Qua công tác giám sát chất lượng chẩn đoán, phát hiện và điều trị, dự phòng và cấp thuốc tự điều trị gần 10 năm (từ năm 2001 đến 2011), thực hành lâm sàng và hồi cứu các hồ sơ bệnh án cũng như qua các khóa tập huấn về chẩn đoán điều trị sốt rét (pretest và posttest) với nguồn số liệu chưa đầy đủ đã cho thấy nhiều vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc primaquine chưa phù hợp và theo hướng dẫn của các phác đồ của Tổ chức Y tế thế giới và của Bộ Y tế (qua các năm 2003, 2007, 2009) trước đây và hiện nay. Nhiều trường hợp lại dùng các phác đồ theo “kinh nghiệm”cá nhân từng thầy thuốc lâm sàng – hoặc là quá liều, hoặc là dưới liều, hoặc là quá ngày hoặc là giảm đi số ngày,…thậm chí không dùng chúng để diệt giao bào (chống lây lan trong sốt rét do P. falciparum) hoặc diệt thể ẩn chống tái phát xa (trong sốt rét do P. vivax) và tỷ lệ sai và sót khi dùng primaquine lên đến gần 21% (331/1577 hồ sơ bệnh án đã kiểm tra).
Dù thế nào chăng nữa,…một khi khuyến cáo chính thống đưa ra đều dựa trên các nghiên cứu chứng cứ của nhiều nơi trên thế giới và các nghiên cứu này có chất lượng cao và tin cậy về mặt khoa học. Đành rằng trong một khoa truyền nhiễm hoặc khoa bệnh nhiệt đới, sốt rét là một trong số vô vàn bệnh nhiễm trùng khác nhau, song nếu việc “lãng quên” áp dụng liệu pháp primaquine đúng sẽ góp phần không nhỏ vào chiến lược phòng chống sốt rét, cụ thể hơn là chưa quản lý một ca bệnh điều trị một cách toàn diện. Do vậy, để góp phần quản lý ca bệnh toàn diện và hiệu quả hơn, chúng tôi xin chia sẻ các thông tin liên quan đến thuốc primaquine này.
Số liệu tổng kết HSBA các tuyến điều trị 2001, 2002, 2007 - 2011 |
Loại bệnh án điều trị sốt rét được hồi cứu | Liệu trình dùng thuốc primaquine (PRM) | Tổng số |
Đúng | Chưa đúng | Không dùng |
Sốt rét P. falciparum | 897 | 167 | 69 | 1133 |
Sốt rét P. vivax | 51 | 26 | 34 | 111 |
Sốt rét P. fal+ P. viv | 19 | 5 | 2 | 26 |
Sốt rét lâm sàng (CM) | 279 | 28 | * (331/1577) | 307 |
Tổng số | Bao gồm cả P. falciparum, P. vivax, nhiễm phối hợp P. falciparum và P. vivax, sốt rét lâm sàng) | 1577 |
·Điều đặc biệt, là trong cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại Việt Nam, đặc biệt khu vực miền Trung-Tây nguyên có mặt của P. malariae nhưng qua 10 năm giám sát chưa thấy trường hợp bệnh án nào báo cáo về P.malariae này! Ngẫu nhiên không gặp hay chưa có kinh nghiệm tìm thấy loài này?
·Số liệu trên chúng tôi đã loại các hồ sơ bệnh án liên quan đến phác đồ cũ quy định dùng PRM khi có xét nghiệm có giao bào P. falciparum!
Primaquine là một loại thuốc lựa chọn dùng để “tiệt trừ” (eradication) của các thể ngủ trong gan của các ký sinh trùng P. vivax và P. ovale để tránh tái phát xa và quá trình tái hoạt thể ngủ của các loại ký sinh trùng này. Bên cạnh đó, thuốc primaquine còn dùng để điều trị diệt giao bào của P. falciparum và P. malariae để chống lây lan và các chủng khác.
Về mặt hóa học và dược động học
Primaquine phosphate là một loại thuốc 8-aminoquinoline tổng hợp. Thuốc hấp thu tốt và dung nạp gần như đầy đủ qua đường uống, đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1-2 giờ. Thời gian bán hủy trong huyết tương là 3-8 giờ. Primaquine phân bố rộng rãi trong các mô trong cơ thể, nhưng chỉ một lượng nhỏ là gắn kết ở đó. Thuốc chuyển hóa nhanh trong gan và đào thải vào trong nước tiểu, có 3 chất chuyển hóa chính hình như ít có hoạt tính chống sốt rét nhưng tiềm năng tán huyết cao, chất chuyển hóa chính đáng lưu ý là carboxyprimaquine, thuốc này có thể tích tụ trong huyết tương khi cho lặp lại.
Trong công thức liều là trong một viên thuốc có thể chứa 5.0mg, 7.5mg hoặc 15mg base pimaquine as diphosphate
Cơ chế chống sốt rét và kháng thuốc
Primaquine có hoạt tính chống lại các giai đoạn ký sinh trùng trong gan đối với tất cả các chủng ký sinh trùng sốt rét ở người. Chúng lại chỉ có thể có hoạt tính chống lại các giai đoạn thể ngủ (“dormant hypnozoite stages”) của P. vivax và P. ovale. Primaquine cũng có hoạt tính diệt thể giao bào đối với cả 4 loại ký sinh trùng sốt rét ở người. Primaquine tác động lên thể hồng cầu, nhưng hoạt tính này rất yếu chứ không phải là đóng vai trò quan trọng. Cơ chế tác động chống sốt rét đến nay vẫn còn chưa rõ ràng.
Một số chủng của P. vivax ở New Guinea, Đông Nam Á, trung và Nam Mỹ và một số vùng khác có biểu hiện kháng tương đối với thuốc primaquine. Các thể trong gan của các chủng này không thể loại bỏ tận gốc nếu chỉ dùng một liệu trình chuẩn của thuốc primaquine và vì thể có thể đòi hỏi phải lặp lại liệu trình. Vì hiệu lực giảm, nên liệu trình chuẩn của primaquine để diệt tận gốc nhiễm trùng P. vivax gần đây có tăng liều lên gấp đôi 30 mg base mỗi ngày trong 14 ngày.
Sử sụng thuốc trên lâm sàng
Liệu pháp điều trị tận gốc đối với sốt rét cấp do P.vivax và P. ovale
Liệu trình chuẩn đối với các tình trạng nhiễm trùng sốt rét này bao gồm chloroquine (CQ) để loại trừ thể hồng cầu và primaquine để loại trừ thể ngủ trong gan và ngăn ngừa tái phát tiếp theo sau đó. Thuốc CQ chỉ định cấp thời và liệu pháp kèm theo primaquine là giúp kìm lại cho đến khi tình trạng G6PDH của bệnh nhân được biết. Nếu nồng độ men G6PDH bình thường, thì liệu trình thuốc primaquine 14 ngày sẽ cho. Đánh giá kịp thời nồng độ men G6PDH là cực kỳ quan trọng và có ích, vì primaquine dường như có hiệu quả nhất khi chỉ định trước khi liệu trình thuốc CQ hoàn thành.
Dự phòng điểm chốt cho sốt rét P. vivax và P. ovale
Liều dự phòng chuẩn không ngăn ngừa một cơn tái phát đối với sốt rét P.vivax hoặc P. ovale, vì các thể ngủ của các chủng ký sinh trùng này không bị loại bỏ bởi CQ hoặc các thuốc sẵn có khác. Nhằm làm giảm đáng kể khả năng tái phát, một số tác giả đề xuất sử dụng primaquine sau khi các cá nhân đó hoàn tất chuyến du lịch đến các vùng lưu hành sốt rét.
Hóa dự phòng sốt rét?
Primaquine đã được nghiên cứu như một tác nhân dự phòng dùng hàng ngày. Điều trị hàng ngày với liều 30 mg (tương đương 0.5 mg/kg) base sẽ bảo vệ tốt chống lại sốt rét do P. falciparum và P. vivax. Tuy nhiên, tiềm năng gây độc tính do sử dụng kéo dài vẫn còn là mối quan tâm, và bản thân primaquine nhìn chung được khuyến cáo cho mục đích này chỉ khi Mefloquine, Malarone, Doxycycline không thể sử dụng.
Tác động diệt giao bào
Một liều duy nhất của thuốc primaquine (45 mg base) có thể sử dụng như một biện pháp phòng chống để “trả lại” các giao bào P. falciparum không nhiễm đối với muỗi. Liệu pháp này không có lợi điểm về mặt lâm sàng cho bệnh nhân nhưng sẽ cắt đứt lan truyền.
Rất tiếc, đến nay nhiều hồ sơ bệnh án biểu hiện và nhiều nhà điều trị còn nhẫm lẫn giữa cách dùng primaquine để diệt giao bào chống lây lan và diệt thể ẩn / ngủ chống tái phát xa,…nên liệu trình và thời gian dùng đối với mỗi loại sốt rét vì thế khác nhau và đôi khi không cần thiết kéo dài ngày. Hơn nữa, phác đồ 2007 đã ngừng dùng từ lâu nhưng nhiều cơ sở điều trị, nhất là tuyến tỉnh và huyện vẫn còn dùng những liệu trình cũ không còn phù hợp với hướng dẫn điều trị sốt rét nữa.
Khuyến cáo về điều trị sốt rét do P. vivax chưa biến chứng (WHO., 2010) |
Tổng liều 25mg base/kg thuốc chloroquine chia ra 3 ngày, phối hợp với primaquine 0.25mg base/kg uống cùng lúc với thức ăn mỗi ngày một lần trong 14 ngày – là phác đồ lựa chọn trên những ca nhiễm P. vivax nhạy với các thuốc này; Tại các vùng châu Đại Dương và Đông Nam Á thì liều primaquine nên dùng 0.5mg/kg cân nặng; |
Thuốc ACTs cùng với thuốc Primaquine được dùng trong những ca sốt rét do P. vivax kháng thuốc. |
Trong những trường hợp thiếu men G6PDH từ nhẹ đến trung bình về mức độ, liều primaquine 0.75mg/kg dùng một lần mỗi tuần trong 8 tuần liên tiếp. Trường hợp thiếu men G6PDH nặng sẽ bị chống chỉ định dùng thuốc primaquine; |
Nhiễm trùng Pneumocystis jiroveci
Liệu pháp phối hợp Clindamycin và primaquine đóng vai trò như một liệu pháp thay thế trong điều trị bệnh pneumocystosis, đặc biệt các bệnh nhân thể nhẹ đến trung bình. Liệu phá này nhằm nâng cao dung nạp so với liều cao của trimethoprim-sulfamethoxazole hoặc pentamidine, dù cho hiệu lực của nó chống lại các trường hợp viêm phổi do pneumocystis chưa nghiên cứu kỹ.
Độc tính và Các tác dụng ngoại ý
Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng nhất là tình trạng tan máu thiếu máu trên các cá nhân thiếu men G6PDH, các khuyết tật khác trong chu chuyển hóa con đường pentose phosphate trong hồng cầu của chuyển hóa glucose, hoặc một type trong bệnh lý do Hb. Trên các bệnh nhân thiếu men G6PDH có biển thể châu Phi (African variant) thì nói chung với liệu trình chuẩn của primaquine sẽ có thể sinh ra tình trạng thiếu máu tan máu tự giới hạn lành tính. Trong khi đó, các biến thể châu Á hoặc vùng Địa Trung Hải thì tình trạng tan máu sẽ nghiêm trọng hơn. Liệu trình điều trị chuẩn cũng có thể gây nên đau bụng nếu cho uống trong lúc bụng đói. Liều cao hơn có thể gây buồn nôn và nôn mửa, khi đó tình trạng methemoglobine có thể xảy ra.
Primaquine với liều khuyến cáo nhìn chung là dung nạp thuốc tốt. Nếu có các tác dụng ngoại ý thường gặp là buồn nôn, đau vùng thượng vị, cơn co thắt bụng và nhức đầu và thường các triệu chứng này xảy ra khi dùng liều cao và khi thuốc được uống lúc bụng rỗng. Các triệu chứng khác nghiêm trọng có thể nhưng hiếm như giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu và rối loạn nhịp tim. Liều chuẩn primaquine có thể gây ra tan huyết hoặc tình trạng methemoglobinemia (MetHb) có biểu hiện xanh tím, đặc biệt những người thiếu men G6PDH hoặc khiếm khuyết trong khâu chuyển hóa di truyền.
Nếu quá liều primaquine có thể gây nên các tình trạng tăng mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, thiếu máu nghiêm trọng và một số triệu chứng tiêu hóa khác xuất hiện. Tình trạng MetHb xảy ra nhanh và thiếu máu nghiêm trọng.
Thuốc không nên dùng cùng với một số thuốc có nguy cơ gây ức chế tủy xương do quá trình tương tác thuốc.
Chống chỉ định và thận trọng
Primaquine nên tránh dùng trên những bệnh nhân có tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc methemoglobinemia, trong số những cá nhân dùng thuốc có nguy cơ tiềm tàng ức chế tủy (như quinidine) và cá nhân có rối loạn về tủy. Chưa bao giờ thuốc được chỉ định ngoài đường uống vì thuốc có thể gây tình trạng hạ huyết áp đáng kể.
Các bệnh nhân nên được thử tình trạng thiếu men G6PDH trước khi cho dùng primaquine. Khi một bệnh nhân thiếu men G6PDH, chiến lược điều trị có thể gồm liệu pháp “kìm nén” (diệt thể vô tính) và điều trị ngăn ngừa tái phát tiếp sau đó. Nếu có xảy ra, với chloroquine và sau đó cần lưu ý và quan tâm chặt chẽ đến tình trạng huyết học; hoặc điều trị bằng primaquine hằng tuần (45 mg base) trong 8 tuần.
Các cá nhân thiếu men G6PDH tại vùng Địa Trung Hải và các quốc gia châu Á hầu hết có thiếu men nặng cần thận trọng. Các quốc gia châu Phi thường có khiếm khuyết về mặt sinh hóa nhẹ hơn. Sự khác biệt này có thể đề xuất ra các chiến lược điều trị khác nhau. Trong bất kỳ lý do nào, cũng phải chấm dứt khi có bằng chứng tán huyết hoặc thiếu máu xảy ra. Primaquine nên tránh trên các phụ nữ mang thai vì phôi thai có thể thiếu men G6PDH tương đối và vì thế sẽ có nguy cơ tán huyết cao.
Một số điểm chú ý khi điều trị sốt rét do P.malariae và P. ovale
Thực tế P. malariae và P. ovale kháng với các thuốc sốt rét hiện vẫn chưa có nhiều số liệu công bố. Sự nhiễm trùng gây ra bởi hai loài ký sinh trùng sốt rét này vẫn còn rất nhạy với nhóm thuốc chloroquine (CQ). Chỉ có một nghiên cứu tiến hành tại Indonesia, đã báo cáo sốt rét do P. malariae đối với CQ. Điều trị khuyến cáo chống tái phát cho P. ovale tương tự như đối với P. vivax.
Đối với P. malariae thì việc điều trị như liều chuẩn CQ giống như đối với P. vivax nhưng không cần liệu trình điều trị tiệt căn như P. vivax vì không có thể ngủ được hình thành trong nhiễm trùng loài này.
Thay cho lời kết
Trong tình hình sốt rét hiện tại, mặc dù có xu hướng giảm đáng kể trong vòng 5 năm qua. Do vậy, nhiều cán bộ y tế còn chủ quan và nhiều cán bộ y tế “có vẻ lãng quên” với các phác đồ điều trị cập nhật theo từng thời điểm. Đặc biệt, trong rất nhiều bệnh án không thấy chỉ định cho thuốc primaquine trên các bệnh nhân trong và sau khi đã hoàn tất liệu trình thuốc diệt thể vô tính trong máu đối với các phác đồ dùng trong sốt rét do P. falciparum, P. vivax và ngay cả khi nhiễm phối hợp P. falciparum và P. vivax. Có nhiều lý do đưa ra giải thích khác nhau từ các y bác sĩ và thầy thuốc lâm sàng (rằng cấp thuốc về nhà bệnh nhân tự uống lấy, khi hỏi kho dược thì phụ trách dược không cho phép cấp một lượng lớn thuốc primaquine cho bệnh nhân khi đi về - đó là các ý kiến trái chiểu rất hay diễn ra khi đi kiểm tra giám sát chấn đoán và điều trị tại các tuyến bệnh viện; hoặc có bác sĩ cho rằng chỉ dùng primaquine khi kết quả xét nghiệm trả lời có giao bào thì mới cho thuốc- nên biết rằng xét nghiệm viên soi kính không phải lúc nào cũng phát hiện được tất cả các thể và ký sinh trùng sốt rét trên lam máu vì số vi trường soi có hạn định- do vậy việc bỏ sót những trường hợp dưới ngưỡng phát hiện của kính hiển vi là có thể xảy ra). Nên chăng các bệnh viện điều trị sốt rét có một giải pháp thống nhất và điều trị tuân thủ theo phác đồ hướng dẫn của Bộ Y tế hiện hành.