Trong vùng sốt rét lưu hành nặng, nếu không thực hiện tốt các biện pháp phòng bệnh, người dân sinh sống tại nơi đây dễ dàng bị mắc bệnh sốt rét. Khi được phát hiện, điều trị xong đợt này thì nguy cơ có thể bị nhiễm bệnh lần khác sau đó. Tình trạng này được gọi là sốt rét tái nhiễm, chúng có những đặc điểm riêng biệt, khác với sốt rét sơ nhiễm và sốt rét tái phát.
Sốt rét tái nhiễm được phát hiện ở những bệnh nhân đã từ lâu chỉ có những cơn sốt nhẹ nhưng hiện nay cơn sốt nặng xảy ra liên tục nhiều ngày, tương tự như sốt rét sơ nhiễm. Khi thực hiện xét nghiệm lam máu tìm ký sinh trùng sốt rét thấy mật độ ký sinh trùng cao, thường không phát hiện được thể giao bào của ký sinh trùng ngay từ đầu cùng một lúc với thể tư dưỡng của ký sinh trùng như trong các trường hợp sốt rét tái phát. Đồng thời tình trạng này cũng hay gặp ở những bệnh nhân khi chuyển vùng sinh hoạt và khi sống ở các vùng sốt rét lưu hành nặng. Trên lâm sàng ghi nhận bệnh cảnh diễn biến thường nặng. Trên thực tế, việc chẩn đoán xác định bệnh tương đối dễ dàng nếu phát hiện chủng loại ký sinh trùng sốt rét bị nhiễm khác với chủng loại ký sinh trùng bị nhiễm lần trước. Trong các trường hợp sốt rét tái nhiễm trên những bệnh nhân đã bị mắc sốt rét trước kia nhưng đã được điều trị tiệt căn, khỏi bệnh, có nhiều năm không bị tái phát bệnh thì bệnh cảnh lâm sàng của sốt rét tái nhiễm cũng giống như sốt rét sơ nhiễm mặc dù khi xét nghiệm lam máu phát hiện chủng loại ký sinh trùng sốt rét cũng giống như chủng loại ký sinh trùng đã bị nhiễm trước kia. Các cơ sở y tế cần chú ý để chẩn đoán xác định bệnh cụ thể vì các thể bệnh sốt rét phân loại theo chủng loại ký sinh trùng bị nhiễm bao gồm sốt rét sơ nhiễm, sốt rét tái phát và sốt rét tái nhiễm. Ở trong vùng sốt rét lưu hành nặng, có thể gặp các trường hợp bệnh nhân bị trình trạng sốt rét tái phát, rồi sốt rét tái nhiễm chồng lên nhau nên rất khó phân biệt. Vì vậy cần phân tích kỹ để có chẩn đoán xác định chính xác, giúp cho việc điều trị có hiệu quả tốt hơn.
Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét được Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 4605/QĐ-BYT ngày 24/11/2009, bệnh nhân phải được theo dõi diễn biến ký sinh trùng sốt rét trong quá trình điều trị bằng lam máu xét nghiệm để phân biệt sốt rét tái phát hay sốt rét tái nhiễm nhằm xử trí điều trị phù hợp. Nếu trên lam máu xét nghiệm của người bệnh xuất hiện lại ký sinh trùng sốt rét trong vòng 14 ngày, phản ánh hiện tượng ký sinh trùng kháng thuốc, không đáp ứng bằng thuốc điều trị ưu tiên (first line) nên có khả năng xảy ra tình trạng sốt rét tái phát. Trường hợp sốt rét tái phát này phải được xử trí bằng thuốc điều trị thay thế (second line). Thuốc điều trị thay thế theo quy định hiện nay là sử dụng quinine 30mg/kg/ngày, dùng trong 7 ngày phối hợp với doxycyclin 3mg/kg/ngày, cũng dùng trong 7 ngày. Bệnh nhân là phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi không nên phối hợp với thuốc doxycyclin mà nên phối hợp với thuốc clindamycin 15mg/kg/ngày, dùng trong 7 ngày. Nếu trên lam máu xét nghiệm của người bệnh xuất hiện lại ký sinh trùng sốt rét sau 14 ngày được xem như sốt rét tái nhiễm. Trường hợp này bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng thuốc điều trị ưu tiên như khi mới nhiễm bệnh. Thuốc điều trị ưu tiên quy định tùy theo chủng loại ký sinh trùng bị nhiễm. Khi nhiễm ký sinh trùng Plasmodium falciparum, sử dụng thuốc dihydroartemisinin-piperaquin (biệt dược arterakine, CV artecan) dùng trong 3 ngày tùy theo lứa tuổi để cắt cơn sốt phối hợp với thuốc primaquin 0,5mg base/kg cân nặng, dùng liều duy nhất cho tất cả các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với ký sinh trùng để diệt thể giao bào của ký sinh trùng chống lây lan mầm bệnh. Khi nhiễm ký sinh trùng Plasmodium vivax, sử dụng thuốc chloroquin với tổng liều 25mg base/kg, dùng trong 3 ngày để cắt cơn sốt; phối hợp với thuốc primaquin 0,25mg base/kg/ngày, dùng trong 14 ngày để tiệt căn mầm bệnh. Cần chú ý không nên điều trị thuốc dihydroartemisinin-piperaquin cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu và không nên điều trị thuốc primaquin cho phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người thiếu men G6PD (glucose 6 phosphate dehydrogenase).
Thực tế trên lâm sàng, các bác sĩ điều trị chưa phân biệt rõ ràng giữa thể bệnh sốt rét tái nhiễm và sốt rét tái phát, nhất là những trường hợp bệnh nhân sống ở trong các vùng sốt rét lưu hành nên việc xử trí không đúng theo phác đồ điều trị quy định của Bộ Y tế. Vì vậy các cơ sở y tế kể cả bệnh nhân cần quan tâm đến vấn đề này để phân biệt sốt rét tái nhiễm với sốt rét tái phát căn cứ vào các đặc điểm đã nêu trên nhằm chẩn đoán xác định cụ thể và có hướng xử trí điều trị phù hợp.