Sự cải tiến trong sốt rét: Hướng đi sử dụng thuốc Tafenoquine tại châu Á-Thái Bình Dương

Vào tháng 5.2022, các nghiên cứu viên chính và các chuyên gia điều luật của các quốc gia từ khắp vùng châu Á Thái Bình Dương đã cùng nhau họp diễn đàn tại Singapore về thảo luận về Chương trình Đẩy mạnh Quy chế quản lý Indo-Thái Bình Dương (Indo-Pacific Regulatory Strengthening Program-RSP) và tại diễn đàn này đã cung cấp một cơ hội cảm ơn các thành cong đạt được gần đây, các thách thức và ưu tiên trong quá trình thúc đầy hợp tác tham gia của các nước và các tổ chức, đối tác. Trong khi vẫn còn đang tập trung ứng phó với đại dịch COVID-19 và làm việc để tăng sự chuẩn bị ứng phó trong tương lai sẽ là chìa khóa quan trọng, diễn đàn cũng sẽ đưa ra tín hiệu về các bệnh truyền nhiễm khác như lao, HIV và sốt rét. Các bệnh này tiếp tục là mối quan tâm của các cơ quan y tế tại các vùng. 

Nền tảng điều trị và dự phòng trên phạm vi toàn cầu cho sốt rét vẫn tiếp tục để đưa ra sản phẩm mới mang lại cách thực hành thực tiễn hơn. Nhưng triển vọng nào mở ra cho châu Á-Thái Bình Dương? Trong khi có nhiều lựa chọn điều trị mới, cung cấp kịp thời cách tiếp cận điều trị cứu sống bệnh nhân vẫn còn là thách thức khi đưa đến các vùng sâu-xa và cộng đồng khó tiếp cận. 

Một trong những thuốc mới như thế là thuốc TQ, đã được chấp thuận sử dụng trên trẻ em thông qua cơ quan y tế Úc. Đây là một tiến bộ quan trọng trong nổ lực để LTSR tại châu Á-Thái Bình Dương, đặc biệt đàu tư thấp hơn trong chính sách nghiên cứu và phát triển đối với các bệnh như sốt rét, so với các bệnh truyền nhiễm khác như HIV. Thời gian tương đối ngắn từ khi TQ được chấp thuận sử dụng trên người lớn vào năm 2018 đến khi chấp thuận dùng trên tre em vào năm 2022 mà các tổ chức tư nhân, xã hội dân sự, nhà tài trợ, chính phủ và đối tác phát triển sản phẩm (product development partnerships - PDPs) như Medicines for Malaria Venture (MMV) có thể đạt được khi cần cho điều trị trên trẻ em. Trong thập niên trước, các nước ở Châu Á-Thái Bình Dương hầu như giảm số ca sốt rét đến 50% và đạt được kết quả ấn tượng LTSR vào năm 2030. Hiện còn ít nhất 2 tỷ người trong vùng vẫn còn nguy cơ mắc sốt rét, một số có thể do sự biến đổi khí hậu toàn cầu khiến cho điều kiện muỗi sinh sản nhiều hơn. 

Năm ngoái, trong khi TCYTTG khuyến cáo một loại vaccine phòng bệnh sốt rét cho loài KSTSR gây chết người cao nhất là P. falciparum, thì các nhà khoa học vẫn còn hạn chế về mặt công cụ chống lại sốt rét do P. vivax. Một khi nhận ra loại nhiễm trùng này đe dọa tính mạng bệnh nhân, nên P. vivax giờ đây được chấp nhận như một vấn đề YTCC quan trọng, có khả năng gây đe dọa tính mạng bởi các biến chứng trong thời gian đến, các cơn tái phát, đẻ non, nhiễm trùng mạn tính. P. vivax là một kẻ địch bên trong (“insidious foe”) thì sau khi nhiễm vào bệnh nhân, KSTSR ẩn vào tế bào gan, ở đó nó có thể tái xuất hiện lại để thúc đẩy một cơn sốt rét mới sau vài tháng thậm chí vài năm kể từ lần nhiễm đầu tiên. Điều này khiến cho chẩn đoán nhầm và điều trị sốt rét do P. vivax phức tạp hơn và thách thức hơn trong LTSR ở các vùng có tỷ lệ lưu hành cao loài này. 

Hơn một nữa số ca nhiễm P. vivax trên phạm vi toàn cầu tập trung ở châu Á Thái Bình Dương, với hơn 800.000 ca báo cáo vào năm 2020. Hầu hết 90% số ca đó chỉ tập trung ở 5 nước: Afghanistan, Indonesia, Ấn Độ, Pakistan và Papua New Guinea. Sốt rét do P. vivax cũng là một thách thức tại các nước gần LTSR như Bhutan, vì để LTSR hoàn toàn khỏi cơ thể bệnh nhân (điều trị tiệt căn) đòi hỏi điều trị thời gian dài và sự tuân thủ điều trị dùng thuốc của bệnh nhân, song vấn đề này không dễ dàng gì. Về mặt toàn cầu, P. vivax đang đưa ra mối nguy cơ cho nhóm nguy cơ tuổi từ 2-6 tuổi, đây là nhóm quần thể có thể nhiễm như người lớn. Các cơn tái phát thường xuyên trên trẻ em đặc biệt nguy hiểm vì chúng có thể dẫn đến sốt rét nặng và sốt rét ác tính (SRAT), thiếu máu nặng và phát triển thể chất chậm hơn. 

Liều duy nhất của TQ hiên tại được dùng điều trị trong sốt rét P. vivax, có thể song song với loại thuốc được TCYTTG khuyến cáo là PQ dùng trong 14 ngày liên tiếp, song lại có một khó khăn là khó có thể đạt được sự tuân thủ trên bệnh nhân khi dùng dài ngày. TQ dùng với liều duy nhất nên sẽ dùng dễ dàng và đơn giản hơn. Để dùng dễ dàng hơn trên trẻ em, một công thức thuốc mới được ra đời có thể pha với nước và dùng đường uống. Thế nhưng TQ chữa khỏi P. vivax khi dùng một liều trình đơn giản là một viên đơn thuần. Giống như PQ, thuốc TQ có thể gây tán huyết hàng loạt và thấm chí gây tử vong và thiếu máu tan máu trên những người thiếu enzyme G6PD trên hồng cầu. TQ liều duy nhất cũng phải test tình trạng thiếu enzyme hay không trước khi dùng thuốc, mà điều này không phải dễ dàng thực hiện ở tất cả các vùng bệnh lư hành và các cơ sở y tế. Hầu hết cộng đồng dễ bị tổn thương ở vùng sốt rét của châu Á, đặc biệt các vùng rừng sâu, xa, vùng biên giới khó tiếp cận và cộng đồng thường xuyên di chuyển. Họ không phải luôn luôn tiếp cận được các cơ sở y tế để áp dụng và chỉ định xét nghiệm này.

Một số quốc gia tại châu Á như Thái Lan, Campuchia, Việt Nam và Lào đã từng bước kết hợp các công cụ chẩn đoán, tiếp cận điều trị P. vivax, qua đó tiếp cận và thúc đẩy công việc loại trừ P. vivax tại các quốc gia này. Tuy nhiên, điều này không có ở Afghanistan, Indonesia, Ấn Độ, Pakistan và Papua New Guinea, nơi mà gánh nặng sốt rét tại các cộng đồng ở vùng sâu vùng xa và bộ lạc vẫn còn nhiều khó khăn thách thức. Nhiều Chương trình PCSR Quốc gia cũng đang mong đợi một khuyến cáo về liều duy nhất và cac test xét nghiệm liên quan từ TCYTTG trước khi triển khai kết hợp với các tiến bộ mới trong hướng dẫn quốc gi về PC P. vivax trong vùng, việc điều trị với TQ hoặc PQ đi kèm với thực hiện test tình trạng enzyme G6PD sẽ cần triển khai đồng thời trong thiết kế chương trình quy mô Quốc gia và cấp vùng. Cần làm việc với các đối tác và thúc đẩy hợp tác để đảm bảo thực hện theo các Hướng dẫn chuẩn quốc gia và tiếp cận các nhu cầu đào tạo thích hợp để đảm bảo rằng thuốc TQ đến được các nơi ở châu Á và các nhóm dễ bị thương tổn và nguy cơ mắc sốt rét cao. 

Khi nào thay đổi liều thuốc tafenoquine ở người

TQ hiện nay được xem là thuốc duy nhất tiềm năng thay cho liệu pháp PQ 14 ngày, nhưng thuốc hiện vẫn đang hoàn tất các giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm tại một số quốc gia nữa theo luật dược, nên sẽ chỉ định sử dụng rộng rãi thời gian đến. Lợi điểm chính của TQ là thời gian bán hủy dài (2-3 tuần), nên điều trị liều duy nhất có thể đủ nồng độ thuốc theo liều dược lý làm sạch toàn bộ thể ngủ. Giống như PQ, loại thuốc TQ cũng có thể gây tán huyết trên những bệnh nhân thiếu men G6PD. Ngoài ra, do thời gian bán hủy kéo dài của TQ nên cần sự chăm sóc đặc biệt để đảm bảo những bệnh nhân có thiếu men G6PD nghiêm trọng không nên dùng thuốc.

Suy thận hoặc suy gan

·Dược động học chưa được nghiên cứu trên các bệnh nhân suy thận hoặc suy gan;

·Nếu chỉ định trên bệnh nhân như thế cần giám sát các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc.

Cân nhắc liều dùng

·Krintafel không chỉ định điều trị cho sốt rét cấp tính do P. vivax, dùng đồng thời với một số thuốc sốt rét khác loại CQ chưa được khuyến cáo trên các bệnh nhân nhiễm P. vivax;

               Trước khi khởi đầu, tấtcả bệnh nhân nên test kiểm tra tình trạng glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) có thiếu không? nguy cơ iềm tàng về sinh sản trên phụ nữ cần cân nhắc, nên cần thiết phải thử thai có hay không?

Khả thi thay thế primaquine (14 ngày) bằng tafenoquine liều duy nhất điều trị P. vivax

Theo thông tin từ giáo sư Ric Price thuộc Trung tâm Nghiên cứu Y học Nhiệt đới của Đại học Oxford, Anh cho thấy 40% dân số thế giới có nguy cơ nhiễm P. vivax. Không như P. falciparum, loài P. vivax có thể ngủ và bị "đánh thức dậy" trong nhu mô gan sau vài tuần đến vài tháng, thậm chí vài năm kể từ khi có triệu chứng nhiễm đầu tiên đã điều trị khỏi. Các tình trạng nhiễm trùng tái phát này đã cho phép ký sinh trùng sống sót trong thời gian dài trong điều kiện muỗi ít (như các tháng mùa đông hay nhiệt độ ôn đới). Khả năng tồn tại của thể ngủ như vậy đã khiến cho P. vivax sẽ khó loại trừ hơn so với sốt rét P. falciparum.

Tại nhiều nơi có can thiệp của chương trình PCSR tích cực đang làm giảm tỷ lệ mắc sốt rét do P. falciparum nhưng đối với P. vivax thì chưa, điều này đang trở thành điểm nổi bật về sốt rét ở các quốc gia châu Phi. Tại nhiều vùng, P. vivax tái phát là một nguyên nhân chính của gánh nặng bệnh tật ở trẻ em nhỏ, dẫn đến nhiều cơn sốt chồng cơn, dẫn đến thiếu máu và dễ mắc các bệnh nhiếm trùng khác đi kèm theo. Hầu hết thuốc sốt rét có đích tác dụng cụ thể vào các giai đoạn, nhưng hầu như không có thuốc nào trong số chúng có tác động lên thể ngủ trong gan của P. vivax. Hơn 60 năm qua, điều trị tiệt căn P. vivax là gồm CQ diệt thể vô tính và PQ loại bỏ thể ngủ. Tuy nhiên, PQ đòi hỏi liệu trình dài 14 ngày, nên bệnh nhân khó có thể tiếp tục hoàn tất liệu trình đầy đủ của PQ.

Trong một nghiên cứu gần đây ở đa trung tâm ấn bản trên tạp chí The Lancet cho biết liều duy nhất 300mg TQ làm giảm nguy cơ tái xuất hiện ký sinh trùng trong vòng 6 tháng sau điều trị đến 10% so với 60% ở nhóm chỉ dùng đơn thuần CQ. Các nghiên cứu tiếp theo đang điều tra thêm về vai trò của TQ về độ an toàn và hiệu quả. Nếu thử nghiệm lâm sàng tiếp theo có thể xác định tính an toàn và so sánh hiệu lực với các lựa chọn điều trị hiện nay và thuốc có thể dùng rộng rãi, thì liều dùng duy nhất của TQ sẽ có tiềm năng điều trị hiệu quả và tiệt căn cho P. vivax và sẽ là công cụ quan trọng trong LTSR.

Hình 7. Công thức hóa học của Primaquine, Sitamaquine và Tafenoquine phosphate

Điểm mới trong nghiên cứu P. vivax thời gian qua về hiệu lực thuốc PQ cũng cho thấy có tỷ lệ kháng của P. vivax. Do đó, nhiều thử nghiệm lâm sàng một thuốc mới như TQ thuộc nhóm 8-aminoquinolein, một đồng phân với PQ, có công thức phân tử 8-(4–amino-1-methylbutyl) amino-2,6-dimethoxhy-4 methyl-5-(3-trifluoromethylphenoxy) quinoline succinate), thuốc tác động thông qua cơ chế tích tụ thuốc trong khoang không bào (vacuole) của KSTSR, gây khử động heme, ức chế hình thành hemozoine.

Như thuốc chloroquine (CQ) đã từng dùng trên thế giới trên 60 năm qua, thì thuốc primaquine phosphate cùng đã dùng trên thế giới từng ấy thời gian và thuốc TQ ra đời vào khoảng những năm 1980. Thử nghiệm điều trị P. vivax liệu trình 3 ngày với tổng liều 800mg thay vì CQ liều 1500mg liệu trình 3 ngày và PQ 420mg trong 14 ngày. Kết quả bước đầu do Glaxo Smith Kline và Medicines for Malaria Venture trong pha I và II cho hiệu quả vừa đáp ứng lâm sàng tốt, vừa không thấy tái phát sớm cũng như tái phát xa.

Hình 8. Arakoda có hoạt tính chống lại các giai đoạn KSTSR trên động vật có vú.
Nguồn: 60 Pharmaceutical Review

Các nghiên cứu in vitro, cũng chỉ ra hoạt tính chống lại thoi trùng, giao bào nên có tiềm năng cắt lan truyền. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, TQ cho thấy nồng độ trong máu và trong mô cao gấp 3-67 lần so với thuốc PQ và các nghiên cứu in vitro có tác động cộng lực với hoạt tính của CQ và artemisinin, nên khi phối hợp sẽ cho hiệu quả tối ưu. Các nghiên cứu tiếp theo phase III chuẩn bị triển khai vào năm 2014 tại đa quốc gia, trong đó có Việt Nam và pha này tiếp tục đánh giá trên nhóm phụ nữ mang thai và đối với nhóm đối tượng thiếu men G6PD.

TQ là một thuốc mới được cấp phép để điều trị tiệt căn P. vivax. Cơ chế tác động của thuốc và liều tối ưu hiện vẫn chưa thống nhất. Các nhà khoa học đã phân tích gộp dữ liệu từ 1.102 bệnh nhân và 72 người tình nguyện khỏe mạnh thuộc cácnghiên cứu đã đăng ký. Kết quả chỉ ra liều TQ được xác định đầu tiên có hiệu lực. Dưới mô hình Emax, họ ước tính liều khuyến cáo 300 mg trên các bệnh nhân người lớn 60 kg (5 mg/kg) cho kết quả diệt thể ngủ là 70%. Tăng liều lên đến 7,5 mg/kg (#450 mg) sẽ cho kết quả giảm nguy cơ tái xuất hiện sốt rét P. vivax lên đến 90%. Sau khi điều chỉnh liều, thời gian bán hủy loại trừ TQ và nồng độ Hb vào ngày thứ 7 cũng có liên quan đến sự tái xuất hiện KSTSR này. Các kết quả này chỉ ra quá trình sinh chất chuyển hóa có tính oxy hóa là hiệu lực diệt thể ngủ của thuốc TQ. Các thử nghiệm lâm sàng với liều TQ cao hơn cần phân tích về hiệu lực, tính an toàn và tính dung nạp.

Hình 9. Cơ chế sinh hoạt tính và độc tính mang tính giả thuyết của TQ.
Mũi tên đậm chỉ ra quá trình sinh ra thành phần chất chuyển hóa của TQ thông qua các con đường độc lập hoặc lệ thuộc G6P 2D.

TQ là thuốc thuộc nhóm 8-aminoquinoline dùng để điều trị tiệt căn tái phát của P. vivax và P. ovale đã được giới thiệu từ 70 năm trước. TQ thải trừ chậm và có thểchỉ định liều duy nhất để điều trị tiệt căn và dự phòng hàng tuần (Llanos- Cuentas và cs., 2019; Lacerda và cs., 2019). Điều này cung cấp lợi điểm trong thực hành điều trị tiệt căn. Thuốc PQ thải trừ nhanh và cần chỉ định thuốc liều mỗi ngày 1 lần và ít nhất trog 7-14 ngày (Nekkab và cs., 2021; Taylor và cs., 2019). PQ chuyển hóa nhanh chóng thành carboxyprimaquine và thông qua các con đường khác nhau để sau đó một loạt các phản ứng oxy hóa trung gian tái hoạt và được cho là có trách nhiệm có hoạt tính chống sốt rét và độc tính tan máu (Camarda và cs., 2019; White và cs., 2022).

Hạn chế chính của thiết lập chương trình điều trị với thuốc 8-aminoquinoline nói chung là do lo sợ tan máu do phản ứng oxy hóa này. Tan máu có thể đe dọa tính mạng trên các bệnh nhân thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), điều này rất phổ biến trên quần thể đang sinh sống tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH) (Recht và cs., 2014). Do đó, liều tối ưu của thuốc 8-aminoquinoline cần cân nhắc giữa lợi điểm (có thể áp dụng trên tất cả bệnh nhân điều trị) và nguy cơ (sinh ra từ phần lớn các nhóm bệnh nhân thiếu G6PD). Thuốc TQ đã được thiết kế ổn định hơn thuốc PQ. Sự đóng góp của các chất chuyển hóa có tính oxy hóa vào hoạt tính dược học của thuốc TQ vẫn chưa hiểu thấu đáo (St Jean và cs., 2020). Ngoài ra, cơ chế hoạt động chính xác của 8- aminoquinoline trong việc giết thể ngủ vẫn còn chưa rõ ràng (James A Watson và cs., 2022).

1.Alejandro Llanos-Cuentas, Paulo Manrrique, Angel Rosas-Aguirre, Sonia Herrera, Michelle S. Hsiang (2022). Tafenoquine for the treatment of Plasmodium vivax malaria. Expert opinion o­n pharmacotherapy, 2022, Vol.23, No.7:759-768.

2.Chu CS, White N J et al., (2016). Management of relapsing Plasmodium vivax malaria. Expert review of anti-infective therapy, 14(10):885-900.

3.Chu CS, Freedman D.O et al., (2019). Tafenoquine and G6PD: A primer for clinicians. Journal of travel medicine, 26(4), taz023.

4.Ding Y, Liu H, Tekwani BL, Nanayakkara NP et al., (2016). Methemoglobinemia hemotoxicity of some antimalarial 8-aminoquinoline analogues and their hydroxylated derivatives: Density functional theory computation of Ionization potentials. Chem Res Toxicol; 29(7):1132-41.

5.Ebstie YA, Abay SM, Tadesse WT, Ejigu DA (2016). Tafenoquine and its potential in the treatment and relapse prevention of Plasmodium vivax malaria: The evidence to date. Drug Des Devel Ther;10:2387-99.

6.Fukuda MM, Krudsood S, Mohamed K et al., (2017). A randomized, double-blind, active-control trial to evaluate the efficacy and safety of a three day course of tafenoquine monotherapy for the treatment of Plasmodium vivax malaria. PLoS o­ne;12(11):e0187376.

7.Hang Cao, Rosi Bissingera Anja T, Umbacha Abdulla Al, Mamun Bhuyana, Meinrad Gawaz, Florian Langa (2017). Effects of antimalarial tafenoquine o­n blood platelet activity and survival. Cell Physiol Biochem 2017;41:369-380.

8.James A Watson, Robert J Commons, Joel Tarning,Julie A Simpson, Alejandro Llanos Cuentas,Marcus VG Lacerda, Justin A Green, Gavin CKW Koh, Cindy S Chu, François H Nosten, Richard N Price, Nicholas PJ Day, Nicholas J White (2022). The clinical pharmacology of tafenoquine in the radical cure of Plasmodium vivax malaria: An individual patient data meta-analysis, Microbiology and Infectious Disease-eLife 2022;11:e83433.

9.Jatin Sharma, C.S. Gautam, Harmanjit Singh, Jagjit Singh (2021). Tafenoquine for Plasmodium vivax malaria: Concerns regarding efficacy and safety. Indian J Med Res (154):797-805

10.Jiyeon Suh, Jung Ho Kim, Jong-Dae Kim, Changsoo Kim, Jun Yong Choi, Jeehyun Lee, Joon-Sup Yeom (2022). Cost-benefit analysis of tafenoquine for radical cure of Plasmodium vivax malaria in Korea. J Korean Med Sci. 2022 Jul;37(27):e212.

11.Kaewpruk N, Tan-ariya P, Ward SA et al., (2016). Pfmdr1 polymorphisms influence o­n in vitro sensitivity of Thai Plasmodium falciparum isolates to primaquine, sitamaquine and tafenoquine. Southeast Asian J Trop Med Public Health;47(3):366-76.

12.Kuan-Yi Lu, Emily R. Derbyshire (2020). Tafenoquine: A Step toward Malaria Elimination. Biochemistry. 2020 Mar 3; 59(8): 911-920.

13.Kitchener S, Nasveld P, Edstein MD (2007). Tafenoquine for the treatment of recurrent Plasmodium vivax malaria. Am J Trop Med Hyg;76(3):494-6.

14.Li Q, O'Neil M, Xie L, Caridha D, Zeng Q et al., (2014). Assessment of the prophylactic activity and pharmacokinetic profile of oral tafenoquine compared to primaquine for inhibition of liver stage malaria infections. Malar J;13:141.

15.Lianos-Cuentas A, Lacerda MV, Rueangweerayut R et al., (2014). Tafenoquine plus chloroquine for the treatment and relapse prevention of Plasmodium vivax malaria (DETECTIVE): A multicentre, double-blind, randomised, phase 2b dose-selection study. Lancet; 383(9922):1049-58.

16.Maneerattanasak S, Gosi P, Krudsood S et al., (2017). Molecular and immunological analyses of confirmed Plasmodium vivax relapse episodes. Malar J;16(1):228.

17.MMV (2022). Single dose Kozenis (tafenoquine) approved for children with Plasmodium vivax malaria by Australian Therapeutic Goods Administration, Jun 2022.

18.Miles B Markus (2022). Safety and efficacy of tafenoquine for Plasmodium
vivax malaria prophylaxis and radical cure: Overview and perspectives. Therapeutics and Clinical Risk Management 2021(17):989-999.

19.Narimane Nekkab, Raquel Lana, Marcus Lacerda, Thomas Obadia, André Siqueira, Wuelton Monteiro, Daniel Villela, Ivo Mueller, Michael White (2021). Estimated impact of tafenoquine for Plasmodium vivax control and elimination in Brazil: A modelling study. PLoS Med 18(4): e1003535.

20.Rajapakse S, Rodrigo C, Fernando SD (2015). Tafenoquine for preventing relapse in people with Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database Syst Rev;(4):CD010458.

21.Sharma, Jatin; Gautam, C.S.; Singh, Harmanjit; Singh, Jagjit (2021). Tafenoquine for Plasmodium vivax malaria: Concerns regarding efficacy & safety. Indian Journal of Medical Research 154(6):p 797-805, December 2021.

22.Shanks GD, Oloo AJ, Aleman GM, et al., (2001). A New primaquine analogue, Tafenoquine for prophylaxis against Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Dis. 33 (12): 1968-74.

23.Stephan Duparc, Stephan Chalon, Scott Miller, Naomi Richardson, Stephen Toovey (2020).  Neurological and psychiatric safety of tafenoquine in Plasmodium vivax relapse prevention: A review. Malaria Journal volume 19, Article number: 111 (2020)

24.Thriemer K, Ley B, Bobogare A, Dysoley L et al., (2017). Challenges for achieving safe and effective radical cure of Plasmodium vivax: A round table discussion of the APMEN Vivax Working Group. Malar J. 2017 Apr 5;16(1):141.

25.Watson J, Taylor WRJ, Bancone G, Chu CS, White NJ (2018). Implications of current therapeutic restrictions for primaquine and tafenoquine in the radical cure of vivax malaria. PLoS Negl Trop Dis;12(4):e0006440.

26.Will Stone, Almahamoudou Mahamar, Merel J Smit, Koualy Sanogo, Youssouf Sinaba, Sidi M Niambele (2022). Single low-dose tafenoquine combined with dihydroartemisinin-piperaquine to reduce Plasmodium falciparum transmission in Ouelessebougou, Mali: A phase 2, single-blind, randomised clinical trial. Lancet Microbe 2022;3: e336-47.

27.https://www.cochrane.org/CD010458/INFECTN. Tafenoquine for preventing relapse in people with vivax malaria
-->  Tiếp theo phần 3

Các nội dung khác »

---

• Phân tích nguyên nhân tử vong do sốt rét tại các vùng trọng điểm và giải pháp khắc phục ở tỉnh Đắc Lắc (05/07/2005)