|
Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 2)
Những thách thức trong công tác phòng chống Thể ngủ: Trở ngạibị lãng quên Ký sinh trùng Plasmodium spp. có chu kỳ sinh trưởng phức tạp. Thoi trùng từ những con muỗi bị nhiễm bệnh di chuyển đến gan và bắt đầu giai đoạn gan của chu kỳ KST bằng cách xâm nhập vàotế bào gan, ở đó chúng nhân lên và phát triển thành thể phân liệt chứa hàng ngàn KST non (thể hoa thị) trong gan. Mặt khác, P. vivax có đặc tính sinh học độc đáo, bao gồm giai đoạn bổ sung làm tăng đáng kể sự phức tạp về mặt dịch tễ và lâm sàng của bệnh so với P. falciparum. Đó là, không phải tất cả các thoi trùng trong gan phát triển thành thể phân liệt ngay lập tức, một số phát triển thành các dạng thể ẩn nhỏ bé,không sao chép và không có hạt nhân trong giai đoạn gan, được gọi là thể ngủ. Trong một nghiên cứu sử dụng thử nghiệm mô hình chuột, phát hiện ra rằng các thể ngủ vẫn tồn tại sau khi giai đoạn nhiễm bệnh trong gan. Thể này nhỏ hơn đáng kể và không sao chép lại như các thể phân liệt giai đoạn ở gan có thể tự sao chép. Ngoài ra, hiện tại chưa có công cụ chẩn đoán nào có thể xác định giai đoạn thể ngủ này. Hình thái thể ngủ của KST có thể né tránh được hệ thống miễn dịch của con người và liệu pháp điều trị giai đoạn máu và cung cấp một nơi trú ẩn an toàn trong mùa không có muỗi lây truyền, nó có thể tồn tại trong tế bào gan trong nhiều tuần đến nhiều năm. Do khả năng duy trì thể ngủ lâu như vậy, KST này có thể sống sót qua mùa đông khi mà điều kiện môi trường khắc nghiệt khiến muỗi Anophelesspp. không thể lan truyền bệnh. Cuối cùng, các thể ngủ tự kích hoạt và nhân bản, gây ra tái phát giai đoạn trong máu và lây lan KSTSR thêm một lần nữa, trừ khi có thuốc đặc hiệu điều trịcho bệnh nhân. Mỗi chủng KST P. vivax có thể có tỷ lệ thể ngủ trên tổng số thoi trùng khác nhau và chủng ký sinh trùng có tỷ lệ thể ngủ lớn hơn có thể dễ tái phát thường xuyên hơn. Ngoài ra, thể ngủ đang trong trạng thái ẩn mình có thể “nằm im” chờ đợi khi không chắc chắn về đợt truyền bệnh kế tiếp do các điều kiện không thuận lợi cho muỗi. Chẳng hạn, hoạt động của muỗi thường xảy ra theo mùa ở khí hậu ôn đới. Mặt khác, P. falciparum chỉ gây ra một đợt tấn công trong vòng ít hơn hai tuần sau một “cú chích” nhiễm bệnh. Sau khi bị nhiễm giai đoạn máu ban đầu, thể ngủ kích hoạt để tạo ra các đợt nhiễm tái phát tiếp theo và nghiên cứu cho thấy các lần tái phát chiếm 79-96% số ca nhiễm P. vivax. Theo dữ liệu từ vùng sốt rét ở khu vực biên giới Thái Lan-Myanmar, 3/4 số bệnh nhân tái phát sau 1441 lần nhiễm P. vivax đã tái phát trên 1299 bệnh nhân trong thời gian những năm qua theo dõi 1000 bệnh nhân. Theo dữ liệu khác từ Đông Nam Á và Thái Bình Dương, tái phát do thể ngủ chiếm phần lớn gánh nặng của các caP. vivax cấp tính. Nguồn chứa thể ngủ không thể phát hiện này chính là một trong những rào cản chính trong việc PCSR vì nó duy trì sự lan truyền bệnh và kháng lại các loại thuốc sốt rét hiện được sử dụng để tiêu diệt các giai đoạn ngoại tế bào hồng cầu. Hơn nữa, hiện tại không có công cụ chẩn đoán nào có thể chẩn đoán giai đoạn này. Do đó, đặc tính này thúc đẩy sự lan rộng của KST trong suốt nhiều năm và tăng độ khó trong việc kiểm soát loài KST này. Tần suất các đợt tái phát chủ yếu được xác định bởi nhiều biến số giả thuyết, bao gồm mật độ thoi trùng đưa vào trên thử nghiệm, miễn dịch bẩm sinh của vật chủ, phác đồ điều trị ban đầu, sự đồng nhiễm, sốt, tan máu, sự biến đổi theo mùa, những vết đốt của muỗi và tranh luận về thuyết biểu sinh (epigenietic debates).Các khu vực nhiệt đới có tỷ lệ KSTSR P. vivax tái phát sớm đáng kể (> 80%), với các đợt tái phát sau xảy ra mỗi 3-4 tuần. Ngoài ra, thời gian KST thể ngủ có thể bị ảnh hưởng bởi mật độ mỗi chủngthoi trùng. Mỗi chủng KST P.vivax có thể có tỷ lệ khác nhau giữa thể ngủ trên tổng số thoi trùng và các chủng KST có tỷ lệ thể ngủ nhiều hơn có thể có xu hướng tái phát thường xuyên hơn. 
Hình 5. Chu kỳ sinh học phát triển của P. vivax và tái hoạt động của thể ngủ
Hơn nữa, do các thể ngủ đóng vai trò như một ổchứa cho nhiều chủng P. vivax, nên chúng sẽ cung cấp một số lượng lớn các bản sao dòng ký sinh trùng (clone) đồng thời lưu thông trong dòng máu, cũng như sự tái tổ hợp di truyền hiệu quả giữa các chủng KSTP. vivax không có họ hàng. Muỗi bị nhiễm P. vivax có thể gây ra nhiều cơn phát bệnh lâm sàng do các thể ngủ. Do đó, các thể ngủ làm cho việc PCSR khó hơn bằng cách cho phép KSTP. vivax lây lan về mặt không gian và phát triển kháng thuốc. Những đặc tính này làm cho việc phân bổ của P. vivax trong một quần thể ít đáp ứng hơn với các kỹ thuật phòng chống vector. Do đó, P. vivax không thể được phòng chống hiệu quả bằng các chiến lược phòng chống sốt rét mà ta đang áp dụng đối với P. falciparum. Vấn đề đối với primaquine phosphate (PQ) và câu hỏi lớn của liệu pháp primaquine? Primaquine trên thế giới hiệnnay Primaquine (PQ) là một thuốc 8-aminoquinoline, một trong những thuốc sốt rét tổng hợp đầu tiên và được tìm ra vào năm 1946. Từ năm 1952, PQ là loại thuốc duy nhất được US.FDA chấp thuận dùng điều trị cho giai đoạn thể ngủ. Nó hoạt động chống lại giao bào trưởng thànhP. falciparum và giai đoạn thể ngủ trong gan của P. vivaxcũng nhưP. ovale có thể gây tái phát bệnh. Theo một nghiên cứu của Cedillos RA từ El Salvador, cho thấy 46-68% bệnh nhânxuất hiện các cơn tái phát P. vivaxnếu không được điều trị PQ. Người ta cho rằngPQ can thiệp vào quá trình tiêu thụ oxy của KST bằng cách tạo ra các gốc tự do oxy (oxygen free radicals) và phá vỡ hệ thống dẫn truyền điện tử của KST, trong khi cơ chế hoạt động này vẫn chưa được sáng tỏ. 
Hình 6. Nhiễm trùng KSTSR Plasmodium vivax và thể ngủ gây tái phát
Mặc dù PQ là liệu pháp điều trị độc nhất, không thể thay thế và hiệu quả trong việc tiêu diệt thể ngủ P. vivax, nhưng nó cũng đi kèm với nhiều rủi ro và tác dụng phụ đáng kể. Tác dụng phụ như rối loạn đường tiêu hóa (buồn nôn, chóng mặt và nôn mửa), phản ứng quá mẫn cảm và các tác dụng ngoại ývề huyết học nghiêm trọng, đe dọa tính mạng, đặc biệt ở bệnh nhân bẩm sinh thiếu enzyme G6PD (thiếu máu tan máu và MetHb), đã giới hạn tính hữu dụng của thuốc và hiện nay có nhiều phác đồ PQ phổ biến được sử dụng. Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, những người mắc sốt rét P. vivax nên được điều trị với CQ trong ba ngày để tiêu diệt các KST gây ra triệu chứng sốt rét trong máu, sau đó sử dụng liều 0,25 mg/kg cân nặng (trong một lần dùng hàng ngày) PQ trong 14 ngày để điều trị chống tái phát docác thể ngủ(nghĩa là điều trị tiệt căn) của sốt rét P. vivax. Dựa trên một nghiên cứu được thực hiện tại Brazil, liều lượng tổng thể được dùng ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị tiệt căn, nên việc tuân thủ là cần thiết đối với điều trị tiệt căn vì hiệu quả có tương quan với liều lượng PQ tổng thể được dùng. Một trong những điểm hạn chế lâm sàng của phác đồ điều trị này là nó dài gấp bốn lần so với các liệuphápdiệt KST thể vô tínhcổ điển, điều làm hạn chế tính tuân thủ đối với liệu pháp điều trị dài ngày này. Tỷ lệ không tuân thủ với phác đồ PQ dao động từ 2 đến 40%. Thường thì bệnh nhân sẽ có cải thiện triệu chứng lâm sàng trong vài ngày sau khi bắt đầu sử dụng CQ, nên họ thường không tuân thủ kế hoạch điều trị PQ kéo dài 14 ngày. Tác dụng của thuốc không quá nhanh, sự thiếu hiểu biết về những lợi ích dài hạn cho cá nhân và xã hội và quan niệm sai lầm rằng sốt rét do P. vivax là một căn bệnh nhẹ là những lý do còn lại góp phần vào việc không tuân thủ điều trị. Mặt khác, để điều trị tiệt cănP. vivax, phác đồ PQ liều 0,5 mg/ngày trong vòng 7 ngàycó thể được sử dụng; phác đồ ngắn hơn và liều cao hơn này đang được sử dụng ở một số quốc gia, như Brazil. Cùng một tổng liều (0,5 mg/kg/ngày đến 210 mg) được sử dụng trong vòng 7 ngày thay vì 14 ngày có thể không có nhiều khác biệt đối với việc tái phát P. vivax. Nhiều khảo sát cho thấy rằng, mặc dù thời gian điều trị ngắn hơn, dưới 70% người hoàn thành phác đồ PQ ngắn ngày. Điều này có thể do liệu trình phức tạp của nó, khiến cho việc tuân thủ khó khăn và hiệu quả không đạt được trong một số ca. Mặc dù nghiên cứu từ Nam Mỹ cho thấy liều PQ 0,5 mg/kg trong vòng 7 ngày là an toàn và được dung nạp tốt, nhưng những người béo phì có tỷ lệ tái phát cao hơn do liều PQ không đủ. Một lượng đáng kể bệnh nhân sốt rét bị chống chỉ định sử dụng PQ là ở nhóm các bà mẹ đang mang thai và đang cho con bú, khiến họ chỉ được chữa trị một phần và vẫn dễ bị tái phát P. vivax. Kết quả là nhiều phụ nữ cho con bú trong thời gian dài không được điều trị tiệt căn. Việc chống chỉ định sử dụng PQ đối với các bà mẹ đang mang thai và cho con bú loại trừ một số lượng lớn bệnh nhân sốt rét, sau đó họ không được chữa trị hoàn toàn và vẫn dễ bị tái phát P. vivax. Kết quả là tái phát sốt rét trong thai kỳ có thể dẫn đến sốt rét bẩm sinh và điều trị triệt để P. vivax trong nhóm này vẫn đang gặp khó khăn. Thỉnh thoảng, kháng thuốc PQ bị nhầm lẫn với thất bại điều trị, dù kháng thuốc thật sự đối với PQ chưa được chứng minh bởi các nguồn dữ liệu độc lập hay tỷ lệ tái phát. Trong một nghiên cứu tiến hành tại Ethiopia, những người dùng PQ trong 14 ngày có xác suất cao hơn 17% phát hiện lại sự hiện diện của P. vivax. Do đó mục tiêu của Tổ chức Y tế Thế giới về loại trừ sốt rét vào năm 2030 có thể bị đe dọa bởi các biến số đã nêu nếu sự lây truyền P. vivaxvẫn tiếp tục duy trì. Để vượt qua khó khăn này, thuốc diệt thể ngủ tafenoquine (TQ) (Krintafel®) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ phê duyệt có thểsử dụng trong phác đồ đơn liều để điều trị bệnh nhân nhiễm P. vivax đã được xác nhận để điều trị tiệt căn. Mặc dù như vậy, sự tan máu ở những hồng cầu non hơn vẫn tiếp diễn trên những người thiếu G6PD cho đến khi tất cả hồng cầu non dễ bị tác động đã bị phá hủy. Điều này xảy ra bởi vì sự chậm làm sạch đào thải của thuốc (thời gian bán huỷ cuối cùng (terminal half-life)gần 15 ngàykhiến cho liệu pháp điều trị đơn liềuTQ có thể được áp dụngthay thế. Tafenoquine là một loại thuốc 8-aminoquinoline, hoạt động qua đường uống được thảitrừ chậm hơn nhiều so với PQ (14 đến 28 ngày so với 4 đến 6 giờ). TQ giải quyết vấn đề lớn đó là việc không tuân thủ liều PQ hàng ngày bằng cách mang lạiđiều trị tiệt căn trong một liều duy nhất. Trái lại, do thảitrừ nhanh của PQ (4-9 giờ), việc ngừng thuốc có thể giảm thiểu đáng kể sự phá hủy hồng cầu gây ra bởi thuốc. Tình trạng tan máudo PQ và TQ gây ra ở những người thiếu men G6PD Mối nguy hiểm lớn nhất của thuốc nhóm8-aminoquinolines là tình trạngtan máu phụ thuộc vào liều lượng thuốc ở những người thiếu G6PD. G6PD là một enzyme đóng vai trò như một người quản gia trong tất cả tế bào hồng cầu và bảo vệ hồng cầu khỏi tác nhân gây hại. Những người sống ở các quốc gia có sốt rét lưu hành địa phương có khả năng bị thiếuG6PD. Trên thực tế, tỷ lệ đó cao hơn đáng kể (8%) ở các quốc gia có tỷ lệ nhiễm sốt rét cao và thiếu G6PD có thể phổ biến trong những nhóm này. Dữ liệu cho thấy bệnh liên quan đến nhiễm sắc thể X này rất phổ biến, ảnh hưởng đến gần 400 triệu người trên toàn thế giới. Ở những người bị thiếu G6PD, cả hai loại thuốc PQ và TQ đều có thể phá huỷ hồng cầu, dẫn đến thiếu máu. Hoạt tính tan máu của PQ từ lâu được cho là do áp lực oxy hoá nội hồng cầugây ra bởi các chất chuyển hoá hoạt tính-oxy hóa khử (redox-active) hơn là do thuốc gốc(parent drug) gây ra. Các đại thực bào trong lách được cho là nhận diện các hồng cầu bị tổn thương do oxy hóa là các hồng cầu lão hóa, dẫn đến loại bỏ chúng khỏi hệ tuần hoàn. Trong khi đó, TQ là thuốc đơn liều và loại bỏ một hạn chế quan trọng của liệu phápPQ 7 hoặc 14 ngày: Khả năng tuân thủ kém. Tuy nhiên, lợi ích này đi kèm với nguy cơ độc tính tan máuở những người thiếu G6PD, vì một khi đã sử dụng TQ, không thể "ngưng lại" nếu bịtan máu do thuốc. Việc sử dụng cả hai loại thuốc PQ và TQ đều gặp khó khăn do thiếu biện pháp test nhanh đáng tin cậy xác định thiếu G6PD hoặc thiếu một biện pháp test G6PDđạt tiêu chuẩn. Vấn đề này có thể gây trở ngại cho các nỗ lực tiêu diệt sốt rét. Cả hai phương pháp điều trị tiệt căn PQ và TQ đều có tiềm năng để thay đổi hoàn toàn việc quản lý và tiêu diệt bệnh sốt rét do P. vivax, nhưng để đảmbảo việc thực hiện an toàn, cần tạo ra các thiết bị cần thiết để đánh giá tình trạng G6PD trên hồng cầu hợp lệ và chính xác. Hiện nay, xét nghiệm G6PD được thực hiện bằng nhiều cách khác nhau. 
Hình 7. Diễn tiến khác nhau giữa nhiễm KSTSR P. vivax với loài P. falciparum
Phân tích tế bào theo dòng chảy (Flow cytometry) và đotheo máy quang phổ là các biện phápxét nghiệm chuẩn vàng.Dù rằng các biện pháp này chỉ đo hoạt độ của enzyme G6PD, chúng đắt tiền và đòi hỏi phải có một cơ sở hạ tầng phòng thí nghiệm hiệu suất cao. Hướng dẫn điều trị mới nhất của Tổ chức Y tế Thế giớinêu rằng việc đánh giátình trạng G6PD của bệnh nhân để đưa ra hướng dẫn việc sử dụng PQ là một phép thực hành tốt. Gần đây, việc sử dụng thuốc PQ an toàn hơn đã được chú trọng, một trong số đó chính là xác định tình trạng G6PD trước khi kê đơn và điều đáng mừng là các bộ test G6PD nhanh áp dụng tại chỗ (PoC) đã có sẵn trên thị trường.
(Còn nữa) --> Tiếp Theo Phần 3
|
TRANG CHỦ
