Vien Sot ret Ky Sinh Trung - Con trung Quy Nhon

Sán lá gan lớn-một căn bệnh của quá khứ song rất thời sự; Quá khứ vì bệnh lần đầu tiên xuất hiện cách nay hơn 5000 năm và “rất thời sự” bởi lẽ trong 5 năm trở lại đây bệnh xuất hiện ngày càng nhiều ở Việt Nam, với số ca lên đến trên 10.000 (từ 2004-5/2008), bệnh có có tính chất phân bố theo vùng địa lý khác nhau, liên quan đến một số yếu tố nguy cơ như ăn uống các loài rau thủy sinh, uống nước lã, ăn gan hoặc các chế phẩm của gan động vật còn sống, tiếp xúc với phân bón từ gia súc và các vật dụng nhà bếp,…có nhiễm ấu trùng sán lá gan giai đoạn nhiễm (metacercariae).

Tại nước ta, bệnh có mặt ít nhất 47/64 tỉnh thành trong cả nước nhưng tập trung chủ yếu các tỉnh Quảng Bình, Quảng Nam, Quảng Ngãi, Bình Định, Phú Yên, Khánh Hòa, Gia Lai, Đăk Lăk,…một số tỉnh khác cũng có bênh nhân với số ca ít hơn và rải rác nhiều huyện. Việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời bệnh sán lá gan góp phần tránh suy chức năng gan, cứu sống bệnh nhân, giảm chi phí điều trị,….

Điều trị bệnh sán lá gan lớn (SLGL) càng sớm càng có hiệu quả, kết quả điều trị không nên đánh giá chỉ thông qua một thông số duy nhất “sạch trứng” SLGL trong phân mà nên đánh giá một cách tổng thể cả mặt lâm sàng và xét nghiệm. Vì phần lớn các thuốc điều trị SLGL đều có độc tính cao, do vậy nên điều trị tại cơ sở y tế để theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại của thuốc, tối thiểu là 2 ngày. Qua quá trình nghiên cứu, trên thế giới và trong nước, hiện có nhiều thuốc điều trị bệnh SLGL, song hiệu quả điều trị giữa các thuốc khác nhau rất lớn (Esteban và cs., 1998; H.H.Quang và cs., 2004; 2005, 2006; 2007).

Dựa vào phân loại về thuốc điều trị giun sán, con đường tác động sinh hóa học của thuốc sẽ khác nhau trên từng loại vật chủ (người và động vật), độc tính tác động trực tiếp lên trứng, ấu trùng hoặc sán non hoặc sán trưởng thành cũng vậy. Dù, cơ chế tác động của thuốc khác nhau nhưng nhìn chung các chuyên gia đi sâu vào khâu tác động ở những mắc xích cơ bản sau đây nhằm làm cho thân sán bị sưng phồng và mụn nát rồi hoại tử (swelling, bubling and necrosing). Đó là các cơ chế tác động:
+Ức chế vi ống microtubule, gây ra block đảo ngược chu trình tiêu thụ glucose của sán lá gan lớn; ức chế trùng hợp tubulin (tubulin polymerization) làm quá trình trưởng thành bị gián đoạn.
+Ngăn chặn sự khử cực thần kinh cơ của sán lá gan lớn (neuromuscular blockade).
+Gây tăng tính thấm màng tế bào, dẫn đến mất ion canxi nội bào, gây ra sự chân không hóa của cấu trúc vi quản tegument hoặc gây tăng tính thấm màng tế bào với ion chlor thông qua thay đổi kênh ion;
+ Ức chế men cholinesterase.

Một số thuốc sử dụng hoặc thử nghiệm trong điều trị bệnh sán lá gan lớn

Một loại thuốc cổ điển điều trị rộng rãi, loại emetin tổng hợp được bài tiết 2 lần nhanh hơn emetin thiên nhiên, do đó ít độc hơn. Thông thường thuốc được dùng tiêm dưới da hoặc tiêm bắp với liều 1-10mg/kg x 10 ngày hay 0,1g/ngày trong 10 ngày với người cân nặng trung bình 50kg. Người có tổng trọng trung bình cao, có thể dùng liều cao hơn nhưng tối đa chỉ 1,4g cho một lượt điều trị. Thường dùng kết hợp với Strychnine (1mg/ngày) và vitamine B1 (250mg), hiệu lực thuốc rất cao ở giai đoạn cấp và bán cấp mà tác dụng phụ tương đối. Độc tính của thuốc đã ghi nhận qua nhiều nghiên cứu cũng như trên lâm sàng bệnh viện như viêm cơ tim cấp (L.Q.Hung và cs., 1997), rối loạn nhịp, đối khi gây tăng huyết áp nhẹ (H.H.Quang., 2004).

So với Emetine thì Dehydroemetine có thời gian bán hủy ngắn hơn và thải trừ khỏi gan, tim nhanh hơn; tuy nhiên, khi điều trị Emetin chưa thấy có ca nào báo cáo tử vong.Trừ trường hợp viêm do sán lá gan lớn cấp tính, nên dùng 2-3 đợt, mỗi đợt cách nhau ít nhất 3 tuần vì tính chất độc của thuốc được tích tụ, giữa các đợt dùng các thuốc sau đây:

Các thuốc trên đây cần hiểu rằng không thể một mình nó diệt ký sinh trùng, nhưng nó duy trì tác dụng Déhydroemetine và giúp chờ thải hết chất này trước khi vào đợt thuốc mới.

Vào giai đoạn xâm nhập, một đợt thuốc đủ để trị lành bệnh nhưng ở thời kỳ toàn phát, có khi phải dùng 2-3 đợt, giữa 2 đợt điều trị, phải có khoảng cách 15 ngày vì thuốc có tính độc và tích tụ trong máu, có khả năng gây viêm cơ tim. Do vậy, ngày nay người ta rất ít dùng thuốc này điều trị bệnh sán.

Chloroquine: biệt dược là Nivaquine, liều dùng cho trẻ em là 5mg/kg/ngày và liều dùng người lớn là 10mg/kg/ ngày hay uống 2 viên/ ngày, trong thời gian 3-4 tuần cũng cho hiệu quả đáng khích lệ và được khuyến cáo, song độc tính đáng kể vì lượng thuốc dùng trong 3-4 tuần là phải xem xét, song gần đây một số thuốc mới ra đời có hiệu lực cao nên thuốc này chỉ còn dùng điều trị bệnh lupus ban đỏ, viêm khớp mạn tính, ...

Praziquantel: thuốc có nhiều biệt dược Biltricide (hãng Bayer AG), Distocide, Cestocide, Tramatodicide (Shin poong Pharmaceutical Co., Ltd), Cysticide, Cesol, Cestox (E.Merck), Pyquiton (China); tên hóa học là cyclohexylcarrbonyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-2H-Pyrazino [2,1-a] isoquinolin-4-one. Công thức phân tử là C₁₄H₂₄N₂O₂, trọng lượng phân tử 31241. Tính chất bột kết tinh màu vàng nhạt, vị hơi đắng, bền với nhiệt độ thường, nhiệt độ nóng chảy 136-140⁰C, dễ tan trong chloroform, tan trong ethanol và methanol, khó tan trong nước. Hấp thu tốt qua đường uống, khoảng 80% hấp thu qua dạ dày và ruột non, lưu thông trong máu dưới dạng chuyển hóa, một phần nhỏ dưới dạng nguyên vẹn, nông độ cao nhất trong máu đạt được sau khi uống đạt được là sau 1-3 giờ. Nếu uống liều duy nhất 50mg/kg, sau 1-2 giờ nồng độ thuốc trong máu là 1microg/ml, nồng độ thuốc trong dịch não tủy bằng 14-20% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, nồng độ thuốc trong sữa mẹ bằng 25% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh. Thuốc đào thải sau khi uống 1-1,5 giờ, thuốc bắt đầu đào thải và có 70-80% qua đường tiểu, trong đó dưới 1% đào thải dưới dạng không biến đổi. Thời gian bán hủy thuốc là 4-5 giờ đối với người có chức năng gan thận bình thường. Tác dụng phụ của thuốc thường nhẹ, dễ mất đi và bệnh nhân có thể chịu đựng được (chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà, buồn nôn, khó chịu vùng hạ vị, mẩn ngứa và có thể sốt).

Về cơ chế tác dụng của praziquantel là thuốc ngấm vào các loại sán lá nhanh (ngoại trừ Fasciolae), làm tăng tính thấm của tế bào ký sinh trùng đối với ion Ca²⁺ dẫn đến tăng nồng độ ion Ca²⁺trong tếbào sán, làm vỡ tế bào, gây co cơ nhanh và tăng thấm cả vào tegument và hậu quả rằng ký sinh trùng chết. Sự tác động lên tế bào của praziquantel có khác nhau giữa các loài sán. Ngoài ra, praziquantel còn làm giảm nồng độ glycogen nội sinh và làm giảm giải phóng lactate của ký sinh trùng.

Vài nghiên cứu cho biết dù thuốc này cho kết quả tốt với các loại sán lá khác, (sán lá phổi, sán lá gan nhỏ) với liều công hiệu cho sán lá gan nhỏ 25mg/kg/lần x 3 lần/ngày x 1 ngày(liều duy nhất) khỏi 85,7-86,4% nhưng công hiệu lại kém với sán lá gan lớn (chỉ 30% với liều 75mg/kg/ ngày trong 5 ngày) thậm chí một số nghiên cứu cho biết không có hiệu quả. Giải thích về hiệu quả thấp có thể thuốc praziquantel không thể xâm nhập qua vỏ (tegument) dày của SLGL nên chỉ ứ đọng thuốc tại chỗ mà thôi. Một số tác giả khác thì có nhìn nhận tác dụng của Praziquantel (Knoblock et al., 1985; Schiappacasse et al, 1985).Mặc dù độ an toàn và hiệu lực nói chung trên các loài sán lá là tốt, praziquantel dường như rất ít hiệu quả trên SLGL loại F.hepatica và F.gigantica.

Albendazole: dù thuốc rất hiệu quả trên loại bệnh SLGL động vật nhưng lại có tỷ lệ thất bại cao khi áp dụng trên bệnh SLGL ở người; hiệu quả thuốc này còn tuỳ thuộc vào tuổi của sán mà thuốc tác động lên nó. Một số tác giả nhìn nhận thuốc này cũng có hiệu quả tương đối trên SLGL, song liều dùng hàng ngày thường rất cao và thời gian kéo dài ít nhất 1 tuần (Boray và cs, 1986). Các nghiên cứu sau này trong và ngoài nước xác định thuốc albendazole có tỷ lệ thất bại tương đối cao (H.H.Quang và cs., 2006; Boray và cs., 1998).

Mebendazole: bước đầu kết quả cũng hiệu nghiệm với liều 4gram/ngày x 3 tuần (4 viên / ngày x 21 ngày có tác dụng với F.hepatica giai đoạn xâm nhập.Song với bệnh nhân SLGLF.gigantica, một số nghiên cứu cho thấy thuốc có kết quả nếu ổ tổn thương nhỏ (H.H.Quang và cs., 2006; số liệu chưa công bố).

Niclorofan: liều dùng 2mg/kg/ngày chia 2 lần x 3 ngày hoặc liều 0,5mg/kg x 2 lần/ngày x 3 ngày cũng thấy có hiệu quả. Tác dụng phụ của thuốc như vả mồ hôi, hồi hộp, buồn nôn, đau bụng dạng colique, ngứa, vàng da và nước tiểu vàng, các biểu hiện này không cần xử trí mà sẽ hết đi khi ngừng thuốc điều trị.

Hexachloroparaxylol: điều trị SLGL qua nhiều nghiên cứu với liều lượng khác nhau: với liều 100-150mg / kg chia 4 lần cách nhau 15 phút tại Rumani, với liều 60mg/kg/ngày x 5 ngày tại Liên Xô cũ và liều 50-80mg/kg chia 3 lần uống x 7 ngày liên tục tại Trung Quốc. Kết quả tùy thuộc vào từng nghiên cứu song cũng không cao.

Bithionol: thuốc này thông dụng dùng điều trị đặc hiệu sán lá phổi và là thuốc lựa chọn thay thế trong trường hợp SLGL kháng hay không không nhạy cảm với triclabendazol. Cơ chế tác dụng là gây ra oxy hóa và phosphoryl hóa bên trong sán, dẫn đến block tổng hợp adenosin triphosphate (ATP), nay thuốc chỉ được dùng điều trị cho nhiễm mạn tính, tỷ lệ chữa khỏi gần 50% và quá trình điều trị phải lặp lại vài ngày sau đó với liều tăng dần theo từng ngày, điều đáng quan là thuốc có tác dụng phụ nghiêm trọng. Liều thường dùng 30-50mg/kg, uống cách nhật 20-30 ngày chia làm 3 đợt, những trường hợp không đáp ứng với emetine thì dùng bithionol 50mg/kg/ngày uống cách nhật x 10 ngày hoặc 40mg /kg/ ngày cách ngày x 14-15 ngày.

Clorsulon: cũng là một thuốc hiệu quả cao chống lại SLGL còn non và trưởng thành ở liều 20-30mg/kg liều duy nhất. Qua nghiên cứu đa trung tâm thú y trên thế giới, kết quả cho thấy hiệu quả cao chống lại sán trưởng thành và chưa trưởng thành ở cừu và gia súc.Liều tối đa an toàn là 200mg /kg được dung nạp bởi cừu. Hiện tài liệu về các công trình nghiên cứu thuốc trên người này chưa có công bố rộng rãi vì đang trong giai đoạn nghiên cứu trước khi đưa ra thị trường.

Nitazoxanide: là một dẫn xuất của thiazolide được mô tả lần đầu 1975, có nguồn gốc là một thuốc điều trị giun sán cho thú y (Rossignol và Cavier, 1975). Trên người, thuốc này có phổ rộng chống lại các loại KST, bao gồm Crypsporidium parvum và Isospora belli ở những bệnh nhân sau giảm miễn dịch mắc phải, Entamoeba histolytica, Giardia duodenalis, giun đũa, giun tóc, sán dây bò và Hymenolepis nana (Rossignol và Maisonneuve, 1984; Cabello và cs., 1997; Doumbo và cs.,1997). Thuốc này cũng có hiệu quả trên in vitro chống lại Fasciolae hepatica và trên in vivo chống các giai đoạn non và trưởng thành của F.hepatica ở thỏ gây nhiễm thực nghiệm. Nitazoxanide cũng có phổ rộng chống vi khuẩn gram âm và dương và một số vi khuẩn hiếu khí như tụ cầu vàng và những chủng Helicobacter pylori (tác nhân gây loét tiêu hoá) kháng metronidazole (Dubreuil et al, 1996).

Một nghiên cứu được tiến hành do các nhà khoa học thuộc khoa KST và khoa nhi, Đại học Ain Shams,

Iran

nhằm đánh giá hiệu quả thuốc nitazoxanide (Fental â) lêncác giai đoạn phát triển khác nhau của sán lá gan Fasciola gigantica. Kết quả cho thấy: 30 con thỏ được gây nhiễm thực nghiệm bằng metacercariae đường miệng. Sau đó chúng được chia thành 3 nhóm: nhóm 1, nhóm 2, nhóm 3 và được điều trị thuốc nitazoxanide ở thời điểm 3 tuần, 6 tuần và 10 tuần sau khi gây nhiễm. Mỗi nhóm như vậy gồm phụ nhóm không điều trị và phụ nhóm được điều trị; 5 con thỏ khoẻ mạnh không bị nhiễm được chọn làm nhóm chứng (nhóm 4). Tất cả thỏ được mổ sau 4 tuần điều trị nitazoxanide cho thấy hiệu quả làn lượt là 33,3%; 62,85% và 100% ở các thời điểm cho 3 tuần, 6 tuần và 10 tuần. Vì vậy, hiệu quả của thuốc liên quan chặt chẽ đến giai đoạn của sán (tuổi của sán) mà thuốc tác động lên, thời gian nhiễm càng dài thì hiệu quả càng đạt đến đỉnh điểm (100% ở tuần thứ 10).

Thuốc đã được đăng ký ở Mỹ để trị tiêu chảy do Cryptosporidium trên bệnh nhân AIDS; đăng ký ở Tây Âu và Nam Mỹ để điều trị bệnh cryptosporidiosis và phổ rộng các loại đơn bào khác. Liều dùng 500mg đường uống 2 lần/ ngày (cách nhau 12giờ) một lần buổi sáng và một lần buổi chiều, trong 7 ngày liên tục; thuốc dung nạp tốt và hiệu quả điều trị đạt 82,4% (113/137). Sau 30 ngày hiệu giá kháng thể chuyển ngược rất thấp.

Métronidazole: qua những nghiên cứu gần đây thấy có hiệu quả không đáng kể với liều 750mg/ngày (3 viên/ngày) chia 3 và trong thời gian kéo dài 3 tuần và một nghiên cứu khác với liều 1,5g/ngày uống 13-28 ngày liên tục đã không điều trị khỏi thể mạn tính.

Một nghiên cứu mới đây thực hiện tại TT bệnh lý gan mật- tiêu hóa, đại học Guilan, Rasht, Iran. Mục đích nghiên cứu là nhằm xác định hiệu quả của metronidazol trên những bệnh nhân không điều trị khỏi sau khi dùng triclabendazole tại Guilan. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu này có đào thải trứng qua phân và ELISA (+), ít nhất 3 tháng sau khi điều trị bằng triclabendazole được đưa vào nghiên cứu và nhận liều điều trị 1,5g/ ngày với metronidazol đường uống trong 3 tuần. Hai tháng và 12 tháng sau khi kết thúc liệu trình điều trị, xét nghiệm phân và ELISA liên tiếp 3 ngày, khi đó tính tỷ lệ và số lượng bệnh nhân có phản ứng ELISA (-) và/ hoặc sạch trứng trong phân. Kết quả cho thấy, 26 bệnh nhân nữ và 20 nam được đưa vào lô nghiên cứu với tuổi trung bình 34,6 ± 9,8. Ba trong số bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu do không phối hợp điều trị và không chịu tác dụng phụ. Hai tháng sau khi kết thúc điều trị, xét nghiệm phân cho thấy có 35 bệnh nhân âm tính và trong số đó có 31 người âm tính với cả ELISA. Tất cả các bệnh nhân đau bụng trước khi đIều trị thì nay không còn đau nữa. Hầu hết các tác dụng phụ chỉ thoáng qua, chiếm 30,4%, đau đầu 17,4% và buồn nôn 13%. Mười hai tháng sau khi điều trị, 28/35 bệnh nhân đều (-) cả ELISA và XN phân. Do vậy, metronidazole với liều 1,5g/24 giờ trong 3 tuần dường như có hiệu quả trên sán lá gan đề kháng với thuốc triclabedazole, thuốc dung nạp tốt. Thuốc triclabendazole (một thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị SLGL) đã tỏ ra có hiệu quả. Thuốc có tác dụng trên cả thể non và trưởng thành của Fasciolae spp.và có rất nhiều báo cáo rằng thuốc có rất hiệu quả trên cả giai đoạn cấp và mạn tính, nó được khuyến cáo dùng trên SLGL ở người do tính dung nạp tốt và chỉ định dễ dàng. Song sự kháng thuốc của triclabendazole đã được báo cáo trên những vật nuôi. Vài vụ dịch gần đây ở Guilan, các nhà khoa học đã gặp một số trường hợp không đáp ứng với thuốc và vẫn thải trứng trong phân sau 2 liệu trình điều trị bằng triclabendazole. Một số nghiên cứu về hiệu quả metronidazol lên SLGL đang là vấn đề cần nghiên cứu nhân rộng, khi hướng xử trí của emetin và dehydroemetin cho vấn đề kháng thuốc không còn phổ biến thông dụng tại các quốc gia có lưu hành bệnh sán lá gan lớn (http://www.MedSciMonit.com).

Viên thuốc Egaten

Triclabendazole: là dẫn suất chlorinated benzimedazole, tên hóa học 6-chloro-[2,3-diclorophenoxy]-2-methyl thiobenzimidazole. So với các thuốc diệt sán khác thì thuốc này có tác động trên cả thể trưởng thành và chưa trưởng thành, các bác sĩ thú y dùng để điều trị thể cấp tính và mạn tính bệnh sán lá ở cừu và bò và gia súc khác và hiện đang dùng cho bệnh SLGL Fasciola hepatica, Fasciola gigantica, Paragonimus westermani và các loài Paragonimus khác ở người tỏ ra hiệu quả với liều 10-12mg/kg kể cả giai đoạn cấp và mạn tính (H.H.Quang và cs., 2005).

Điểm qua cơ chế tác dụng triclabendazole trên Fasciola: một nghiên cứu của nhóm tác giả đại học Queensland of Belfast, Bắc Australia theo dõi hiệu quả của chất chuyển hóa sulphoxide từ triclabendazole trên thay đổi hình thái bề mặt vỏ sán, được kiểm chứng qua kính hiển vi quét điện tử (SEM_scanning electron microscopy). Nếu ở nồng độ 10 microg/ml thì tegument của sán sẽ sưng phồng và nổi các bọng nước, sau 6 giờ ủ; dấu hiệu nổi bọng nước chủ yếu xảy ra ở phần chóp. Nếu thời gian ủ với thuốc dài hơn, thì dấu hiệu sưng phồng của chóp càng nghiêm trọng, hậu quả dẫn đến tróc lớp vỏ và mất chóp và nếu sau 18-24 giờ ủ thì lớp vỏ tróc càng lan rộng, thủng lớp tế bào đáy, tạo các lỗ hổng trong lòng sán suốt từ đầu đến chóp sán. Bề mặt của vùng bụng sán bị tác động nghiêm trọng hơn vùng đuôi (Meaney M et al., 2002), cuối cùng sán chết.

Dựa trên những nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới, thuốc này được Tổ chức y tế thế giới đưa vào danh mục thuốc thiết yếu ở một số quốc gia (WHO Expert Committee on the Use of Essential Drugs- WHO’ list of essential drugs). Thuốc hấp thu và dung nạp tốt trên người, thải trừ chủ yếu qua phân (90%) và còn lại theo đường nước tiểu. Thời gian bán hủy ở dạng chuyển hóa sulfoside trong huyết thanh là 11 giờ, LD50 ở chuột thực nghiệm là > 8000mg/kg và ở thỏ là 206mg/kg. Trên thực hành lâm sàng, liều dùng cho người có thể dùng liều đơn (single dose) hay liều chia 2 (split dose) 10mg/kg cân nặng đều cho hiệu quả như nhau và hiệu quả >98% (H.H.Quang và cs., 2005-2006). Một nghiên cứu khác trên 24 bệnh nhân SLGL mạn tính dùng với liều 10mg/kg uống sau một đêm nhịn đói, có 79,2% sạch trứng sau 2 tháng. Điều trị lần 2 liều như trên thì tỷ lệ sạch trứng đạt 100%, không thấy tác dụng phụ gì, thuốc hấp thu tốt nếu uống sau bữa ăn, tỷ lệ chữa khỏi 100% (Apt và cs., 1995).

Thử nghiệm đầu tiên thành công trên người là vào năm 1988, sau đó thuốc được dùng với liều 10-12mg/kg liều đơn hay 2 liều cách nhau 12-48 giờ. Thuốc tỏ ra dung nạp tuyệt vời và dường như không làm thay đổi các thông số huyết học, sinh hoá đáng kể, nếu có sau khi ngưng thuốc thì các thông số này trở về bình thường. Một nghiên cứu gần đây của Viện y tế công cộng, Đại học Alexandria, Ai Cập về hiệu lực của thuốc triclabendazole điều trị nhiễm sán lá gan mạn tính trên 134 bệnh nhân được chẩn đoán sán lá gan, trong đó chia làm 2 nhóm: 68 bệnh nhân nhận liều duy nhất 10mg/kg và 66 bênh nhân nhóm 2 nhận 2 liều cũng 10mg/kg cân nặng nhưng uống vào 2 ngày liên tiếp; kết quả cho thấy sau 5 tuần điều trị, tỷ lệ chữa khỏi nhóm 1 là 79,45% và nhóm 2 đạt 93,9% (Z = 2.54; p < 0.05) không có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ chữa khỏi và không chữa khỏi giữa 2 nhóm nghiên cứu, song số trứng trong phân của 2 nhóm tồn tại khác nhau một cách có ý nghĩa (t = 2.29; p < 0.05) và số ca điều trị thất bại sẽ được điều trị lại tiếp liều thứ 2 (liệu trình 2 ngày liên tiếp như nhóm 2) và kết quả tỷ lệ chữa khỏi là 100%. Như vây, triclabendazole là rất đặc hiệu trên bệnh sán lá gan trên người, nó dung nạp tốt (biểu hiện qua tất cả bệnh nhân đều không thay đổi sinh học gan mật và các marker sinh hoá khác), sau khi uống thuốc, đa phần bệnh nhân có triệu chứng đau nhẹ, cơn đau kiểu colique, một tỷ lệ nhỏ (<0,01%) xuất hiện vàng da, có thể do căng túi mật hoặc viêm túi mật gây ứ trệ dẫn mật, nhưng dấu hiệu giảm dần trong 2 tháng sau đó.

Một nghiên cứu trên 251 bệnh nhân sán lá gan lớn F.gigantica thuộc 15 tỉnh thành trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, qua điều trị bằng Egaten với liều 10mg/kg nhưng phân 2 liệu trình điều trị khác nhau, kết quả cho thấy: mức độ dung nạp thuốc điều trị triclabendazole được đánh giá thông qua các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng. Sau một ngày (thường thấy nhất là sau uống thuốc 10-12 giờ) điều trị triclabendazole, khám lâm sàng thấy biểu hiện tăng đau nhẹ ở vùng hạ sườn (P), đau bụng dạng colique, mệt ngực, khó chịu, buồn nôn nhưng không nôn, một số bệnh nhân xuất hiện cơn sốt run lạnh, sẽ tự hết mà không cần xử trí gỡ. Phần lớn các triệu chứng khó chịu gặp ở nhóm I (liều duy nhất), song ở nhóm II (liều chia đôi) thì không thấy, song cả hai nhóm thì sau 36 giờ (kể từ lúc uống thuốc) các triệu chứng khó chịu trên giảm dần dần và tự mất.

Về cận lâm sàng, trong CTM toàn phần, đáng chú ý thông số về eosin và Hb.Trước khi điều trị, 78.88% bệnh nhân có số lượng bạch cầu eosin tăng cao, sau khi điều trị và tiếp tục theo dõi 1-3-6 tháng sau điều trị, khi đó trị số trung bình eosin có hướng giảm dần và trở về trị số bình thường (£ 5% trên tổng BC chung), chứng tỏ các bệnh nhân có đáp ứng tốt với thuốc triclabendazole. Theo một số nghiên cứu báo cáo hiệu quả triclabendazole thường sau 1 ngày lượng eosin có tăng lên nhưng sau đó 1-3-6-12 tháng, trị số này trở về bình thường, điều này có thể giải thích do hiện tượng dội (rebound phenomenon) khi thuốc tác động vào.

Ngoài ra, trước khi bệnh nhân điều trị, 5.18% bệnh nhân được xác định có thiếu máu thông qua định lượng Hb, song sau khi điều trị đến tháng thứ 3 thìthông số trở về ngưỡng bình thường đối với tất cả bệnh nhân.Giá trị thông số chức năng gan như alkalin phosphatase trên mức bình thường trong 71.31% trường hợp trước điều trị, điều này biểu hiện một sự xơ hóa và tắc nghẽn đường mật, vả lại bệnh SLGL gây tổn thương cả hệ gan mật (hepatobiliary lesion), sau khi điều trị 1-3-6 tháng, giá trị thông số có giảm dần và trở về bình thường vào tháng thứ 6 (100%) có ý nghĩa (p <0.05); thông số SGOT và SGPT có giá trị nằm trong giới hạn bình thường trước khi điều trị, chỉ có 12/251 (4.78%) bệnh nhân có cao hơn mức bình thường và 5/251 (1.99%) bệnh nhân có bilirubine huyết thanh tăng nhẹ, có lẽ do chèn ép đường mật và các thông số sinh hóa này sau khi điều trị 1 tháng có biểu hiện hơi tăng nhưng không đáng kể, nhất là nhóm dùng liều duy nhất, tiếp tục theo dõi sau 3-6 tháng thì các giá trị thông số này trở về bình thường. Riêng ure và creatinin huyết thanh trước và sau điều trị ở cả 2 nhóm đều không có thay đổi đáng kể, chứng tỏ thuốc không làm ảnh hưởng lên chức năng thận trong suốt quá trỡnh theo dõi.

Kết quả ELISA cho thấy trước điều trị cả 2 nhóm bệnh nhân đều (+), kết quả này thay đổi về hiệu giá kháng thể trung bìnhsau điều trị và sự chuyển đổi huyết thanh về (-) có ý nghĩa thống kê. Tất cả bệnh nhõn ở hai nhóm trước khi điều trị có hiệu giá kháng thể đều ³ 1/3.200-12.800. Sau 6 tháng điều trị nhóm I có 97.6% (122/125) chuyển đổi huyết thanh về âm tính (» 1/1.600) và nhóm II có 98.41% (124/126) bệnh nhân chuyển đổi huyết thanh về âm tính; do vậy, nhóm I còn 3/125 trường hợp (+) nhưng 2/3 số này vẫn giữ nguyên hiệu giá 1/6.400 và nhóm II cũn 2 trường hợp vẫn giữ nguyên hiệu giá 1/6.400 ở thời điẻm 6 tháng sau điều trị. Chúng tôi tiếp tục dùng liều thứ 2 triclabendazole với lượng gấp đôi 20mg/ kg nhưng không cải thiện được gì (ghi nhận tại thời điểm kiểm tra tháng thứ 9). Tiếp tục theo dõi sau 9 tháng thì 2 trường hợp của nhóm I vẫn còn HGKT 1/6400 cùng với tổn thương trên siêu âm không thu nhỏ hoặc chỉ mờ (1.6%), bệnh nhân vẫn tồn tại triệu chứng lâm sàng tuy nhẹ hơn và 2 trường hợp nhóm II trở về âm tính sau 9 tháng. Suy nghĩ đây là trường hợp đề kháng triclabendazole, chúng tôi tiếp tục xử lý chống kháng bằng metronidazole cho 2 trường hợp nhóm I (Flagyl viên nén 250mg, Aventis) với liều 4 viên/24 giờ uống chia 2 lần trong 2 tuần liên tiếp đó cho kết quả tốt 1 trường hợp và 1 trường hợp còn lại tiếp tục theo dõi đến 12 tháng. Vì lý do không có điều kiện xem dưới kính hiển vi STEM (Scanning Transmission Electron Microscopy) và thực hiện xét nghiệm hóa mô miễn dịch (Immunocytochemistry test) để xác định sự biến đổi cấu trúc tegument của sán khi thuốc tác động vào để phân biệt rõ ràng liệu đây là trường hợp kháng thuốc (resistance),điều trị thất bại (treatment failure) hay tái nhiễm (reinfection) của bệnh nhân đó vì trên thực tế đó có trường hợp kháng thuốc triclabendazole do Fasciola hepatica. Tỷ lệ thất bại của nghiên cứu sau 6-9 tháng (1.6%) tương đương với nghiên cứu khác 1,43% (Đại học Guilan, Rasht, Iran). Việc xử lý chống kháng với các trường hợp Fasciolae đề kháng với triclabendazole bằng métronidazole liều cao cũng đó được ghi nhận.

Tác dụng không mong muốn qua nhiều nghiên cứu về điều trị triclabendazole cho thấy khả năng dung nạp thuốc triclabendazole rất tốt, tác dụng phụ theo thời gian điều trị diễn ra trong thời gian rất ngắn và những phản ứng phụ này có thể do thuốc làm liệt sán, gây chết sán hoặc ly giải kháng nguyên và độc tố hoặc gây tắc nghẽn một phần hoặc toàn phần đường dẫn mật và điều này phù hợp với một số thông báo trong y văn liên quan đến giảm nhu động của ký sinh trựng SLGL, một số triệu chứng hay gặp lại là: sốtvà rét run,nhức đầu, buồn nôn, giải thích nguyên nhân gây sốt có thể do phản ứng phụ thuốc, hoặc phản ứng viêm hệ đường mật trên bệnh nhân thoáng qua, hoặc sốt có thể do phản ứng miễn dịch khi tác động thuốc gây ra tương tác giữa sán -cơ thể hoặc phản ứng tại chỗ đường mật do co thắt đẩy sán chết hay do mắc kẹt trong ống mật (Medrano F và cs., 1999); phản ứng ngứa và nổi mày đay toàn thân, khó chịu và triệu chứng này được giải quyết bằng kháng histamine, khỏi hẳn, ngứa và nổi mày đay xuất hiện sau khi điều trị, có thể do tác động thuốc triclabendazole, tạo ly giải kháng nguyên gây ngứa và bản thân phản ứng miễn dịch do tăng eosin và IgE; đại tiện phân lỏng và sệt, đi phân không thành khuôn là một triệu chứng cũng hay gặp khi điều trị SLGL bằng triclabendazole; nhức đầu và chóng mặt;

Một nghiên cứu khác đánh giá trên 245 bệnh nhân nhiễm sán lá gan lớn Fasciola gồm 6 nhóm tại Bolivia, Chile, Cuba, Iran, Peru với liều 10mg/kg và trên 261 bênh nhân sán lá phổi gồm 3 nhóm tại Cameroon và Eucuador với liều 20mg/kg thấy rằng thuốc sử dụng an toàn bằng đường uống, và hiện tại Bộ Y tế một số nước trong đó có cộng hòa Ả Rập đưa thuốc triclabendazole vào danh mục thuốc thiết yếu sử dụng trên người.

Tác giả K. Mott đã điều trị trên 50 bệnh nhân Fasciola (đã được chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm phân Kato-Katz, theo dõi lâm sàng, siêu âm, xét nghiệm huyết thanh, công thức máu, chức năng gan và thận) bằng triclabendazole liều 10mg/kg liều duy nhất, theo dõi các chỉ số vào các thời điểm 1 tuần, 30 ngày và 60 ngày sau đIều trị. Kết quả cho thấy, thuốc dung nạp tốt, tác dụng phụ và các chỉ số chức năng gan thận tăng nhẹ rồi trở về bình thường sau 1 tuần đến 1 tháng, tỷ lệ sạch trứng sau 2 tháng là 94% (K.Mott và cs., 1998).

Hai nhà nghiên cứu Apt W và Agnilera X điều trị 24 bệnh nhân nhiễm Fasciola tại Chile (được chẩn đoán xác định bằng chuẩn vàng là xét nghiệm phân dương tính) bằng triclabendazole liều 10mg/kg. Kết quả điều trị sau 2 tháng sạch trứng 79,2%, 3 bệnh nhân điều trị lần 2 mới khỏi. Trước điều trị có 83% bệnh nhân có xét nghiệm ELISA (+), sau đIều trị 2 tháng có 40% trường hợp ELISA (-) và 91,3% ELISA (-) sau một năm điều trị; 5/24 bệnh nhân điều trị thất bại, ELISA (+) sau 6 tháng và được điều trị liều 2, sau 6 tháng nữa các bệnh nhân đều khỏi và ELISA (-); thuốc sử dụng rất an toàn và không có tác dụng phụ gì đặc biệt hay rối loạn chức năng gan (Apt W, Agnilera X và cs., 1995).

Nghiên cứu được Karaksy H.E và cộng sự thực hiện năm 1999 tại Ai Cập, điều trị cho 40 trẻ emnhiễm sán lá gan lớn bằng triclabendazole với liều 10mg/kg liều duy nhất. Sau hai tháng khỏi 78% (31/40) về các chỉ số lâm sàng, bạch cầu ái toan, ELISA (-) và sạch trứng trong phân. 9/40 em được điều trị lần 2 và sau 6 tháng các em này cũng khỏi hoàn toàn, không có biểu hiện tác dụng phụ gì. Tương tự, tác giả Duki M.R.E và cộng sự tiến hành điều trị cho các bệnh nhi tuổi trung bình là 8 nhiễm sán lá gan lớn, kết quả khỏi bệnh và không thấy tác dụng phụ nào nghiêm trọng.

Một vấn đề khó khăn là làm thế nào điều trị cho phụ nữ mang thai (bất luận thời kỳthai) được phát hiện bệnh sán lá gan, liệu triclabendazol có điều trị được an toàn không? theo một số nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm cho thấy thuốc có ảnh hưởng lên phát triển phôi thai như dị dạng hay thậm chí gây quái thai; một nghiên cứu khác của nhà sản xuất Novartis cho biết nếu dùng liều gấp 10 lần (100-200mg/kg) cho động vật đã gây ra giảm trọng lượng con vật sinh ra song thử nghiệm trên người chưa có báo cáo nào và các ảnh hưởng khác trên động vật cũng giống như các thuốc điều trị giun sán khác có cùng nhóm benzimidazole: mebendazole, Oxfendazole, Flubendazole và albendazole, trên súc vật thực nghiệm thì thuốc triclabendazole có qua sữa khoảng 1% liều sử dụng, con người thì sao?. Trên người mặc dầu chưa có nghiên cứu nào nhưng các nhà chuyên khoa khuyên các bà mẹ trong giai đoạn cho con bú nên ngưng lại 72 giờ kể từ khi dùng thuốc. Nếu được phải cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích mang lại khi bệnh nhân được điều trị (risk- effectiveness) khi dùng thuốc, chúng ta phải thật nhạy cảm nếu chúng ta thấy ưu điểm lâm sàng và bất lợi khi từ chối điều trị phần nào ảnh hưởng cả mẹ và thai nhi thì cân đối trước khi đưa ra quyết định.

	*Tuổi của Fasciolae tính theo tuần*
*Thuốc*	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
*Mebedazole*									*50-90%*			*91-99%*
*Bithionol*									*50-90%*			*91-99%*
*Clorsulon*				*50-90%*			*91-99%*
*Triclabendazol*		*90-99%*			*99-100%*
*Diamphenetide*		*91-100%*					*50-90%*

Artesunate: Artesunate và các dẫn suất từ lâu được xem là thuốc điều trị sốt rét (một bệnh do đơn bào plasmodium trong máu gây ra) có hiệu quả, nhất là trong các trường hợp điều trị sốt rét nặng và ác tính. Trong nhưng năm gần đây, một số nghiên cứu đa trung tâm đã thử nghiệm tác động của nhóm thuốc này trong việc điều trị bệnh sán lá gan lớnfasciolae. Bước đầu thử nghiệm với liều người lớn: viên artesunate 50mg x 4 viên / ngày x 10-14 ngày liên tục, đường uống, cho thấy có hiệu quả cao gần tương đương với thuốc triclabendazole.

Gần đây nhất, một nghiên cứu trong nước đã tổng kết kết quả được đăng tải trên tạp chí y học nổi tiếng American Journal of Tropical Medicine and Hygiene [03/2008; 78(3):388-92] do nhóm nghiên cứu của tiến sĩ Trần Tịnh Hiền và cộng sự thực hiện tại Bệnh viện nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định trên 100 bệnh nhân cho biết hiệu lực thuốc artesunate trên 100 bênh nhân mắc SLGL rất cao, tuy nhiên kết quả đáp ứng sau 3 tháng có thấp hơn so với nhóm dùng Triclabendazole. Kết quả sau 6 tháng điều trị là gần tương đương về lâm sàng lẫn cận lâm sàng.

Một nghiên cứu khác tiến hành thử nghiệm thuốc Artesunate và Artemether với sán lá gan F.hepatica trên in vivo và in vitro cũng cho hiệu quả rất cao, tùy thuộc theo liều điều trị và ủ trong mo hình gây nhiễm thực nghiệm ở chuột do nhóm tác giả Jennifer Keiser và cộng sự tiến hành ở CDC Thượng Hải, Trung Quốc và Viện Y học nhiệt đới Thụy Sĩ đăng tải trên tạp chí The Journal of Antimicrobial Chemotherapy [Volume 57, Number 6, pp.1139-1145].

Một nghiên cứu nữa cũng đánh giá về tính dung nạp và độ an toàn của Artemether lên sán lá F.heptica trên cừu được tiến hành cùng tác giả Jennifer Keiser, Laura Rinaldi và cộng sự. Kết quả cho biết liều 40-80mg/kg không có tác dụng, liều 160mg/kg có tác dụng làm giảm trứng đến 64.9% và giảm lượng sán 91.3% nếu dùng bằng đường tiêm bắp ở cừu, không tác dụng phụ được ghi nhận nhưng có 2 trường hợp sẩy thai sau 7 ngày điều trị; điều này cho thấy Artemether là thuốc có tác dụng tiềm tàng chống lại SLGL nhưng vấn đề độc tính cho phôi thai phải được chú ý. Kết quả này được đăng tải trên tạp chí Parasitology Research, SpringerLink số ra ngày15/5/2008.

Đây là một thuốc tinh chiết từ thảo dược có nguồn gốc từ thời thượng cổ, có tên gọi nước hoa hương thơm (myrrh, myrrha, myrrhe), chiết suất từ nhựa cây Commiphora abyssinica Engl. hay C.molmol đều thuộc họ Trám Burseracacae. Các cây này mọc ở vùng Hồng Hải, Somalie, Ethiopia. Thuốc được dùng ở Ai Cập để chế biến thuốc nhựa hoặc thuốc dẽo bôi chống da cháy, thuốc bôi, liền vết thương, trị tim mạch, thuốc trị ung thư, hạ đường huyết, hạ sốt ; nhựa cây còn điều trị các loại giun tròn đường ruột, sán dây, sán máng và điều trị sán lá gan. Ngoài ra, thuốc từ nhựa cây còn có độc tính với các ấu trùng muỗi Culex và Aedes, cũng như ấu trùng sâu gây hại. Nên có nơi dùng như phương thức diệt sinh học trong lĩnh vực côn trùng.

Thuốc chiết từ nhựa cây này hiện đang được nghiên cứu hiệu lực điều trị của nó trên nhiễm SLGL tại một số nơi. Hy vọng đây sẽ là thuốc đặc hiệu có khả năng chống kháng khi sán lá gan lớn kháng triclabendazole.
THUỐC ĐIỀU TRỊFASCIOLAE ĐƯỢC SỬ DỤNG HOẶC ĐỀ NGHỊ TRÊN SỬ DỤNG TRÊN NGƯỜI

Thuốc	Liều khuyến cáo	Hiệu quả	Dung nạp
PHENANTHROCHINOLINE	Thay đổi	Không hiệu quả	Phụ thuộcliều lượng
DITHIAZANINE	Thay đổi	Không hiệu quả	Tác dụng phụ độc
CHLOROQUINE	150mg 2lần, mỗi ngày trong 3 tuần	Không hiệu quả ở người	Độc tính!
METRONIDAZOLE	200mg, 3 lần mỗi ngày trong 10 ngày	Không hiệu quả ở người và cừu	X
METRONIDAZOLE	Nếu liều 1.5g/ngày trong 3 tuần	Có khả năng chống kháng do Fg và Fh với Triclabendazole	X
PRAZIQUANTEL	75mg/kg chia 3 liều	Không hiệu quả ở người và cừu	X
EMETIN/ DIHYDROEMTINE HYDROCHLORIDE	1,5mg/kg mỗi ngày hoặc 30mg cho người lớn mỗi ngày trong 10 ngày	Có hiệu quả tốt trên người	Độc tính
CARBON TETRACHLORIDE	2,4ml liều duy nhất	Hiệu quả trên người và cừu	Độc tính tiềm tàng
1,4 BIS TRICHLORO METHYLBENZENE	5x 100-200mg/kg mỗi 2 ngày. 2x 100-150mg/kg mỗi ngày	Hiệu quả chống lại sán trưởng thành và không trưởng thành ở người	độc tính, tổn thương thận
BITHIONOL	10-15mg hay 30-50mg/kg mỗi 2 ngày	Hiệu quả chống lại sán lá gan lớn ở người, cừu và gia súc.	Độc tính
BITHIONOL	10-15mg/kgmỗi ngày ?	Hiệu quả cao với sán trưởng thành.	độc tính
NICLOFAN	2mg/kg x liều x 3 ngày	Hiệu quả cao với sán trưởng thành	độc tính mơ hồ
MEBENDAZOLE	50mg/kg mỗi ngày trong 7 ngày	Hiệu quả cao với sán trưởng thành	An toàn, không độc tính
ALBENDAZOLE	10mg/kg mỗi ngày trong 7 ngày	Hiệu quả cao với sán trưởng thành	An toàn chống lại hydatid cyst ở người.
TRICLABENDAZOLE	10-12mg/kg liều duy nhất lặp lại 48 giờ sau	Hiệu quả cao với sán trưởng thành và không trưởng thành	An toàn tuyệt đối
CLORSULON	20mg/kg liều duy nhất	Hiệu quả cao với sán trưởng thành và không trưởng thành	An toàn tuyệt đối