|
Giới thiệu một số nội dung của miễn dịch học cơ bản
Miễn dịch học là một môn khoa học nghiên cứu mọi phương diện của hệ miễn dịch của tất cả các sinh vật. Đối tượng nghiên cứu của miễn dịch học bao gồm: hoạt động sinh lý của hệ miễn dịch ở cơ thể khỏe mạnh và cả khi bệnh; các rối loạn của hệ miễn dịch và hiện tượng thải ghép. Miễn dịch học được ứng dụng trong nhiều ngành khoa học khác, bản thân nó cũng phân thành các ngành chuyên sâu hơn như: Miễn dịch học lâm sàng, Miễn dịch học liệu pháp, Miễn dịch học chẩn đoán, Miễn dịch học tiến hóa… Khái niệm về miễn dịch Tính miễn dịch (Immunity) là phản ứng của cơ thể đối với các chất lạ, bao gồm cả vi sinh vật (microbiology) và các đại phân tử như protein, các polysaccharide khi chúng xâm nhập vào cơ thể, không kể đó là phản ứng sinh lý hay bệnh lý. Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu (Non-specific/Innate immune system). Hệ thống miễn dịch (MD) không đặc biệt là hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật và các yếu tố lạ khác. Chúng bao gồm: (1) Hàng rào vật lý, hóa học như da, niêm mạc, hoạt động cơ học của lớp nhầy của hệ thống đường hô hấp, các phản xạ ho, hắt hơi, nhu động của đường tiêu hóa, đường tiết niệu, đường mật. (2) Các tế bào thực bào (bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân) và tế bào giết tự nhiên (NK: Natural Killer) (3) Các protein viêm (C-Reactive Protein), lysozym, bổ thể, cytokines… Hệ thống miễn dịch đặc hiệu (Specific/Acquired immune system). Đáp ứng miễn dịch (ĐƯMD) đặc hiệu được thể hiện hoặc bằng cách tạo ra các kháng thể (KT) hoặc/và qua trung gian của các tế bào lympho T. ·Đáp ứng miễn dịch dịch thể (Humoral immune response): Các KT có thể ngăn cản khả năng dính bám của vi sinh vật với bề mặt của tế bào thực bào, trung hòa độc tố, hoạt hóa bổ thể làm ly giải tế bào đích, opsonin hóa làm tạo điều kiện cho sự thực bào. Khi lympho B được kích thích bởi các kháng nguyên (KN), chúng sẽ được biệt hóa tạo ra các tương bào sản sinh ra KT. Sự tương tác giữa KN và tế bào lympho B có thể xảy ra bởi 2 cơ chế: (1) Phụ thuộc tế bào lympho T (tuyến ức): Khi KN kết hợp với các thụ thể bề mặt tế bào, sẽ được nhập vào nội bào trong các túi thực bào (phagosome). Các phagosome sẽ hòa với các lysozym trở thành Phago-lysozym. Ở đây KN sẽ phân cắt thành các peptid bởi các enzyme tế bào và các peptid này sẽ được vận chuyển đến bề mặt tế bào cùng với phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (Major Histocompatibility Complex) bậc II (MHC-II). Phân hợp MHC trình diện peptid KN với thụ thể đặc hiệu của tế bào lympho T CD4+ (Th2) gọi tắt là TCR (T cell receptor). (2) Không phụ thuộc tế bào lympho T: Đáp ứng được quyết định bởi cấu trúc của KN, các tế bào thực bào nhận diện dễ dàng các quyết định KN, kích thích sự hoạt hóa tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào sản xuất KT, chủ yếu là IgM (Immunoglobuline M) và không có trí nhớ miễn dịch.  | Cơ chế của các globulin miễn dịch đối với các tác nhân gây bệnh |
·Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (Cell-mediated immune response):
ĐƯMD qua trung gian tế bào có thể thực hiện qua 2 cơ chế: (1) Liên quan đến tế bào lympho T CD+ (tế bào Th1) nhận diện KN do MHC-IItrình diện trên bề mặt đại thực bào; (2) Liên quan đến tế bào T CD8+ (tế bào gây độc), nhận diện KN do MHC-I trình diện trên các tế bào có nhân.  | Đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào |
Các cơ quan chính của hệ thống miễn dịch
·Cơ quan Lympho sơ cấp (trung ương). -Tủy xương (Bone marrow): Tủy xương là nơi sản sinh tất cả các tế bào máu và là nơi trưởng thành của tế bào lympho B. Tất cả các tế bào máu đều xuất phát từ một loại tế bào mầm (stem cell) và được phân hóatạo ra nhiều dòng tế bào máu khác nhau (dòng tủy, dòng đại nguyên hồng cầu, dòng hạt, dòng lympho). Ngoài ra tủy xương còn chứa nhiều tương bào, các tế bào được tạo ra trong các mô lympho ngoại biên và di chuyển vào tủy xương, chúng sẽ sống ở đây và sản xuấtKT trong nhiều năm. -Tuyến ức (Thymus):  | Vị trí giải phẩu của tuyến ức trong cơ thể người |
Tuyến ức là một cơ quan có 2 thùy nằm ở trung thất trước, mỗi thùy được phân chia thành nhiều tiểu thùy và mỗi tiểu thùy có vùng vỏ bên ngoài và vùng tủy bên trong. Vùng tủy chứa dày đặt tế bào lympho T (là nơi trưởng thành của tế bào lympho T) và vùng vỏ thì ít tế bào hơn nhưng chủ yếu cũng là tế bào lympho. Rải rác trong tuyến ức còn có các tế bào không phải là lympho như đại thực bào (macrophage) có nguồn gốc tủy xương và tế bào hình sao (dendritic cells)
·Cơ quan Lympho thứ cấp (Ngoại biên). -Hạch bạch huyết (Lymph nodes)  | Cấu trúc của hạch bạch huyết |
Hạch bạch huyết là những cơ quan nhỏ dạng nốt của mô lympho nằm dọc theo hệ thống bạch mạch ở khắp cơ thể. Mỗi hạch bạch huyết có 3 vùng: Vùng vỏ, vùng cận vỏ và vùng tủy.
Hạch bạch huyết là một tổ chức có khả năng thanh lọc KN khi chúng xâm nhập vào cơ thể qua đường bạch mạch (chủ yếu qua da). -Lách (spleen): Lách được bao bọc bởi một bao collagen và khi cắt dọc thấy 2 vùng:Vùng tủy đỏ là nơi phá hủy hồng cầu già; Vùng tủy trắng là nơi tập trung các tế bào lympho. Ngoài chức năng đối với hệ tạo máu, lách như một màng lọc để xử lý các KN xâm nhập bằng đường máu.
·Các tổ chức lympho liên kết với niêm mạc (MALT: Mucosa-asscociated lymphoid tissues). Các tổ chức lympho thứ cấp không có nang bao bọc còn gọi là tổ chức MALT vì nó nằm ở dưới vùng niêm mạc của nhiều tổ chức khác nhau trong đó hạch hạnh nhân là một tổ chức MALT quan trọng. Ở đường tiêu hóa tổ chức MALT chia làm 2 loại: mảng Peyer là nơi tập trung các tế bào lympho tạo thành các nang, các tế bào lympho loại phân tán thì rãi dọc theo niêm mạc đường tiêu hóa kể cả ruột thừa. Các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch: ·Các tế bào dòng lympho: -Tế bào lympho B: Tế bào tiền B bắt đầu bằng sự tổng hợp chuỗi nặng µ (muy) trong bào tương và sau đó là sự tổng hợp chuỗi nhẹ mà phần lớn là thuộc type κ (kapa), chuỗi nặng và chuỗi nhẹ ghép lại thành phân tử Ig trong bào tương gọi là CIg (cytoplasma immunoglobulin).Các CIg sau đó được biểu lộ trên bề mặt tế bào gọi là SIg (surface immunoglobulin).
Các tế bào lympho chiếm khoảng 5-15% tế bào lympho của máu. Trong quá trình biệt hóa, chúng biểu lộ một số dấu ấn bề mặt (surface marker). Dấu ấn chủ yếu là SIg (đa số là IgM) dùng để nhận biết KN vàcác dấu ấn khác như MHC II, CR2, CD 21, CD 19, CD 20, CD 22…(CD: Cluster of Differentiation: đám biệt hóa)  | Tiến trình lympho B biệt hóa thành tương bào (plasma cell) |
Các tế bào lympho B khi đã kết hợp được với KN sẽ nhận được được một tín hiệu khởi động để biệt hóa thành tương bào, là các tế bào có tiềm năng sinh kháng thể.
-Tế bào lympho T Các tế bào lympho T chiếm khoảng 65% tế bào lympho của máu. Tế bào lympho T trưởng thành đều có khả năng nhận biết KN nhờ vào TCR (T cella receptor), tại thụ thể nhận biết KN này có sự phối hợp với phân tử CD3 cho phép hoạt hóa tế bào sau khi nhận biết KN. Những quần thể tế bào lympho T khác nhau cũng mang những dấu ấn đặc biệt riêng. Ví dụ: tế bào lympho có T CD4, Tc (Cytotoxic T cell) có T CD8+... Sự hoạt hóa tế bào lympho T cần hội đủ 2 tín hiệu: (1) Tín hiệu 1: Gồm 1 phức hợp bậc 3 TCR+ KN (đã xử lý) +MHC tương ứng; (2) Tín hiệu 2: Là Interleukin 1 (IL1) do tế bào trình diện kháng nguyên tiết ra.  | Tế bào gây độc T CD8+ nhận diện và tiêu diệt tế bào nhiễm virút |
·Tế bào lympho “null”
Tế bào NK và LAK: có khả năng giết chết các tế bào ung thư gọi làcác tế bào diệt tự nhiên hay tế bào NK (Natural killer cells) hay tế bào gây độc phụ thuộc kháng thể (ADCC: Antibody dependent cellular cytotoxic cells); tế bào diệt hoạt hóa bởi lymphokin (LAK= Lymphokin activted killer cells). ·Các tế bào dòng bạch cầu đơn nhân -Các đại thực bào của hệ lưới nội mô (RES= reticuloendothelial system): Các đại thực bào tạo nên mạng lưới gọi là hệ lưới nội mô có tác dụng chống lại KN khi chúng xâm nhập vào cơ thể. Tùy theo tổ chức mà các đại thực bào này có những tên gọi khác nhau (tế bào Microglia ở não, tế bào Kuffer ở gan…). Ngoài ra các tế bào này còn tiết ra các ezym tiêu protein, các chất đề kháng như, interferon, interleukin 1… -Các tế bào trình diện kháng nguyên Là những tế bào được chuyên môn hóa để bắt giữ vi sinh vật và các kháng nguyên khác, trình diện chúng cho tế bào lympho. + Tế bào hình sao (Dendritic cell): Các tế bào trình diện KN thấy nhiều ở da, hạch bạch huyết, lách và tuyến ức.Tế bào đặc trưng cho loại này là các tế bào Langerhans làm nhiệm vụ bắt giữ, xử lý KN rồi di chuyển vào vùng vỏ của hạch lympho gần nhất để trình diện KN cho các tế bào lympho T tại đó. Các tế bào bạch tuột (interdigitating cell) gặp ở những nang thứ cấp của tế bào lympho B trong hạch và lách cũng là tế bào trình diện KN tự thân.
 | Quá trình bắt giữ và trình diện KN của tế bào hình sao |
+ Thực bào đơn nhân Ngoài chức năng bảo vệ sơ cấp trên, thực bào đơn nhân còn trình diện các mãnh nhỏ KN sau khi hấp thụ lên màng tế bào cùng với MHC để các tế bào lympho bào nhận diện và hoạt hóa làm thành pha mở màn cho ĐƯMD đặc hiệu. Ngoài các dòng tế bào trên, tham gia ĐƯMD còn có mặt của các tế bào Bạch cầu hạt trung tính, Bạch cầu hạt ái kiềm và tế bào mast, Bạch cầu hạt ái toan và tiểu cầu.  | Quá trình xử lý và trình diện KN của thực bào đơn nhân |
ØKháng thể (Antibody)
KT là một phân tử đối xứng, cấu tạo bởi 2 chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ khác nhau đôi một. ·Chuỗi nhẹ L (Light): Mỗi chuỗi nhẹ là một chuỗi polypeptid cấu tạo bởi khoảng 214 axít amin, được đánh số thứ tự từ đầu NH2 đến đầu COOH và được chia thành 2 vùng: (1) Vùng hằng định C (Constant): nằm ở sau, có loại và trình tự axít amin không thay đổi; (2) Vùng thay đổi (Variable): nằm phía trước, có loại và trình tự axít amin thay đổi tùy theo từng loại kháng thể. Có 2 loại chuỗi nhẹ khác nhau: Chuỗi κ và chuỗi λ, trong phân tử kháng thể hai chuỗi nhẹ giống nhau (chuỗi κ hoặc 2 chuỗi λ). ·Chuỗi nặng H (Heavy): Mỗi chuổi nặng là một chuỗi polypeptid cấu tạo bởi khoảng 446 axít amin, được đánh số thứ tự từ đầu NH2 đến đầu COOH và được chia thành 3 hoặc 4 vùng tùy theo từng chuỗi nặng. Có 5 loại chuỗi nặng: Chuỗi γ, chuỗi α, chuỗi µ, chuỗi δvà chuỗi ε. Trong phân tử kháng thể hai chuỗi nặng giống nhau  | Cấu trúc phân tử của một kháng thể |
·Các lớp kháng thể:
Kháng thể dịch thể chia thành 5 lớp: IgG, IgA, IgM, IgD và IgE. Tên của lớp dựa theo tên của chuỗi nặng. Đặc điểm và thuộc tính các Immunoglobuline. Lớp | Chuỗi H | Chuỗi L | Dưới lớp | NĐ serum (mg/ml) | Trọng lượng PT | Cố định bổ thể | Truyền qua rau thai | Gây posonin hóa | Dạng phân tử | Chức năng | IgG | γ | κ or λ | γ1, γ2, γ3, γ4 | 6–13 | 150.000 | + | + | + | Đơn phân | Chống vi khuẩn và virút | IgM | µ | κ or λ | µ | 0.5–3 | 900.000 | + | _ | + | Ngũ phân | Chủ yếu trong ĐƯMD ban đầu chống vi khuẩn và virút | IgA | α | κ or λ | α1, α1 | 0.6–3 | 160.000 | _ | _ | _ | Đơn phân, Nhị phân | Bảo vệ bề mặt niêm mạc | IgD | δ | κ or λ | δ | <0.14 | 175.000 | _ | - | _ | Đơn phân | Chức năng chưa rõ | IgE | ε | κ or λ | ε | <0.004 | 190.000 | _ | _ | _ | Đơn phân | Chống ký sinh trùng, gắn vào và hoạt hóa tế bào Basophil và tế bào Mast. |
Kháng nguyên (Antigen): ·Kháng nguyên hoàn toàn: KN (antigen) là những chất có khả năng: Kích thích được cơ thể tạo ra ĐƯMD, khả năng này gọi là tính sinh miễn dịch của kháng nguyên (KN). Kết hợp với kháng thể (KT) tương ứng, khả năng này gọi là tính đặc hiệu của KN. Khi vào cơ thể KN kích thích tạo ra KT tương ứng với 2 loại KN được gọi là KN không phụ thuộc tuyến ức và KN phụ thuộc tuyến ức. + KN không phụ thuộc tuyến ức: là những KN kích thích trực tiếp tế bào lympho B tạo ra đáp ứng miễn dịch mà không cần sự có mặt của tế bào lympho B. + KN phụ thuộc tuyến ức: là những KN cần có sự giúp đỡ của tế bào lympho T hỗ trợ (Th) mới kích thích được tế bào lympho B tạo ra đáp ứng miễn dịch. ·Kháng nguyên không hoàn toàn (Hapten) Hapten là phân tử nhỏ (tự nhiên hay nhân tạo) một mình không có khả năng gây ra miễn dịch. Khi Hapten gắn với một protein tạo thành một phức hợp thì nó có tính sinh miễn dịch. KT chống Hapten do phức hợp kích thích tạo ra có thể phản ứng với cà Hapten tự do. Bổ thể (Complement): Hệ thống bổ thể bao gồm khoảng 25 protein huyết thanh mà phần lớn là các proteinase, hệ thống enzyme nàyhỗ trợ một cách không đặc hiệu cho KT trong việc opsonin hóa và ly giải tế bào đích. Chức năng sinh học chủ yếu của bổ thể là hình thành phức hợp tấn công màng (MAC: Membrane Attack Complex) đục thủng màng tế bào đích, gây hiện tượng opsonin hóa giúp đại thại thực bào dễ tiếp cận và tiêu diệt vi khuẩn. Hoạt hóa bổ thể xảy ra theo 2 con đường: (1) Con đường cổ điển (classical pathway): Bắt đầu từ C1q và khởi động bằng phức hợp KN-KT; (2) Con đường hoạt hóa thay đổi (alternative pathway): Không phụ thuộc vào phức hợp KN-KT và khởi động tử C3.
 | Các con đường hoạt hóa bổ thể |
Cytokins:
Cytokin là các polypetid được sản xuất bởi các tế bào miễn dịch khi có sự kích thích của vi sinh vật hay các KN nhằm trung gian và điều hòa các phản ứng miễn dịch và viêm.
 | Một số tính chất của cytokin |
Đặc tính chính của các cytokin: Cytokin bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế; các phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp; cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động của cytokin khác; tác động của cytokins có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống.
Cytokin có chức năng làm trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh: là các cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhânnhư TNF (tumor necrosis factor: yếu tố hoại tử mô); Interleukin -1 (IL-1); Chemokin; Interferon type 1 (IFN-α và β) và miễn dịch thu được: như Interleukin-2 (IL-2); Interferon γ. Ngoài ra chúng còn có khả năng kích thích tạo máu. Tài liệu tham khảo chính: 1.Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman – “Basic Immunology: Functions And Disorders of the Immune System, 2006-2007- Elsevier Science Health Science div (February 2006) 2.Bachmann M.F, Kudig T.M, Green G, Bishop D.H, Zingernaged R.M (1994)- “Induction of protective cytotoxic T cells with viral protein” – Eur.J.Immunol 24: 22-36. 3.Charles Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik, Mark J. Shlomchik – “Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, Garland Pub (July 2004). 4.Davies D.R, Padlan E.A and Sheroff S (1991)-“Antibody-Antigen complexes”-Annu.Rev.Biochem 59: 439. 5.Fiona P and Robert L.C (1993)-“Cytokin regulation of T cell function: potential for therapeutic intervention”-Immu.Today Vol 14.No 6 (270-274). 6.John Clancy, Jr. –“Basic concepts in Immunology: A student’s survival guide” (1998)- A Division of The MacGraw-Hill Companies. 7.Julous M.Cruse Robert, E.Levis (1999) – “Alats of immunology”. 8.Lauren Sompayrac -How the Immune System Works - Blackwell Pub (December 2002). 9.Miller.J.F.A.P (1999)-“Discovering the origins of immunological competence” – Annu. Rev.Immunol., 17: 1-17. 10.Tak W. Mak, Mary Saunders, Mary E. Saunders, Maya R. Chaddah, Wendy L. Tamminen –“The Immune Response: Basic And Clinical Principles”- Academic Pr (December 2005). 11.Thoan H.Đ (2000) – “Immunological Competence” – Dissertation for Diploma in Medical Microbiology (D.M.M) – IMR, Kuala Lumpur, Malaysia. 12.BS. Trần Thị Minh Diễm – Miễn dịch học cơ bản. 13.PGS. TS Huỳnh Đình Chiến- Giáo trình Miễn dịch học. 14.TS. Đinh Thị Bích Lân – Miễn dịch học.
|
TRANG CHỦ
