy rằng nhiễm trùng đồng thời với các loài Helicobacter khác có thể ảnh hưởng khác nhau đến bệnh lý dạ dày. Họ lưu ý rằng nhiễm trùng đồng thời H. muridarum làm giảm đáng kể bệnh lý dạ dày liên quan đến H. pylori. Tuy nhiên, nhiễm trùng đồng thời với H. hepaticus đã thúc đẩy bệnh dạ dày liên quan đến H. pylori. Điều thú vị là, bệnh lý trầm trọng hơn ở chuột bị nhiễm trùng đồng thời với H. pylori và H. hepaticus không phải do phản ứng Th1 tăng lên, vì những con chuột đó có mức mRNA của các cytokine Th1 dạ dày TNF-α, IFN-γ và IL-1β thấp hơn so với chuột chỉ bị nhiễm H. pylori. Thay vào đó, những con chuột bị nhiễm kép có mức mRNA IL-17A dạ dày cao hơn so với những con chuột chỉ bị nhiễm H. pylori.
Khái niệm về “Bí ẩn châu Phi” đã bị thách thức bởi một nghiên cứu về tài liệu liên quan đến bệnh loét dạ dày tá tràng (PUD) ở lục địa Châu Phi. Như đã giải thích bên dưới, PUD cũng liên quan đến nhiễm H. pylori và những quan sát tương tự đã được thực hiện liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh này ở các quần thể châu Phi. Do đó, PUD được coi là một yếu tố thay thế để kiểm tra tỷ lệ mắc bệnh này trong bối cảnh nhiễm H. pylori. Nghiên cứu kết luận rằng “Bí ẩn châu Phi” phản ánh dữ liệu không đầy đủ thu được từ những người thiếu nguồn lực, khả năng tiếp cận chăm sóc sức khỏe và tuổi thọ tương đối ngắn.
Tuy nhiên, một loạt các quan sát khác liên quan đến H. pylori đã được thực hiện với các quần thể Châu Á có tỷ lệ nhiễm bệnh tương đối thấp hơn. Một nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ nhiễm H. pylori trong số người lớn Nhật Bản và Trung Quốc là khoảng 50%, nhưng tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở những quần thể này lại cao. Một lời giải thích cho tỷ lệ mắc ung thư dạ dày cao hơn ở Đông Á có thể là do sự khác biệt về yếu tố độc lực CagA của H. pylori ở các chủng Đông Á so với các chủng phương Tây, khiến các chủng này độc hại hơn, như được thảo luận chi tiết bên dưới.
Một nghiên cứu chuyên sâu hơn nhằm cố gắng giải thích sự khác biệt về tỷ lệ mắc ung thư dạ dày trong các quần thể có tỷ lệ nhiễm H. pylori tương tự đã được nhóm nghiên cứu của Correa thực hiện, họ đã kiểm tra tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở cư dân tại bang Nariño, Colombia. Tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở cư dân vùng núi Andes cao rất cao (khoảng 150 trên 100.000), trong khi tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở những người sống ở mực nước biển thấp (khoảng 6/100.000).
Điều đáng chú ý là quần thể vùng núi có nguy cơ cao (Tuquerres) chỉ cách quần thể ven biển có nguy cơ thấp (Tumaco) khoảng 150 dặm. Mặc dù, tỷ lệ nhiễm H. pylori cao ở cả hai nhóm (>80% sau 10 tuổi), nhưng có những khác biệt đáng kể về cách thức ảnh hưởng đến cư dân của họ. Teo niêm mạc phổ biến hơn và tỷ lệ mắc ung thư dạ dày cao hơn ở các vùng cao so với vùng thấp.
Một nghiên cứu đã báo cáo sự khác biệt về kiểu gen độc lực (CagA dương tính, VacA s1 và m1) trong các chủng H. pylori phổ biến ở cả hai vùng. Điều quan trọng cần lưu ý là sự khác biệt giữa cư dân của hai vùng này. Họ khác nhau về nguồn gốc tổ tiên, chủ yếu là người gốc Phi ở vùng ven biển (58%) và phần lớn là người Mỹ bản địa ở vùng núi (67%). Ngoài ra, sự khác biệt về chế độ ăn uống, tỷ lệ mắc bệnh giun sán và nhiễm Toxoplasma gondii và gần đây hơn là hệ vi sinh vật dạ dày cũng được báo cáo là khác nhau giữa hai nhóm. Nhìn chung, những quan sát này ở các vùng khác nhau đã dẫn đến việc xem xét vai trò của độc lực của các chủng gây bệnh, hệ vi sinh vật dạ dày, các bệnh nhiễm trùng đồng thời, các yếu tố môi trường như chế độ ăn uống và di truyền của vật chủ như những yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của nhiễm trùng.
PUD là một tình trạng khác thường liên quan đến H. pylori, chiếm 90-95% các trường hợp loét tá tràng và 70-85% các trường hợp loét dạ dày. Các trường hợp còn lại là do thuốc chống viêm không steroid (NSAID). PUD thường được định nghĩa là sự vỡ niêm mạc dạ dày hoặc tá tràng lớn hơn 3-5 mm do sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và gây tổn thương niêm mạc. PUD có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng như chảy máu, thủng, xâm lấn các cơ quan lân cận và tắc nghẽn, và có thể dẫn đến tử vong do các biến chứng này.
Một đánh giá tài liệu có hệ thống đã báo cáo tỷ lệ tử vong trung bình là 8,6% sau khi chảy máu và 23,5% sau khi thủng 30 ngày sau đó. Tỷ lệ tử vong tăng theo tuổi tác, bệnh lý kèm theo, sốc và chậm trễ điều trị. Mặc dù tỷ lệ mắc PUD đã giảm gần đây do chẩn đoán và điều trị nhiễm H. pylori được cải thiện, PUD vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng gây ra sự đau khổ đáng kể và các biến chứng nghiêm trọng nếu không được điều trị. Tỷ lệ mắc PUD hàng năm là 0,1-0,3%, ảnh hưởng đến khoảng 10% dân số trên toàn thế giới.
Nhiễm H. pylori và tình trạng viêm nhiễm sau đó có thể làm thay đổi lượng acid dạ dày tiết ra, dẫn đến giảm tiết acid dạ dày hoặc tăng tiết acid dạ dày, từ đó xác định loại loét dạ dày tá tràng. Giảm tiết acid dạ dày là do ức chế tiết acid dạ dày và có thể dẫn đến viêm toàn bộ dạ dày và hình thành loét dạ dày. Những bệnh nhân này có tỷ lệ mắc teo thân vị và dị sản ruột cao hơn. Mặt khác, khoảng 15% bệnh nhân nhiễm H. pylori phát triển tăng tiết acid dạ dày với viêm dạ dày vùng hang vị chiếm ưu thế kèm loét tá tràng.
Một bệnh lý dạ dày khác liên quan đến H. pylori là u lympho mô bạch huyết liên kết niêm mạc dạ dày vùng rìa ngoài hạch (MALT), một loại u lympho không Hodgkin, một bệnh tăng sinh lympho không hoạt động liên quan đến các tế bào lympho B nhỏ không đồng nhất. U lympho MALT dạ dày chiếm 40-50% các u lympho dạ dày nguyên phát và 1-6% tổng số các khối u ác tính dạ dày. Mặc dù dạ dày là vị trí phổ biến nhất của u lympho MALT, nhưng nó thường thiếu mô bạch huyết được tổ chức. Tuy nhiên, tình trạng viêm mãn tính hoạt động của niêm mạc dạ dày bị nhiễm H. pylori gây ra sự tổ chức của mô bạch huyết.
Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy các tế bào u lympho MALT dạ dày được kích thích bởi H. pylori bị tiêu diệt bằng nhiệt và liên quan đến các tế bào T đặc hiệu với H. pylori thông qua tương tác CD40 và CD40L. Điều thú vị là, trong những nghiên cứu đó, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng các dòng tế bào T từ u lympho MALT có độc tính tế bào qua trung gian perforin giảm và apoptosis qua trung gian Fas giảm. Niêm mạc dạ dày của hầu hết các trường hợp u lympho MALT dạ dày chứa H. pylori và việc diệt trừ H. pylori bằng phương pháp điều trị tương ứng sẽ dẫn đến thuyên giảm hoàn toàn u lympho MALT dạ dày trong hầu hết các trường hợp.
(Hết Phần 1) ---> (Tiếp theo Phần 2)
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & Ths.Bs. Châu Văn Khánh
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn