Phần 1. Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale
Phần 2. Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale

Cục Quản lý Thực và Dược phẩm Mỹ chấp thuận hiệu quả và vai trò Tafenoquine (2018)

Sau 20 năm nghiên cứu, giờ đây các nhà khoa học đã chấp nhận TQnhư là một thành tựu phi thường trong y học.Loại thuốc TQ đặc biệt dành để điều trị P. vivaxgây tái phátmà đã từng gây bệnh cho 8,5 triệu người mỗi năm và là thách thức trong việc loại bỏ nó không hề dễ dàng vì nó có thể không hoạt động trong gan trong nhiều năm trước khi "tái thức tỉnh" nhiều lần.Điều này có thể gây ra khó khăn cho việc LTSR trên toàn thế giới. Giờ đây Cục Quản lý Thực - Dược phẩm Mỹ (US. Food and Drug Administration - US.FDA) ở Mỹ đã chấp thuận cho Tafenoquine, một loại thuốc có thể làm cho ký sinh trùng ra khỏi nơi ẩn náu của nó trong tế bào gan và ngăn chặnngười bị nhiễm mắc lại nó.Nó có thể được dùng cùng với một loại thuốc khác để điều trị nhiễm sốt rét ngay lập tức. Từ lâu, loại thuốc có thể được sử dụng để loại bỏ sốt rét tiềm ẩn trong nhu mô gan là primaquine phosphate, nhưng không giống như liều duy nhất 1 ngày 1 liều của TQ, PQ cần phải dùng kéo dài đến 14 ngày. Điểu này là một bất lợi do bệnh nhân không tuân thủ dùng thuốc vì nhiều bệnh nhân cảm thấy đỡ hơn chỉ sau vài ngày dùng thuốc và đã ngừng uống, nên cho phép ký sinh trùng thức dậy vào một ngày nào sau đó.

Cơ quan US.FDA cho biết thuốc TQ có hiệu quả và phê chuẩn nó để sử dụng tại Mỹ nhưng cũng chỉ ra rằng có những tác dụng phụ quan trọng cần lưu ý.Ví dụ những người có vấn đề về bệnh lý bất thường enzyme như thiếu hụt men G6PD, không nên dùng thuốc TQ vì nó có thể gây thiếu máu trầm trọng. Do đó, Cơ quan quản lýUS.FDA khuyến cáo mọi người nên xét nghiệm có thiếu men G6PD này trước khi sử dụng thuốc và điều này có thể gây ra vấn đề cần quan tâm ở nơi mà bệnh sốt rét phổ biến. Ngoài ra, còn có những lo ngại rằng ở liều cao hơn, nó có thể là một vấn đề cho những người bị bệnh tâm thần.

Nhưng bất chấp những cảnh báo này có hy vọng là thuốc này cùng với màn ngủ tẩm hóa chất và các biện pháp phòng ngừa khác, sẽ giúp giảm số lượng bệnh sốt rét do P. vivax trên thế giới.Giáo sư Ric Price, thuộc Đại học Oxford cho biết khả năng loại bỏ ký sinh trùng trong gan chỉ bằng một liều TQduy nhất là một thành tựu vĩ đại và quan trọng, trong tâm trí của ông nó là một trong những tiến bộ đáng kể nhất trong điều trị bệnh sốt rét trong vòng 60 năm qua.

Nghiên cứu “Tafenoquine Roll-out Study” (TRuST) và Brazil trở thành nước đầu tiên dùng TQ

Bộ Y tế Brazil và tập đoàn MMV sẽ tiến hành một nghiên cứu để hiểu về tinh khả thi cung cấp thuốc TQ một cách thích hợp nhất để điều trị tiệt căn (primaquine - PQ - hay tafenoquine – TQ) dựa trên các kết quả thử G6PD song song trên bện nhân tại vùng SRLH. Nghiên cứu này được biết dưới tên gọi là Tafenoquine Roll-out STudy (TRuST), được thực hiện tại nhiều vùng của Manaus, Amazonas (AM) và Porto Velho, Rondônia (RO). Các kết quả sẽ cung cấp bằng chứng cho Bộ Y tế dể đưa ra quyết định có triển khai công cụ mới (xet nghiệm bán định lượng G6PD và TQ) tại các cơ sở y tế và làm thế nào sử dụng an toàn hợp lý ở các CSYT của các vùng có P. vivaxlưu hành. TRuST đã thông qua Hội đồng Y đức bởi o­nEP, Hội đồng Y đức Quốc gia ở Brazil theo quy trình nghiên cứu chuẩn của nước họ.

Bên cạnh chấp thuận của CONEP, Hội đồng khoa học công nghệ trong Hệ thống Y tế công cộng (Commission of Technology Incorporation in the Public Health System-CONITEC), Bộ phận đánh giá Công nghệ y tế Brazil (the Brazilian Health Technology Assessment) đã xem xét các bằng chứng sẵn có về công cụ mới và sự chấp thuận sử dụng tạm thời trong phạm nghiên cứu. Điều này có thể cho phép Chương trình Sốt rét quốc gia (National Malaria Control Program-NMCP) đưa ra khuyến cáo chính thức sử dụng TQ và kiểm tra bán định lượng G6PD ở Manaus và Porto Velhotrong suốt quá trình nghiên cứu bổ sung vào danh mục thuốc PQ sẵn có. 

Các công cụ mới sẽ cung cấp cho các CSYT cùng với các thuốc thường quy như chloroquine (CQ) và PQ có sắn để điều trị sốt rét do P. vivax ở Brazil theo Hướng dẫ của Bộ Y tế. Sau khi xác đinh chẩn đoán sốt rét do P. vivax và đo nồng độ hoạt độ G6PD enzyme trên bệnh nhân, các nhân viên y tế sẽ cung cấp liệu trình thuốc điều trị thích hợp ngăn ngừa tái phát (TQ hay PQ) dựa trên tình huống cập nhật điều trị sốt rét đã có.

Cơ quan Quản lý sản phẩm điều trị Úc (TGA) chấp thuận cho dùng Tafenoquine trong điều trị P. vivax trên trẻ em (2022)

Liệu pháp thuốc mới dùng cho trẻ em để ngăn ngừa tái phát góp phần vô cùng quan trọng vào các nổ lực LTSR. Tổ chức Medicines for Malaria Venture (MMV) thông báo rằng cơ quan Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) đã chấp thuận dùng liều duy nhất thuốc Kozenis (tafenoquine) trên các trẻ em từ 2 tuổi trở lên khi phối hợp với chloroquine để điều trị tiệt căn, ngăn ngừa tái phát P. vivax.

Chấp thuận này bao gồm loại thuốc viên mới 50 mg có thể phân chia và tan được trong nước và thuốc này do GSK sản xuất khi phối hợp cùng với MMV để dùng trên trẻ em. Sốt rét do P. vivax đặc biệt rất nguy hiểm cho trẻ em nhỏ, nhất là khi tái phát lặp lại có thể dẫn đến thiếu máu rầm trọng tích lũy (cumulative severe anaemia) và trên một số ca có thể dẫn đến SRAT và tử vong. Đến nay, chúng ta đã có công cụ có thể làm dừng các cơn tái phát trên cả người lớn và trẻ em và điều này có nghĩa là có một bước tiến gần hơn đánh bại sốt rét - TS. David Reddy, giám đốc điều hành MMV cho biết.  TS. Thomas Breuer, Giám đốc toàn cầu của GSK cho biết Kozenis dùng trên trẻ em là một sự nổ lực rất lớn và vô cùng quan trọng từ các nhà khoa học của GSK và MMV, tất cả họ làm việc không ngừng nghỉ để ngăn ngừa các cơn tái phát do sốt rét P. vivax gây ra trên trẻ em hơn 60 năm qua và giờ đây chúng đã sẵn có. Nghiên cứu đã được hỗ trợ thông qua thử nghiệm lâm sàng Phase 2b (TEACH) đánh giá liều TQ dựa trên cân nặng của trẻ từ 2 tuổi trở lên và cân nặng ít nhất 10 kg và cho đến 15 tuổi.

Kozenis là thuốc điều trị liều duy nhất để ngăn ngừa tái phát P. vivax và được chấp thuận điều trị trên người từ 16 tuổi trở lên bởi TGA vào năm 2018. Thuốc cũng được dùng cùng với chloroquine để điều trị thể nhiễm trùng trong hồng cầu đang hoạt động, nhờ đó mà chúng khi kết hợp sẽ đạt được hiệu quả điều trị tiệt căn.

Liệu trình chuẩn hiện tại để điều trị tiệt căn P. vivax đòi hỏi dùng PQ từ 7-14 ngày liên tiếp, nhưng không cơ sở nào đảm bảo chất lượng, cũng như đạt công thức đặc hiệu đặc biệt từng nhóm tuổi. Ước tính sốt rét do P. vivax gây ra khoảng 4,1 - 5,1 triệu ca mỗi năm và đưa ra gánh nặng cho trẻ em từ 2-6 tuổi so với người lớn nhiễm.  Đặc điểm lâm sàng của sốt rét do P. vivax gồm có sốt, rét run, buồn nôn, nôn mửa, suy nhược, đau đầu, đau cơ và trong một số trường hợp có thể dẫn đến SRAT và tử vong.  Sốt rét do P. vivax cũng tác động lên sự phát triển của trẻ em và tiến triển về mặt học tập và bằng chứng này với các trẻ em mắc P. vivax nhiều lần có thể dẫn đến suy giảm nhận thức.

Độ an toàn về mặt tâm thần và thần kinh của Tafenoquine trong điều trị sốt rét tái phát P. vivax

TQ là một thuốc phát triển từ nhóm 8-aminoquinoline và được chấp thuận với liều duy nhất (300 mg) để điều trị tái phát P. vivax, chỉ định cùng với liệu trình 3 ngày CQ hay các thuốc diệt thể vô tính trong máu khác. TQ liều 200 mg mỗi tuần sau liều tải cũng đã được chấp thuận dự phòng trên những người du lịch. Phát triển của thuốc TQ đã được tiến hành qua một thời gian rất dài, với các liều trình khác nhau trên nhiều quần thể khác nhau trên thế giới.

Nhiều dữ liệu đưa ra các dữ liệu lâm sàng và tiền lâm sàng (preclinical and clinical data) liên quan đến thuốc TQ liệu có an toàn trên hệ thần kinh trung ương hay không. Dữ liệu đi cùng với nguồn các ấn phẩm đã đăng tải. Nguy cơ của các biến cố bất lợi trên tâm thần kinh (neuropsychiatric adverse events-NPAEs) khi dùng liều đơn TQ (300 mg) kết hợp với thuốc CQ để đạt được tiêu chí điều tri tiệt căn, ngăn tái phát sốt rét P. vivax.

Không thấy bằng chứng về độc tính thần kinh (neurotoxicity) với TQ trên mô hình tiền lâm sàng ở động vật. Trên các thử ghiệm lâm sàng về phòng ngừa tái phát sốt rét P. vivax, các biến cố bất lợi hệ thần kinh, chủ yếu là đâu đầu và chóng mặt xảy ra khoảng 11,4% (36/317) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với TQ (300 mg)/chloroquine so với 10,2% (19/187) với giả dược /chloroquine và 15,5% (75/483) số bệnh nhân với TQ/chloroquine so với 13,3% (35/264) với PQ (15 mg/ngày trong 14 ngày)/chloroquine. Các biến cố bất lợi trên tâm thần kinh, chủ yếu là mất ngủ xảy ra ở trên 3,8% (12/317) số bệnh nhân dùng TQ/chloroquine so với 2,7% (5/187) với giả dược /chloroquine và trong 2,9% (14/483) số bệnh nhân dùng TQ/chloroquine so với 3,4% (9/264) đối với PQ/chloroquine. Không thấy biến cố bất lợi nghiêm trọng NPAEs ghi nhận trên các nhóm bệnh nhân dùng TQ (300 mg)/chloroquine trong các nghiên cứu này.

Phân tích lợi ích-nguy cơ khi dùng liều dơn duy nhất TQ/chloroquine trong việc ngăn ngừa tái phát P. vivax là một ưu thế cần quan tâm đến vấn đề sốt rét với nguy cơ thấp của NPAEs tương tự với những gì ghi nhận được trên nhóm dùng chloroquine đơn thuần hoặc PQ/chloroquine.

Hình 10. Liệu TQ có ảnh hưởng lên hệ thần kinh không? Nguồn: GSK, 2019

Ước tính tác động của Tafenoquine trên phòng chống và LTSR do P. vivax ở Brazil

Mặc dù có những tiến bộ vượt bậc trong biện pháp phòng chống sốt rét gần đây, song P. vivax vẫn cho thấy mối đe dọa và thách thức quan trọng về LTSR. Các ký sinh trùng giai đoạn thể ngủ trong gan gây tái phát có thể chấm dứt bằng thuốc PQ. Tuy nhiên, thái độ tuân thủ dùng thuốc liệu trình kéo dài của bệnh nhân kém sẽ dẫ đến hiệu quả điều trị không đảm bảo. TQ là một thuốc mới, liều dùng duy nhất có thể là thuốc thay thế có hiệu quả và có thể ngăn ngừa tái phát và làm giảm lan truyền. Năm 2018, hơn 237.000 ca bệnh được báo cáo tại Brazil, trong đó có trên 91,5% số ca là do P. vivax.

Sau khi đưa TQ vào dùng, các nhà khoa học đã phân tích tác động của TQ lên khâu thưc hành quản lý ca bệnh và động lực lan truyền sốt rét ở quần thể (population-level transmission dynamics) thông qua mô hình toán học về lan truyền P. vivax. Mô hình được hiệu chỉnh để phản ánh động lực lan truyền của các vùng có P. vivax lưu hành ở Brazil vào năm 2018, thông tin dữ liệu trên mẫu báo cáo dữ liệu quốc gia. Các thông số liên quan đến điều trị bằng chloroquine, primaquine và tafenoquine cung với dữ liệu xét nghiệm thấy thiếu enzyme G6PD (G6PDd) thông qua các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và y văn. Các nhà khoa học ước tính hiệu lực 71,3% cho primaquine và tafenoquine, tỷ lệ tuân thủ 66,7% dùng thuốc PQ liệu trình 7 ngày, tỷ lệ thiếu G6PD là 5,5% và 8,1% tỷ lệ trao đổi chất thấp (low metaboliser prevalence). Việc giới thiệu thuốc TQ tiên đoán cải thiện hiệu quả làm sạch thể ngủ trên những ca P. vivax và làm giảm lan truyền sốt rét trên quần thể theo thời gian.

Theo mô hình, trong khi việc LTSR đang đạt được chỉ ở một vài vùng ở Brazil, thuốc TQ triển khai dùng vào năm 2021 ước tính sẽ cải thiện tỷ lệ điều trị tiệt căn trung bình từ 42% (95% uncertainty interval [UI]: 41-44%) đến 62% (UI 54-68%) trong số ca bệnh trên lâm sàng, dẫn đến một tỷ lệ tiên đoán giảm 38% (UI: 7-99%) ở vùng lan truyền và hơn 214.000 ca tích lũy giữa giai đọan từ 2021 và 2025. Tác động cao hơn được tiên đoán tại các vùng lan truyền thấp, tuân thủ dùng PQ thấp sẵn có thấp trước đó và một tỷ lệ cao các ca nam giới trong độ tuổi lao động. Tại các vùng lan truyền cao với tỷ lệ số ca cao ở trẻ em sẽ có hiệu quả và lợi điểm từ liều thuốc TQ an toàn và hiệu lực cao. Hạn chế của phương pháp gồm có là không giải thích vai trò của các ca ngoại lai từ bên ngoài vùng SRLH, mà chỉ dựa trên các ca lâm sàng được báo cáo như một phép đo lan truyền cấp độ cộng đồng và thiết lập hiệu quả điều trị.

Trong mô hình nghiên cứu này, các nhà khoa học đã cung cấp một tiên đoán sau khi đã dùng test đánh giá thiếu G6PDd trước khi dùng thuốc TQ để giảm lan truyền P. vivax thông qua cải thiện tăng hiêu quả chữa khỏi hay điều trị tiệt căn, làm tăng cả khả năng tuân thủ dùng thuốc TQ để bảo vệ và giảm số ca mắc mới. Trong khi dùng TQ một mình có thể không đủ loại trừ P. vivax, nên khi dùng đồng thời với CQ sẽ cải thiện khâu quản lý ca bệnh, ngăn ngừa số ca xuất hiện sau đó và đưa quốc gia này tiến gần hơn đích LTSR.

Tác động củaTafenoquine trên hoạt tính, sống sót của tiểu cầu trong máu trên thực nghiệm

Thuốc TQ trong nhóm 8-aminoquinoline gần đây được công nhận có hiệu quả trên các nhóm tác nhân Plasmodia, Leishmania và Trypanosoma spp. Chất này ít nhất cũng đã thúc đẩy gây nên hiện tượng tự chết tế bào (apoptosis) trên các ký sinh trùng này. Hơn nữa, thuốc TQ đã chỉ ra chúng còn gây tổn thương hồng cầu (eryptosis), hồng cầu tự chết đặc trưng bởi quá trình mát dần tế bào tồn kho hay dự trữ (cell shrinkage) và quá trình ảnh hưởng lên màng tế bào với chuyển vị phosphatidylserine đến bề mặt hồng cầu. Tác động của thuốc TQ lên trên quá trình thương tổn hồng cầu một phần do kích thích các stress oxy hóa và vào Ca2+. Kênh vào Ca2+ là một dữ kiện quan trọng trong quá trình hoạt hóa tiểu cầu thông qua các peptide liên quan thrombin và collagen. Một nghiên cứu gần đây mong muốn làm rõ cơ chế kênh vào mà TQ ảnh hưởng vào Ca²⁺, hoạt hóa và tự chết của tiểu cầu.

Các tiểu cầu được phân lập từ các giống chuột hoang dại cho phơi nhiễm/ tiếp xúc với TQ trong 30 phút với liều (2,5 μg/ml) không hoặc có thêm thành phần thrombin (0.01 U/ml) hoặc CRP (2 μg/ml hay 5 μg/ml). Đánh gia dựa trên tễ bào dòng chảy để ước tính hoạt tính cytosolic Ca2+- ([Ca²⁺]i) từ Fluo-3 fluorescence, sự giáng hóa tiểu cầu từ P-selectin, sự hoạt hóa các thụ thể xuyên màng (integrin activation) từ αIIbβ3, sự phong phú của phosphatidylserine từ annexin-V-binding, thể tích tiểu cầu tương đối từ kết quả độ phân tán sau cùng, reactive oxygen species (ROS) từ DCF fluorescence, hoạt tính caspase 3 với một kit nhuộm caspase-3 và nhuộm CD9-APC/CD9-PE. Số liệu phân tích cho thấy cả thrombin (0.01 U/ml) và CRP (2 μg/ml hay 5 μg/ml) làm tăng sự phong phú [Ca ²⁺]i, P-selectin, thụ thể xuyên màng αIIbβ3 và annexin-V-binding; đồng thời cả hai đều gây giảm đáng kể thể tích tiểu cầu, caspase 3 có hoạt tính và kết tập tiểu cầu.

Chỉ định TQ (2,5 μg/ml, 30 phút) làm giảm đáng kể cả [Ca²⁺]i khi có hoặc không có thành phần thrombin và CRP. Thuốc TQ giảm một cách ý nghĩa hiệu quả của thrombin và CRP trên [Ca²⁺]i, sự phong phú của P-selectin và các thụ thể xuyên màng αIIbβ3 có hoạt tính, nhưng tăng có ý nghĩa ROS và annexin-V-binding, tăng hiệu quả của thrombin trên hoạt tính caspase 3 và thể tích tiểu cầu có ý nghĩa và tăng kết tập tiểu cầu. Số liệu này cho thấy thuốc TQ có liên quan chống lại thrombin và CRP sinh ra tăng hoạt tính cytosolic Ca²⁺ và hoạt hóa tiểu cầu, nhưng tăng sự tự chết của tiểu cầu và kết tập tiểu cầu. Các ghiên cứu này vẫn đang tiếp tục vì co một số điểm đang tỏ ra “đối lập” với các nghiên cứu hiệu quả trên lâm sàng?

Phân tích chi phí-hiệu quả khi dùng Tafenoquine trong điều trị tiệt căn P. vivax tại Hàn Quốc

Sốt rét do P. vivax có giai đoạn nằm trong tế bào gan để rồi gây tái phát và nay có thuốc TQ ức chế tình trạng tái phát, nên có thể TQ hỗ trợ quá trình LTSR trên thế giới. Do đó, các nhà khoa học đánh giá tác động của sự ra đời TQ trên tỷ lệ mắc mới số ca sốt rét P. vivax và thực hiện một phân tích chi phí- lợi điểm từ một nghiên cứu triển vọng “payer’s perspective”.

Các nghiên cứu mở rộng dựa trên các nghiên cứu về độc lực lan tuyền về sốt rét P. vivax thực hiện trước đây và hiệu chỉnh về tỷ lệ mắc mới sốt rét hàng tuần từ năm 2014-2018. Thuốc PQ và TQđang được phân tích khả năng ngăn ngừa tái phát khác nhau và ước đoán tổng số ca P. vivax trong thập niên đến đối với mỗi ứng viên này. Ước tính số ca được ngăn ngừa thông qua việc thay PQ bằng TQ. Chi phí và lợi điểm của việc dùng TQ thu thập được thông qua các chi phí y tế từ dữ liệu y khoa quốc gia và phân tích chi phí-hiệu quả được tiến hành. Một phân tích độ nhạy xác suất được thực hiện để đánh giá khả thi về mặt kinh tế của dùng TQ qua các thông soosmoo hình, chi phí và lợi điểm.

So với xác suất dưới 0,04 cơn tái phát trên nhóm dùng PQ, thì việc sử dụng thuốc TQ và xác suất ngăn ngừa tái phát của nhóm dùng TQ chỉ 0,01, lần lượt tổng số ca và tái phát lần lượt là 129 (12,27%) và 35 (77,78%) ước tính vào thập niên tới. Tuy nhiên, ở điều kiện xác suất xảy ra tái phát như nhau như primaquine, thì dùng tafenoquine cũng không có bổ ung thêm hiệu quả về phòng ngừa. Liệu trình 14 ngày liên tiếp của thuốc PQ mất chi phí hết 3,71 USD. Thuôc TQ và test nhanh glucose-6-phosphate dehydrogenase mất chi phí lần lượt là 57,37 USD và 7,76 USD, tổng cộng mất 65,13 USD. Điều này có nghĩa chi phí y khoa trung bình ước tính cho một bệnh nhân sốt rét là 1444,79 USD. Phân tích chi phí-lợi ích cung cấp một tỷ suất chi phí – hiệu quả gia tăng (incremental benefit-cost ratio-IBCR) từ 0 lên 3,21 vì xác suất tái phát của nhóm dùng TQ giảm từ 0,04 - 0,01. phân tích độ nhạy của xác suất chỉ ra IBCR > 1, nên cho thấy thuốc TQ có lợi điểm với một xác suất 69,1%.

TQ có thể làm giảm tỷ lệ mắc mới P. vivax và chi phí y khoa, mang lại lợi điểm cao hơn PQ.

Thế hệ mới của thuốc nhóm 8-aminoquinolines

Trong một nghiên cứu mới về các thuốc thuộc nhóm 8-aminoquinolines làm sao cho ra các thuốc có hiệu quả cao hơn để thay thế loại thuốc PQ, Schmidt và cộng sự báo cáo rằng nhóm (+)-PQ sẽ bị tái phát ít hơn nhóm không dùng PQ đến 3−5 lần, trong khi đó khả năng của thuốc PQ và các dạng đồng phân lập thể (enantiomeric forms) để chữa khỏi sốt rét P. cynomolgi trên mô hình các loài linh trưởng không phải ở người (non-human primate model) vẫn tương đương. Các nghiên cứu sau đó thể hiện đặc hiệu của các đồng phần lập thể của PQ (enantiospecificity of primaquine) với các chất chuyển hóa, đặc tính dược động học và dược lực học khác nhau trên các người và khỉ Rhesus. Do vậy, một con đường nhằm cải thiện cho nhóm thuốc 8-aminoquinolines có thể đánh giá các thông số hóa trị liệu (chemotherapeutic indices) trên từng đồng phân lập thể riêng lẻ như các ứng viên tiềm năng.

Một đồng phân của 8-aminoquinoline là NPC1161C như một dạng đồng phân cùng lượng (racemic form - WR233078) biểu hiện hoạt tính diệt thể schizonte trong máu với độc tính thấp nhất tối thiểu trên mô hình chuột P. berghei khi so sánh với nhóm PQ và TQ. Hợp chất này cũng cho hoạt tính điều trị tiệt căn tuyệt vời chống lại sốt rét nhiễm P. cynomolgi trên các con khỉ. Tuy nhiên, NPC1161C sinh biểu hiện độc tính trê máu (hematotoxicity) ở các con chó săn thỏ (beagle) đến một cáp độ cao hơn so với nhóm đã dùng thuốc TQ và PQ. Các nổ lực nghiên cứu về tầm quan trọng của hóa học lập thể (stereochemistry) về hoạt tính chống ký sinh trùng và độc tính của NPC1161C cho thấy đồng phân lập thể (−)-enantiomer NPC1161B biểu hiện làm giảm độc tính trên huyết học và hiệu lực được cải thiện so với các hỗn hợp có lượng đồng phân đối ảnh trái và phải bằng nhau của phân tử bất đối hoặc muối (racemate).

NPC1161B có hoạt tính dự phòng trên các mô hình chuột nhiễm P. berghei và có tiềm năng chống lại các thể phân liệt và thể ngủ của P. cynomolgi giai đoạn gan. Ngoài ra, hợp chất này còn ức chế sự hình thành các giai đoạn thể vô tính và hữu tính của P. falciparum trên muỗi Anopheles spp. Liệu các hoạt tính dự phòng và chống lại tái phát (antirelapse and prophylactic activities) của NPC1161B có thể ngoại suy ra trên thực nghiệm ở người không sẽ còn lệ thuộc vào hồ sơ an toàn và dược học lớn hơn, đặc biệt là trong các thử nghiệm thiếu G6PD. Để hỗ trợ các bước này, một mô hình chuột thí nghiệm áp dụng trên người được thiết lập với các hồng cầu thiếu enzyme G6PD (G6PD-deficient RBCs) có thể dùng để đánh giá độc tính tan máu có hay không?

Mối liên hệ mật thiết giữa các chất chuyển hóa của 8-aminoquinoline với hoạt tính/ độc tính của chúng ra sao, nhiều dẫn suất của PQ đã được tổng hợp thông qua cải tiến lõi quinoline (quinoline core) và nhóm tận amino để cải tiến cử sổ điều trị (therapeutic window). Nhiều dẫn suất PQ chỉ ra làm giảm độc tính tế bào trên mô hình nuôi cấy tế bào bên cạnh tiềm năng chống lại thể hữu tính trong máu của P. falciparum và giai đoạn trong gan của P. berghei trên thử nghiệm in vitro. Tuy nhiên, một vài nghiên cứu đã so sánh hiệu lực của các dẫn suất này trên nhiều giai đoạn khác nhau của KSTSR Plasmodium spp., và đã đánh giá hoạt tính điều trị tiệt căn và tính độc trên huyết học trong tình trạng thiếu enzyme G6PD. Một nghiên cứu thuần tập đối với thuốc primaquine-thiazolidinones cho thấy ưc chế quá trình lan truyền sốt rét trên chim và các loài gặm nhấm. Mặc dù hoạt tính chống lại thể phân liệt P. berghei trong nhu mô gan thấp hơn trên thực nghiệm in vitro và in vivo, độc tính tế bào và độ tính trên máu giảm đi đáng kể trên các loại tế bào khác nhau cũng như trên hồng cầu người thiếu G6PD. Có lẽ sự cải tiến tương tự đối với TQ hayNPC1161B cũng sẽ hõ trợ cho nghiên cứu các thành phần an toàn hơn trong điều trị các bệnh nhân thiếu enzyme G6PD, trong khi đó vẫn duy trì hoạt tính phổ rộng, tính năng chống tái phát và tác dụng kéo dài.

Tài liệu tham khảo

1.Alejandro Llanos-Cuentas, Paulo Manrrique, Angel Rosas-Aguirre, Sonia Herrera, Michelle S. Hsiang (2022). Tafenoquine for the treatment of Plasmodium vivax malaria. Expert opinion o­n pharmacotherapy, 2022, Vol.23, No.7:759-768.

2.Chu CS, White N J et al., (2016). Management of relapsing Plasmodium vivax malaria. Expert review of anti-infective therapy, 14(10):885-900.

3.Chu CS, Freedman D.O et al., (2019). Tafenoquine and G6PD: A primer for clinicians. Journal of travel medicine, 26(4), taz023.

4.Ding Y, Liu H, Tekwani BL, Nanayakkara NP et al., (2016). Methemoglobinemia hemotoxicity of some antimalarial 8-aminoquinoline analogues and their hydroxylated derivatives: Density functional theory computation of Ionization potentials. Chem Res Toxicol; 29(7):1132-41.

5.Ebstie YA, Abay SM, Tadesse WT, Ejigu DA (2016). Tafenoquine and its potential in the treatment and relapse prevention of Plasmodium vivax malaria: The evidence to date. Drug Des Devel Ther;10:2387-99.

6.Fukuda MM, Krudsood S, Mohamed K et al., (2017). A randomized, double-blind, active-control trial to evaluate the efficacy and safety of a three day course of tafenoquine monotherapy for the treatment of Plasmodium vivax malaria. PLoS o­ne;12(11):e0187376.

7.Hang Cao, Rosi Bissingera Anja T, Umbacha Abdulla Al, Mamun Bhuyana, Meinrad Gawaz, Florian Langa (2017). Effects of antimalarial tafenoquine o­n blood platelet activity and survival. Cell Physiol Biochem 2017;41:369-380.

8.James A Watson, Robert J Commons, Joel Tarning,Julie A Simpson, Alejandro Llanos Cuentas,Marcus VG Lacerda, Justin A Green, Gavin CKW Koh, Cindy S Chu, François H Nosten, Richard N Price, Nicholas PJ Day, Nicholas J White (2022). The clinical pharmacology of tafenoquine in the radical cure of Plasmodium vivax malaria: An individual patient data meta-analysis, Microbiology and Infectious Disease-eLife 2022;11:e83433.

9.Jatin Sharma, C.S. Gautam, Harmanjit Singh, Jagjit Singh (2021). Tafenoquine for Plasmodium vivax malaria: Concerns regarding efficacy and safety. Indian J Med Res (154):797-805

10.Jiyeon Suh, Jung Ho Kim, Jong-Dae Kim, Changsoo Kim, Jun Yong Choi, Jeehyun Lee, Joon-Sup Yeom (2022). Cost-benefit analysis of tafenoquine for radical cure of Plasmodium vivax malaria in Korea. J Korean Med Sci. 2022 Jul;37(27):e212.

11.Kaewpruk N, Tan-ariya P, Ward SA et al., (2016). Pfmdr1 polymorphisms influence o­n in vitro sensitivity of Thai Plasmodium falciparum isolates to primaquine, sitamaquine and tafenoquine. Southeast Asian J Trop Med Public Health;47(3):366-76.

12.Kuan-Yi Lu, Emily R. Derbyshire (2020). Tafenoquine: A Step toward Malaria Elimination. Biochemistry. 2020 Mar 3; 59(8): 911-920.

13.Kitchener S, Nasveld P, Edstein MD (2007). Tafenoquine for the treatment of recurrent Plasmodium vivax malaria. Am J Trop Med Hyg;76(3):494-6.

14.Li Q, O'Neil M, Xie L, Caridha D, Zeng Q et al., (2014). Assessment of the prophylactic activity and pharmacokinetic profile of oral tafenoquine compared to primaquine for inhibition of liver stage malaria infections. Malar J;13:141.

15.Lianos-Cuentas A, Lacerda MV, Rueangweerayut R et al., (2014). Tafenoquine plus chloroquine for the treatment and relapse prevention of Plasmodium vivax malaria (DETECTIVE): A multicentre, double-blind, randomised, phase 2b dose-selection study. Lancet; 383(9922):1049-58.

16.Maneerattanasak S, Gosi P, Krudsood S et al., (2017). Molecular and immunological analyses of confirmed Plasmodium vivax relapse episodes. Malar J;16(1):228.

17.MMV (2022). Single dose Kozenis (tafenoquine) approved for children with Plasmodium vivax malaria by Australian Therapeutic Goods Administration, Jun 2022.

18.Miles B Markus (2022). Safety and efficacy of tafenoquine for Plasmodium
vivax malaria prophylaxis and radical cure: Overview and perspectives. Therapeutics and Clinical Risk Management 2021(17):989-999.

19.Narimane Nekkab, Raquel Lana, Marcus Lacerda, Thomas Obadia, André Siqueira, Wuelton Monteiro, Daniel Villela, Ivo Mueller, Michael White (2021). Estimated impact of tafenoquine for Plasmodium vivax control and elimination in Brazil: A modelling study. PLoS Med 18(4): e1003535.

20.Rajapakse S, Rodrigo C, Fernando SD (2015). Tafenoquine for preventing relapse in people with Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database Syst Rev;(4):CD010458.

21.Sharma, Jatin; Gautam, C.S.; Singh, Harmanjit; Singh, Jagjit (2021). Tafenoquine for Plasmodium vivax malaria: Concerns regarding efficacy & safety. Indian Journal of Medical Research 154(6):p 797-805, December 2021.

22.Shanks GD, Oloo AJ, Aleman GM, et al., (2001). A New primaquine analogue, Tafenoquine for prophylaxis against Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Dis. 33 (12): 1968-74.

23.Stephan Duparc, Stephan Chalon, Scott Miller, Naomi Richardson, Stephen Toovey (2020).  Neurological and psychiatric safety of tafenoquine in Plasmodium vivax relapse prevention: A review. Malaria Journal volume 19, Article number: 111 (2020)

24.Thriemer K, Ley B, Bobogare A, Dysoley L et al., (2017). Challenges for achieving safe and effective radical cure of Plasmodium vivax: A round table discussion of the APMEN Vivax Working Group. Malar J. 2017 Apr 5;16(1):141.

25.Watson J, Taylor WRJ, Bancone G, Chu CS, White NJ (2018). Implications of current therapeutic restrictions for primaquine and tafenoquine in the radical cure of vivax malaria. PLoS Negl Trop Dis;12(4):e0006440.

26.Will Stone, Almahamoudou Mahamar, Merel J Smit, Koualy Sanogo, Youssouf Sinaba, Sidi M Niambele (2022). Single low-dose tafenoquine combined with dihydroartemisinin-piperaquine to reduce Plasmodium falciparum transmission in Ouelessebougou, Mali: A phase 2, single-blind, randomised clinical trial. Lancet Microbe 2022;3: e336-47.

27.https://www.cochrane.org/CD010458/INFECTN. Tafenoquine for preventing relapse in people with vivax malaria

Các nội dung khác »

---

• Phân tích nguyên nhân tử vong do sốt rét tại các vùng trọng điểm và giải pháp khắc phục ở tỉnh Đắc Lắc (05/07/2005)