Vien Sot ret Ky Sinh Trung - Con trung Quy Nhon

Trong số các bệnh ký sinh trùng gây tử vong hàng đầu, Entamoeba histolytica là nguyên nhân gây bệnh phổ biến thứ hai trên toàn cầu. Bào nangbốn nhân(quadrinucleate cyst) của E. histolytica từ trong phân tồn tại ngoài môi trường,gây nhiễm vào thực phẩm hoặc nguồn nước,sau đóđi vào đường tiêu hoá gây ra bệnh lỵ amip đường ruột. Amip này sau đó xâm nhập qua niêm mạc ruột, gây ra viêm đại tràng do amip và có thể đại tiện ra máu

Ký sinh trùng đơn bào Entamoeba histolytica là tác nhân gây bệnh lỵ amíp ở người, một bệnh lý đường ruột ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới. Loài sinh vật đơn bào cổ xưa này là một ví dụ sơ đẳng về cách ký sinh trùng tiến hóa cùng với con người, chẳng hạn như tận dụng các cơ chế khác nhau để trốn tránh phản ứng miễn dịch, tương tác với hệ vi sinh vật để đổi lấy dinh dưỡng và sự bảo vệ, sử dụng tài nguyên của vật chủ để sinh trưởng, phân chia và tạo nang. Những kỹ năng này của E. histolytica giúp duy trì sự tồn tại của loài và tỷ lệ mắc mớicủa bệnh này cao hơn.

Tuy nhiên, chỉ trong 10% trường hợp nhiễm vào, ký sinh trùngđơn bào này mới chuyển thành tác nhân gây bệnh. Sự cân bằng giữa vật chủ và ký sinh trùngđơn bào lúc này bị phá vỡ, và chu kỳ sinh học đơn giản dựa trên hai dạng tế bào là:thể hoạt động (tư dưỡng) và thể bào nang trở nên mất cân bằng. Thể hoạt độngmang kiểu hình gây bệnh, nếu không được kiểm soát, sẽ dẫn đến lây nhiễm đường ruột với sự khởi phát các triệu chứng của bệnh amíp. Thể E. histolytica gây bệnh này phải vượt qua lớp nhầy, biểu mô, mô liên kết và có thể là máu. Ký sinh trùng có khả năng di chuyển linh hoạt này phải đối mặt với nhiều loại “sang chấn” (stress) và phản ứng miễn dịch mạnh của vật chủ, trong đó “stress oxi hóa” là một thách thức cho sự sống còn của nó.

Các hướng đi nghiên cứu mới nổi và công nghệ “Omics” nhắm vào quá trình điều hòa gen để xác định những yếu tố nào của người hoặc ký sinh trùng đơn bào được kích hoạt khi nhiễm chúng, vai trò của chúng trong việc kích hoạt độc lực và trong sinh bệnh học. Nghiên cứu này cũng lưu tâm rằng E. histolytica là một thành phần trú ngụ trong hệ sinh thái đường ruột phức tạp. Mục tiêu là loại bỏ bệnh amíp trên toàn cầu, nhưng chu kỳ sinh học ký sinh của E. histolytica rất lâu đời và phức tạp, có khả năng sẽ tiếp tục tiến hóa cùng với con người.

Sự tồn tại dai dẳng của một loài ký sinh trùng là sự đánh đổi giữa việc sinh sản nhanh chóng của ký sinh trùng và việc khai thác mức độ vừa phải “tài nguyên” của vật chủ; nếu phá vỡ quy tắc này có thể dẫn đến tổn thương cho vật chủ và do đó sẽ làm giảm khả năng tồn tại thích nghi của ký sinh trùng. Độc lực là thuật ngữ được sử dụng để chỉ các cơ chế dẫn đến sự phá vỡ cân bằng nội môi ở vật chủ bị ký sinh trùng đơn bào, trong khi mức độ tổn thương do độc lực gây ra là thước đo của khả năng gây bệnh. Các cơ chế quan trọng làm tăng khả năng sống sót của ký sinh trùng trong quá trình gây bệnh, bao gồm sự hiện diện của các kiểu gen khác nhau trong cùng một loài ký sinh trùng dẫn đến sự tăng trưởng nhanh, thiết lập hiệu quả các hệ thống phản ứng stress và việc kích hoạt các dạng tế bào có sức đề kháng. Những kỹ năng ký sinh trùng dẫn đến khả năng thích nghi này và làm giảm khả năng vật chủ sẽ tiêu diệt chúng; hoặc ít nhất, cho phép ký sinh trùng tồn tại trong giới hạn chịu đựng.

Một ký sinh trùng thành công, sống sót trong suốt cuộc đời của vật chủ mà không gây hại cho nó, nên chúng được coi là một sinh vật giống như hội sinh, nhưng những khái niệm mới chỉ ra rằng trong các hệ sinh thái phức tạp, các sinh vật hội sinh có thể phá vỡ cân bằng nội môi. Tương tự như vậy đối với hệ sinh thái đường ruột của người vì sự hiện diện của các ký sinh trùng không gây hại có thể thay đổi thành phần của hệ vi sinh vật và do đó, chúng ảnh hưởng đến tình trạng dinh dưỡng và miễn dịch của vật chủ, mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của tổn thương đường ruột. Sự phức tạp này dẫn đến ý tưởng đặt tên cho các vi sinh vật nhân thực đường ruột (eukaryotic) là các sinh vật cộng sinh (symbiont), nên bao gồm cả các sinh vật hỗ sinh (mutualists), hội sinh và ký sinh trùng và từ đó, làm phong phú thêm góc nhìn cho việc nghiên cứu tương tác giữa vật chủ và vi sinh vật nhân thực. Trong một số trường hợp, ký sinh trùng có thể trở thành mầm bệnh, ví dụ khi số lượng của chúng tăng lên quá mức do không có phản ứng miễn dịch hiệu quả của vật chủ.

Hình 1. Sự phân chia tế bào và giai đoạn E. histolytica lây nhiễm cho con người

Ký sinh trùng đơn bào cổ xưa đã tiến hóa cùng với con người, giống như trường hợp của loài Entamoeba spp. là amíp nội ký sinh trùng ở các loài động vật. Sự tồn tại dai dẳng của ít nhất bảy loài Entamoebaspp. phụ thuộc vào khả năng lây nhiễm cho con người chủ yếu ở đường ruột, nơi chúng phân chia và tạo bào nang. Hầu hết, nhiễm trùng Entamoeba spp. ở người dường như do các loài không gây bệnh gây ra (ví dụ như Entamoeba dispar và Entamoeba coli), loài amíp duy nhất có thể trở nên có hại và gây hại cho vật chủ là Entamoeba histolytica và là tác nhân gây bệnh lỵ amíp, gây ra bệnh kiết lỵ và áp-xe gan. Các trường hợp nhiễm trùng không triệu chứng (asymptomatic subjects) là phổ biến nhất, trong khi các triệu chứng của bệnh lỵ amíp xâm lấn phát triển ở khoảng 10% người bị nhiễm. Các đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng amíp có triệu chứng có thể gồm đi ngoài phân lỏng có máu và chất nhầy, đây là kiểu hình kiết lỵ.

Trong một số trường hợp, ký sinh trùng đơn bào này xâm nhập vào gan và hình thành các áp-xe có thể xảy ra trong vài tháng hoặc vài năm sau khi đi du lịch hoặc cư trú ở khu vực địa lý lưu hành bệnh lỵ amíp. Tác động thực sự của bệnh lỵ amíp rất khó định lượng do năng lực chẩn đoán và giám sát hạn chế ở các vùng lưu hành bệnh, bao gồm các nước đang phát triển ở khu vực Trung và Nam Mỹ, Châu Phi và Châu Á. Bệnh truyền nhiễm này cũng có mặt ở các nước công nghiệp, chủ yếu do khách du lịch trở về hoặc người nhập cư từ các nước có lưu hành bệnh. Mặc dù vẫn chưa được xác định đầy đủ phạm vi ảnh hưởng tổng quát của nó, tác động của bệnh lỵ amíp là không nhỏ vì tỷ lệ lưu hành ước tính lên tới 40% ở một số quần thể như ở Mexico,Trung Quốc, Ấn Độ, Thổ Nhĩ Kỳ. Hiện tại, chưa có vaccine phòng bệnh lỵ amíp; thuốc được lựa chọn để điều trị là metronidazole, có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng ở người và đối với các thành viên vi sinh vật kỵ khí của hệ vi sinh vật ở người. Do đó, việc hiểu rõ yếu tố quyết định đầu ra khi nhiễm amíp và bản chất của độc lực amíp là một thách thức then chốt cho việc nghiên cứu Entamoebaspp. để từ đó tiến tới phát triển phương pháp điều trị và vaccine.

Ở đây, tổng hợp kiến thức hiện tại về chu kỳ sinh học và cơ chế chuyển hóa thành dạng gây bệnh của E. histolytica, xem xét một số đặc điểm giúp ký sinh trùng này tồn tại trong ruột người. Do có rất nhiều tài liệu trong lĩnh vực này, cần lưu ý đến một số bài tổng hợp các khía cạnh khác nhau của quá trình sinh bệnh đã được công bố trước đây.

Sự xuất hiện của bệnh lỵ amíp chủ yếu dựa trên chu kỳ sinh học đơn giản gồm hai giai đoạn của E. histolytica, với một thểbào nanggây nhiễm ngoài môi trường và một thể hoạt động phân chia cư trú trong ruột người. Mặc dù các loài amíp không gây bệnh khác cũng có cùng kiểu sống này, song E. histolytica có khả năng tận dụng quá trình điều hòa gen và các đường dẫn được kích hoạt để thích nghi với phản ứng của vật chủ khi sự cân bằng giữa ký sinh trùng và hệ sinh thái đường ruột bị phá vỡ. Bào nang, dạnglây nhiễm bệnh, đảm bảo sự tồn tại của loài này vì nó có khả năng kháng cự với những thay đổi của môi trường và dễ dàng lan truyền. Do có khả năng đề kháng/ chống chịu cao, bào nang E. histolytica vượt qua sự tiêu diệt mầm bệnh của hệ thống miễn dịch hoặc do điều trị bằng kháng sinh. Bào nang trưởng thành được thải ra ngoài qua phân của vật chủ và được truyền sang người khác qua con đường phân-miệng thông qua tiêu hóa thức ăn hoặc uống nước bị ô nhiễm mầm bệnh hoặc tiếp xúc trực tiếp giữa người với người. Do đó, nhiễm trùng amíp xảy ra khi chất lượng nước, vệ sinh môi trường và các thói quen vệ sinh cá nhân không đảm bảo. Phát hiện này đã được xác nhận phần lớn trong đại dịch COVID-19, vì việc tuân thủ vệ sinh tay tốt ở các vùng lưu hành bệnh có tương quan đáng kể với việc giảm tỷ lệ nhiễm E. histolytica và các bệnh ký sinh trùng đường ruột khác.

Hình 2. Chu kỳ sinh học của Entamoeba histolytica với các giai đoạn phát triển khác nhau

Sau khi được vật chủ mới nuốt vào, trong ruột non, bào nang sẽ nở ra thành bốn dạng hoạt động gây bệnh di chuyển và ký sinh ở ruột già/ đại tràng, ở nơi đó chúng ăn vi khuẩn và phân chia hoặc tự tạo nang.

Mặc dù hầu hết những người bị nhiễm đều là người mang mầm bệnh không triệu chứng, họ vẫn thải ra hàng triệu bào nang mỗi ngày và có thể duy trì tình trạng nhiễm amíp.

Hình 3. Cân bằng giữa thể tư dưỡng hoạt động và bào nang E. histolytica

Chu kỳ sinh học và phát triển của đơn bào Entamoeba histolytica bị ảnh hưởng bởi hệ vi sinh vật. Chu kỳ sinh học của Entamoeba gồm hai dạng tế bào: Thể bào nang có thể lây nhiễm và thể hoạt động. Nhiễm trùng xảy ra trực tiếp khi vật chủ mới ăn phải nang trùng, mà không cần vật chủ trung gian làm vector. Thể hoạt động ký sinh ở ruột già như một sinh vật giống hội sinh, nơi chúng ăn vi khuẩn và phân chia. Mật độ thể hoạt động có thể đạt đến mức cao và tập hợp lại do các phân tử bề mặt amíp nhận biết các phối tử hay ligant galactose (lectin chẳng hạn) tương tác với chất nhầy. Mật độ thể hoạt động cao là một yếu tố then chốt của quá trình tạo bào nang và sự tập hợp kích hoạt sự chuyển đổi từ tăng trưởng theo cấp số nhân sang tạo bào nang sau khi hình thành các tế bào khổng lồ đa bào (multicellular giant cells-MGC), nơi bào nang được hình thành. Kiểu hình MGC phụ thuộc vào yếu tố phiên mã ERM-BP, yếu tố này không có vai trò trong quá trình tập hợp.

Sự nang hóa ở Entamoeba spp. xảy ra sau khi quá trình trao đổi chất của tế bào chậm lại do thiếu thức ăn hoặc điều kiện môi trường không thuận lợi cho sự phát triển và phân chia của ký sinh trùng. Mô hình phổ biến để nghiên cứu quá trình nang hóa amíp trong điều kiện phòng thí nghiệm là Entamoeba invadens (loài gây bệnh ở bò sát), có chu kỳ sinh học tương tự như E. histolytica. Các thể hoạt động thu hồi các cấu trúc lồi ra của tế bào chất như giả túc (pseudopodia), làm tròn lại, tách ra khỏi lớp chất nền (substrate) và tập hợp thành các cụm đa bào. Ở giai đoạn đầu của nang hóa, một tế bào trung gian bốn nhân (nang sớm) được hình thành do hai chu kỳ nhân đôi nhiễm sắc thể tiếp nhau mà không phân chia tế bào. Sự mất nước dần dần dẫn đến giảm khoảng 80% thể tích tế bào chất, làm co rút tế bào chất ra khỏi thành nang, tích tụ glycogen và trưởng thành nang nhờ bổ sung các thành phần của thành nang, chẳng hạn như các vi sợi giàu chitin liên kết với lectin Jacob và Jessie. Các đặc điểm sinh hóa và phân tử chính của nang hóa do Entamoeba spp. đã được tổng hợp trước đây. Rõ ràng, những thay đổi trong môi trường như thiếu nguồn carbon hoặc sốc thẩm thấu sẽ kích thích quá trình nang hóa.

Các phân tử tín hiệu tham gia vào quá trình hình thành bào nang bao gồm các phối tử đầu cuối galactose, sphingolipid (đặc biệt axit béo chuỗi dài), các phân tử nhỏ làm trung gian trong các đường dẫn tín hiệu như adenosine monophosphate vòng, canxi, phospholipase D, cholesteryl sulfate và đồng yếu tố chuyển hóa nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Nang hóa là do sự kích hoạt các thụ thể bề mặt amíp đặc hiệu, bao gồm thụ thể β1-adrenergic nhạy cảm với catecholamine và thụ thể lectin nhạy cảm với các phối tử đầu cuối galactoside.

Phân tích phiên mã gen ở các loài Entamoebaspp. (cả E. histolytica và E. invadens) xác định vai trò của ít nhất ba yếu tố phiên mã tham gia vào nang hóa: Myb, ERM-BP và NF-YC, các yếu tố này có hoạt động tuần tự tạm thời theo giai đoạn nang. Các biến đổi biểu sinh cũng kiểm soát nang hóa vì việc xử lý thể hoạt độngbằng các chất điều hòa acetylation histone dẫn đến giảm điều hòa biểu hiện của các gen liên quan đến tổng hợp chitin, protein thành nang, polyamin hoặc các đường dẫn axit gamma-aminobutyric. Dữ liệu cho thấy các quá trình điều hoà di truyền và toàn bộ đường dẫn tín hiệu kích hoạt phiên mã gen cần thiết cho nang hóa Entamoebaspp. vẫn chưa được xác định hoàn toàn.