 |
Figure 1: The life cycle of Plasmodium falciparum.
(Nguồn:www.researchgate.net) |
Cập nhật về tình hình sốt rét do Plasmodium falciparum kháng thuốc trên toàn cầu và Việt Nam
Sốt rét hiện vẫn còn là một bệnh phổ biến và hiện đang lưu hành tại ít nhất 99quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới, nhất là tại khu vực các quốc gia châu Phi, Nam Mỹ, Đông Nam Á. Hàng năm sốt rét (SR) đã gây mắc và tử vong lên đến hàng triệu người và là 1 trong 5 nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng. Mặc dù, SR trong thời gian gần 10 năm qua đã giảm thấp, song khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và khó khăn do đặc điểm phức tạp: vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và có nguy cơ tái phục hồi, cơ cấu ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) với Plasmodium falciparum (P. falciparum) chiếm trên 80%, dân di biến động quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển SR ác tính và tử vong do SR cao hơn. Sốt rét kháng thuốc: Tổng hợp dữ liệu từ Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu Nửa đầu thế kỷ 20, việc giảm tình hình SR dựa vào rất nhiều biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) có hiệu quả. Các thành công sớm này đã được nâng lên thêm nhờ vào việc sử dụng chloroquin (CQ) rộng rãi. Vào những năm 1950, chiến lược loại trừ SR đã khởi động trong một thập niên đã đạt được một phần tham vọng của mục đích là khắc phục các thử thách cũng như ngăn chặn chủng P. falciaprum. Nửa sau thế kỷ cuộc chiến chống lại đã có phần suy giảm khi KST phát triển và hình thành kháng CQ và rồi đến các thuốc sốt rét (TSR) khác. Dù có nhiều tiến bộ trong “thiết kế” các liệu pháp thuốc mới song các hoạt chất đó vẫn có tuổi thọ ngắn vì tình trạng kháng diễn ra quá nhanh và có tính ảnh hưởng toàn cầu. Chính vì vậy, chiến lược PCSR đã phần nào suy giảm và gánh nặng bệnh tật vì thế tăng thêm. 
Hình 1
Triển vọng toàn cảnh SR vào đầu thế kỷ 21 có vẻ khả quan hơn. Một nguồn tài chính khổng lồ sẵn sàng phát triển cho cơ sở hạ tầng và các nhu cầu thiết yếu để ngăn chặn KSTSR. Một trong những cơ sở nền tảng của chương trình phòng chống hôm nay là chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ca bệnh SR với thuốc hiệu lực cao. Các liệu pháp thuốc mới có thành phần artemisinin (ART) và dẫn chất là trọng tâm của tiếp cận mới này, từ đó về khía cạnh thực hành chúng đã cho ra các liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao và tiềm năng ngăn chặn lan truyền tốt nhất. Tác động một thời gian ngắn nhưng với hiệu lực cao đã làm giảm đi dung khối KSTSR rất lớn và số KSTSR còn lại vẫn bị loại bỏ bởi lượng thuốc tồn lại nhưng hiệu quả kém hơn, do đó cần thuốc đi cặp đôi. Dưới sự khuyến cáo của TCYTTG, hiện đã có ít nhất 80 quốc gia dùng liệu pháp ACTs tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH). Kháng thuốc (drug resistance) không nhất thiết luôn xem nó như một ca thất bại điều trị (treatment failure) nghĩa là thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu chứng lâm sàng khi đã chỉ định thuốc đúng TSR. Do vậy, trong khi kháng thuốc ắt sẽ dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị đều là do kháng thuốc. Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều không đúng, vấn đề chấp nhận điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác giữa các thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn đoán nhầm bệnh[24]. Hiện tại, tình trạng kháng thuốc diễn biến rất phức tạp, nên việc giám sát cần xem như một công việc thường quy để theo dõi sự xuất hiện kháng cũng như quy mô lan rộng là cần thiết. Các thông tin ghi nhận được từ các nghiên cứu kháng thuốc sẽ giúp hướng dẫn lựa chọn phác đồ điều trị và tiên đoán mô hình kháng trong tương lai. 
Hình 2
Về định nghĩa, kháng thuốc là khả năng của một chủng KSTSR sống sót hoặc nhân lên mặc dù đã được chỉ định một liều thuốc SR hợp lý và bản thân bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường. Kháng với một thuốc SR có thể là một hậu quả của mối liên quan đáp ứng giữa nồng độ - hiệu quả thuốc đó. Vì đặc tính dược động học của thuốc SR thay đổi rất rộng tùy thuộc giữa các bệnh nhân với nhau, khi xét về định nghĩa của kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp nồng độ thuốc trong huyết tương bình thường (vì chúng còn liên quan chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong cơ thể). Lịch sử kháng thuốc SR đã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy mô ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là loài P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc SR toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2009) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống SR đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm P. falciparum phát triển kháng với tất cả thuốc SR. Một số thuốc SR tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay sau đó chưa đầy 1 năm (sulfadoxin/pyrimethamin ra đời năm 1967 và cũng trong năm đó xuất hiện kháng; Atovaquone ra đời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5-7 năm (CQ ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm 1957; mefloquin ra đời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc SR có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi đến năm 1910), artemisinin và dẫn xuất ra đời vào những năm 1990 liệu có cùng số phận với quinin và các thuốc SR khác. Thuốc phối hợp có artemisinin: Giảm gánh nặng bệnh tật và tử vong Vì tình hình kháng thuốc phạm vi diện rộng, nên liệu pháp phối hợp ART và dẫn xuất là những thuốc hiệu lực để lựa chọn điều trị tại nhiều vài quốc gia trên thế giới. Nhưng nếu có tỷ lệ thất bại cao của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông đã góp phần cảnh báo cho liên vùng, tất cả những phác đồ khuyến cáo của TCYTTG hiện tại đều dựa trên nền dẫn xuất ART. Nếu thật như vậy, thì nguy cơ mở rộng diện kháng đối với thuốc này sẽ xuất hiện trong thời gian không xa, nhất là khu vực miền Trung-Tây Nguyên, Việt Nam. Một trong những chiến lược có thể kéo dài hiệu lực lâm sàng của một TSR và giảm nguy cơ KST lựa chọn kháng là sử dụng ACTs. Từ dữ liệu dựa trên hiệu quả và độ an toàn của ACTs rất hữu ích trong việc quyết định có hay không dùng TSR ưu tiên tại các tuyến phù hợp [1],[2] do đó hoạt động đánh giá hiệu lực nhóm thuốc ACTs đóng một vai trò quan trọng [103]. Một trong những thuốc ACTs đầu tiên ra đời tại Việt Nam là CV-8, thuốc được thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm từ năm 1990-2000 có ưu điểm vượt trội nhưhiệu lực cao (97,5-100%), thời gian điều trị ngắn [8],[9]. Trên cơ sở thành công phối hợp CV-8, một số phối hợp (dihydroartemisinin-piperaquin) DHA-PPQ như biệt dược Artekin, Arterakin, CV artecan và (artemisinin-piperaquin phosphat) như Artequick có thể xem như CV-8 cải tiến khi bớt đi hai thành phần primaquin và trimethoprim, song vẫn đảm bảo hiệu quả diệt nhanh KST và giảm giao bào P. falciparum. Từ những ưu điểm DHA-PPQ, thuốc đã được đưa vào danh mục thuốc SR thiết yếu ở Việt Nam 2007. Song song nghiên cứu thuốc Artekin, phác đồ Artequick liệu trình điều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao, ít tác dụng ngoại ý được TCYTTG khuyến cáo nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong cộng đồng sau khi có dữ liệu về hiệu lực cũng như tính an toàn. Thuốc phối hợp ACTs đang được khuyến cáo sử dụng trong điều trị ưu tiên các bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng, khi phối hợp artemisinin với piperaquin có thời gian bán hủy kéo dài dài, trì hoãn kháng, tác động nhanh và dung nạp tốt trên hầu hết BNSR (WHO, 2011). 
Hình 3
Miền Trung-Tây Nguyên là khu vực trọng điểm về mắc bệnh và tử vong so với cả nước, đặc biệt P. falciparum đa kháng thuốc với ART (7-50%) và dẫn xuất AS (7-45%), Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng điểm. Việc đánh giá đáp ứng P. falciparum với phác đồ ACTs trên BNSR do P. falciparum là hết sức cần thiết trước khi kháng thuốc xảy ra thật sự. Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng in vivo tiến hành tại Bình Phước, nam Việt Nam vào 2008-2011 và tại Gia Lai vào 2010-2011 đánh giá phác đồ AS đơn trị liệu và DHA-PPQ, theo dõi 28 hoặc 42 ngày với nhiều cỡ mẫu khác nhau cho thấy trung bình khoảng 20% số ca còn tồn tại KST ngày D3. Tuy nhiên, hiện tượng này chỉ kéo dài thời gian làm sạch KST so với các nghiên cứu trước đây tại các quốc gia châu Phi và Đông Nam Á và chỉ số này có thể đóng vai trò như một chỉ điểm lâm sàng gián tiếp của thất bại điều trị hoặc kháng với AS hoặc DHA-PPQ. Việc phát hiện hiệu lực thuốc giảm không chỉ là bước đầu tiên phổ cập các thông tin hữu ích đưa ra quyết định, từ đó gia tăng tiếp cận dữ liệu chuyển thành các bằng chứng có thể sử dụng được cho xây dựng kế hoạch và chính sách thuốc với sự phối hợp toàn cầu để ngăn chặn. Ký sinh trùng P. falciparum giảm nhạy với artemisinin và dẫn xuất Artemisinin (ART) là một chất Qinghaosu cấu trúc sequiterpen lacton chiết xuất từ lá của cây thanh hao hoa vàng, được sử dụng hơn 1000 năm trong y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt và có mặt trong ít nhất 52 bài thuốc cổ truyền Trung Quốc. Artemisinin có tiềm năng tác động và diệt nhanh từ thể tư dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và có thể ức chế hình thành giao bào qua trung gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ KSTSR Plasmodium spp. Dihydroartemisinin (DHA) là một dẫn xuất và chất chuyển hóa chính của artemisinin có hiệu lực tương đương với artemisinin và artesunate. Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunat (AS) trong thời gian 10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100%. 
Hình 4
Mặc dù P .falciparum đa kháng thuốc nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn là “ngoại lệ” đối với ART và dẫn xuất. Từ cảnh báo đó, TCYTTG yêu cầu các hãng dược phẩm dừng tiếp thị và bán thuốc dạng đơn trị liệu ART. Thực tế lâm sàng điều trị SR đến nay chưa báo cáo kháng thuốc ART, nhưng mô hình kháng ART thực nghiệm trên SR của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định (P. yoelii hoặc P. berghei kháng ART và artemether hoặc P. chabaudi kháng với AS). Dù chưa có hiện tượng kháng ART trên lâm sàng, song có 3 bằng chứng đủ để cảnh báo nguy cơ kháng ART xảy ra (WHO, 2006): (i) Giảm nhạy P. falciparum với dẫn xuất artemisinin tại Trung Quốc qua thử nghiệm tính nhạy P. falciparum trên in vitro với AS giảm đáng, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp 2-3 lần, (ii) Giảm hiệu lực ART từ nghiên cứu in vivo quy mô đa quốc gia với tỷ lệ tái phát sớm cao, (iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng có thể rút ngắn “tuổi thọ” thuốc SR. Nếu không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền vào phát triển một thuốc mới sẽ lãng phí lớn. 
Hình 5. Một số vùng báo cáo thất bại với thuốc ACTs cao tại Đông Nam Á
(Nguồn: WHO Global malaria programme, 2017)
Phát minh ra một loại TSR mới cần đầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể đến nguy cơ thất bại nếu như không thực hiện hai mặt của một vấn đề nêu trên. Do vậy, trong khi chờ đợi một TSR mới trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời điểm này chính là kéo dài tuổi thọ của thuốc bằng cách bảo vệ không để gia tăng đột biến kháng thuốc. Một trong những chương trình hành động đó, tập trung vào phối hợp thuốc có artemisinin (ACTs). Các thuốc ACTs như Coartem, CV-8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin, CV-artecan đã được nghiên cứu tại nhiều quốc gia như Thái Lan, Campuchia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi nhằm đưa ra giải pháp tốt nhất đối phó với kháng thuốc do chủng P. falciparum. Hiệu lực thuốc phối hợp có artemisinin với sốt rét do P. falciparum Tương tự như các quốc gia có SRLH khác trong khu vực tiểu vùng sông Mê Kông, tại Việt Nam kháng thuốc cũng đã được ghi nhận với tất cả thuốc SR, ngoại trừ artemisinin và các dẫn xuất. Do đó, DHA-PPQ đã triển khai ứng dụng điều trị ưu tiên cho SR do P. falciparum rất có hiệu quả và theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2009). Phối hợp DHA-PPQ chứng minh có hiệu lực cao trong điều trị SR P. falciparum và là công cụ hữu ích tại các vùng SRLH ở Việt Nam. 
Hình 6
Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc do nhóm tác giả Trần Tịnh Hiền và cộng sự (2004) với thuốc DHA-PPQ báo cáo có ACPR là 94,7%, không có ca thất bại điều trị sớm. Một điều tra và tổng hợp do nhóm tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự (2011) qua các nghiên cứu theo dõi 28 ngày về hiệu lực DHA-PPQ và artesunate đơn trị liệu tại Bình Phước, Đăk Nông, Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị và Quảng Bình từ 2005-2010. Tổng số 417 BNSR điều trị bằng DHA-PPQ chỉ ra hiệu lực cao, tỷ lệ ACPR từ 97,8% (ở Bình Phước) đến 100% tại các vùng khác, tỷ lệ sạch KST P. falciparum vào ngày D3 là 100% tại các nghiên cứu Quảng Bình, Quảng Trị, Gia Lai, Ninh Thuận, Đăk Nông, nhưng vẫn còn 15,3% số ca còn tồn tại KST P. falciparum vào ngày D3 tại Bình Phước. Tỷ lệ ACPR của liệu pháp artesunate đơn trị liệu từ 96,8-100% ở các vùng nghiên cứu khác nhau, nhưng ở Bình Phước chỉ có 84,8% vào năm 2009. Đặc biệt, KSTSR P. falciparum tồn tại vào ngày D3 tại Bình Phước từ 13,2% (năm 2009) đến 24% (vào năm 2010), đặc biệt đã có một mối liên quan giữa sự tồn tại KSTSR ngày D3 với tái phát KST (OR = 8,54, 95% CI: 1,29-56,45) nhưng không có khác biệt có ý nghĩa giữa mật độ KST ngày D0 với sự tái phát tìm thấy sau đó. DHA-PPQ là một thuốc phối hợp dung nạp tốt, đang sử dụng tăng lên tại các quốc gia Đông Nam Á - nơi mà SR P. falciparum kháng thuốc cao. Một thử nghiệm lâm sàng thăm dò liều của 2 loại thuốc ACTs là Artequick và Arterakin tiến hành tại Gia Lai đối với SR do P. falciparum, số liệu cho thấy thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 94,6% ở nhóm dùng Arterakin và 100% ở nhóm dùng thuốc Artequick. 
Hình 7
Trong giai đoạn 2000-2010, một nghiên cứu khác tiến hành bởi Tạ Thị Tĩnh và cộng sự với test in vivo 28 ngày theo hướng dẫn TCYTTG (2009) tại Bình Phước để đánh giá hiệu lực artesunate và artemether đơn trị liệu 5 ngày, artesunate 7 ngày và DHA-PPQ liệu trình 3 ngày. Tổng số 261 BNSR điều trị artesunate 7 ngày cho thấy artesunate vẫn còn hiệu lực cao với ACPR là 97-100%. Tuy nhiên, sự tồn tại KST ngày D3 năm 2011 và năm 2010 lần lượt là 8,7% và 6,3%. Hiệu lực artesunate với P. falciparum tại Đăk Nhau, Bình Phước có ACPR chỉ 84,8% (năm 2009) và xuống còn 88% (năm 2010). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại KST ngày D3 > 10% (16% năm 2003 và 24% năm 2010). Arterakine vẫn có hiệu lực cao trong điều trị P. falciparum với ACPR 97,8% (năm 2009) nhưng tỷ lệ tồn tại KST vào D3 là 15,3%, có 1 ca thất bại điều trị sớm. Nói tóm lại, DHA-PPQ trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng SRLH nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị, Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai trong thời gian 3 năm gần đây liên quan đến phác đồ này đều cho kết quả tỷ lệ chữa khỏi cao. Bên cạnh đó, tại nhiều tuyến bệnh viện điều trị khu vực MT-TN trong thời gian qua (2007-2011) đã ghi nhận nhiều trường hợp SR do P. falciparum và/ hoặc nhiễm phối hợp P. falciparum với một loài khác điều trị bằng DHA-PPQ cho kết quả còn tồn tại KST vào ngày D3 sau 3 ngày, bất luận có ghi nhận về dung nạp hoặc không và một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên hiệu quả điều trị cho các BNSR tại hệ điều trị, cho thấy hiệu lực DHA-PPQ phần nào đã giảm, đặc biệt là khâu làm sạch KST qua các cuộc giám sát đánh giá chất lượng chẩn đoán và điều trị. Một số nghiên cứu triển khai từ 2008-2011 cho thấy P. falciparum giảm nhạy với artemisinin, artesunate và ngay cả với thuốc phối hợp DHA-PPQ tại một số điểm theo dõi liên tục trên thế giới, đặc việt khu vực tiểu vùng sông Mê Kông như Thái Lan, Campuchia, Myanmar, Việt Nam với biểu hiện là thời gian làm sạch KST kéo dài và chậm hơn so với trước đây. Tỷ lệ KST thể vô tính (+) vào ngày D3 hoặc sau 72 giờ tại một số điểm còn cao, dao động 10-25%, điều này cho phép nghi ngờ kháng thuốc, xem đó như chỉ điểm lâm sàng gián tiếp kháng và cần phân tích về mặt dược động học và sinh học phân tử làm rõ. 
Hình 8
Tất cả những kết quả trên làm cho mối quan tâm đến kháng thuốc ngày càng trở nên là vấn đề cấp bách tại Việt Nam, một quốc gia chia sẻ với dải biên giới dài với Campuchia, Lào, Trung Quốc, đặc biệt là các tỉnh miền Trung-Tây Nguyên - nơi có tỷ lệ mắc và tử vong cao về SR hàng năm và các nguy cơ giảm hiệu lực DHA-PPQ, thậm chí thất bại điều trị hoặc kháng là có thể rất cao. Ưu thế từ phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin phosphat (DHA-PPQ) Liệu pháp TSR phối hợp dựa trên gốc Original Textartemisinin được khuyến cáo lựa chọn ưu tiên trong điều trị SR do P. falciparum trên khắp thế giới và phối hợp cố định liều dùng được khuyến cáo. TCYTTG đã khuyến cáo dùng ACTs như một chính sách trong điều trị SR, nơi mà P. falciparum là loài nhiễm nổi trội. Các phối hợp ACTs khác nhằm mục đích đạt được hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu nhanh bằng cách lựa chọn phối hợp có artemisinin cùng với một thuốc có hiệu lực kéo dài hơn liên quan đến cơ chế tác động khác nhau và thời gian bán hủy cũng khác nhau khi lựa chọn các thuốc đi kèm. Phối hợp DHA-PPQ với nhiều biệt dược thương mại khác nhau như Artekin, Arterakine, CV Artecan, Eurartesim, Duo-Cotecxin là một trong 5 phối hợp ACTs được khuyến cáo của TCYTTG. DHA là 1 sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxide, có tác dụng rất quan trọng đối với KST vì diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoi trùng, thể giao bào. DHA, với vai trò là một chất chuyển hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunate và artemether, đã được sử dụng rất lâu trên BNSR khắp thế giới. Cơ chế tác dụng của DHA hiện chưa được biết thấu đáo. Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung có tính chọn lọc vào tế bào nhiễm và tác động với hemozoin dẫn đến tiêu diệt KST, trên in vitro, phản ứng này sinh ra các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng KST. Thuốc đi cùng PPQ-dẫn xuất thuộc 4-aminoquinolein, loại biquinolin có cơ chế tác dụng tương tự như nhóm quinolein, được dùng thay cho CQ và đóng vai trò quan trọng trong PCSR trên thế giới trong những năm của thập kỷ 80. Thành phần PPQ có tác dụng tốt trên các thể trong hồng cầu của P. vivax, P. malariae và hầu hết các thể P. falciparum, ngoại trừ giao bào. 
Hình 9
Các dữ liệu về hiệu lực được bổ sung từ các nghiên cứu tiến hành từ 2005-2008 với việc thay đổi liều khác nhau và hiệu lực tương tự như trong các báo cáo ở nghiên cứu tổng hợp. DHA-PPQ có thể xem là “đa trị liệu”? Một trong những vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu là tỷ lệ kháng thuốc và/ hoặc tái phát rất cao sau khi ngừng điều trị. Nghiên cứu gần đây khẳng định phối hợp DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các thể SR, kể cả BNSR do P. falciparum đa kháng. Phác đồ DHA-PPQ khắc phục nhược điểm của cả 2 thuốc khi dùng đơn trị liệu, cũng như có khả năng làm chậm sự kháng thuốc PPQ. Một trong những thay đổi quan trọng chính là chuyển đổi từ phác đồ đơn trị liệu sang đa trị liệu với các thử nghiệm phối hợp có thành phần artemisinin như DHA-PPQ trong điều trị P. falciparum đa kháng là một minh chứng như tại Thái Lan hay tại Peru. Thử nghiệm liệu trình 1 ngày một lần với DHA-PPQ trong xử trí P. falciparum đa chống kháng; hoặc DHA-PPQ liệu trình 3 ngày xử trí đa chống kháng do P. falciparum tại Việt Nam. So sánh hiệu lực DHA-PPQ với artesunate + mefloquine trong một nghiên cứu mở; hoặc một nghiên cứu ngẫu nhiên mở đánh giá hiệu lực và tính an toàn của DHA-PPQ trên BNSR do P. falciparum tại Campuchia và tại Myanmar. Thử nghiệm DHA-PPQ so sánh với artesunat-mefloquin; phối hợp artesunate+amodiaquine, so sánh phác đồ artesunate-amodiaquin với artemisinin-piperaquin (Artequick), hoặc đánh giá hiệu lực phối hợp artemisinin-piperaquin đơn thuần, tất cả cho biết DHA-PPQ hiệu lực còn bền vững, điều này cho thấy Artequick cũng cho hiệu lực cao so với các phối hợp khác. 
Hình 10
Trong một nghiên cứu tổng hợp với 14 thử nghiệm lâm sàng về phối hợp DHA-PPQ và được báo cáo số liệu với 2.636 BNSR chưa biến chứng do P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ. Hiệu lực từ các nghiên cứu DHA-PPQ đối với chủng đa kháng P. falciparum cao, tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày từ 97-98% tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan và Việt Nam, phân tích cũng cho biết hiệu lực DHA-PPQ tương đương phác đồ MQ/AS và cao hơn liệu pháp artesunat-amodiaquin. Một nghiên cứu đa trung tâm khác nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toànDHA-PPQ trong điều trị SR do P. falciparum, gồm 7 thử nghiệm tại châu Phi và Đông Nam Á. So sánh phác đồ mefloquin-artesunat (MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Campuchia; artemether-lumefantrin tại Uganda [20]; amodiaquin + fansidar và artesunat + amodiaquin tại Rwanda. Tổng số 3.547 ca đưa vào nghiên cứu, 1.814 (32%) trẻ em dưới 5 tuổi nhận điều trị DHA-PPQ và 1.733 nhận điều trị thuốc đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu khác nhau và theo dõi từ 28 - 63 ngày. Không có sư khác biệt về các thông số giữa các nhóm thử nghiệm. DHA-PPQ dung nạp tốt trên cơ thể với 1,7% biểu hiện buồn nôn. Điều trị DHA-PPQ cho kết quả làm sạch KST và cắt sốt nhanh. Phân tích về mặt gen học PCR hiệu chỉnh cho hiệu lực thuốc vào ngày D28 của thuốc DHA-PPQ là 98,7%. DHA-PPQ có ưu thế và nhiều điểm mạnh hơn các thuốc so sánh khác trong việc chống lại P. falciparum khỏi sự tái phát sớm và tái phát KST. Không có sự khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ và artesunat + mefloquin (3 ngày) trong điều trị đồng nhiễm với P. vivax. Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao hơn về vấn đề tái phát KSTSR, thuốc DHA-PPQ chứng minh an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị BNSR do P. falciparum tại các quốc gia châu Á và châu Phi. Từ năm 2007 đến 2010, một số ấn bản báo cáo khi thử nghiệm lâm sàng cho kết quả về hiệu lực thuốc DHA-PPQ với cỡ mẫu khác nhau và thời gian theo dõi 28-63 ngày tại nhiều vùng SRLH là tương tự nhau [78]. Tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR của DHA-PPQ là cao hơn so với các phối hợp ACTs khác (artesunate + mefloquin), trong khi tỷ lệ chữa khỏi chưa hiệu chỉnh PCR luôn ưu thế thuộc về DHA-PPQ, chỉ ra một tỷ lệ nhiễm mới thấp hơn so với các phối hợp thuốc khác qua liệu trình theo dõi 42 ngày hoặc 63 ngày. 
Hình 11
Một lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo gần đây với DHA-PPQ với tổng số 4.116 bệnh nhân, trẻ em châu Phi dưới 5 tuổi bị SR P. falciparum chưa biến chứng [78], điều trị với ACTs cho thấy 1.226 bệnh nhân với thuốc A/L, 1.002 bệnh nhân với artesunate + amodiaquin, 413 bệnh nhân vớiphối hợp chlorproguanil-dapsone - artesunate và 1.475 bệnh nhân với DHA-PPQ. Nghiên cứu tổng hợp tại 7 nước châu Phi, tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR vào ngày D63 không có khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ, artemether + lumefantrine (A/L) và artesunate + amodiaquin. Hiệu lực điều trị, tính dung nạp và độ an toàn của phối hợp DHA-PPQ DHA-PPQ đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ tinh của TCYTTG trên các BNSR do P. falciparum. Thử nghiệm thứ nhất tiến hành bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm pha III tại châu Á [78] là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với phác đồ AS+MQ trên bệnh nhân trẻ em và người lớn bị SR do P. falciparum. Tổng số 769 BNSR điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng artesunate + mefloquin. Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa khỏi vào ngày D63 sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA-PPQ) và 95,3% (với artesunate + mefloquine) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với AS+MQ). Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D63 cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước tính Kaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D63 là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3% (với artesunate + mefloquine). Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P. falciparum không biến chứng với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với A/L. Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQ và 514 trẻ em với phác đồ A/L. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào D28 là 92,7% (với DHA-PPQ) và 94,8% (với phác đồ AL) và 95,7% đối với cả 2 phác đồ DHA-PPQ và AL. Kết quả cho thấy cả hai phác đồ ACTs đều cho hiệu lực tương tự về chữa khỏi P. falciparum, thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy phác đồ DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với A/L (Kaplan-meier ước tính tỷ lệ bệnh nhân nhiễm mới vào ngày D42 là 13.6% đối với phác đồ DHA-PPQ và 24% đối với A/L). Hiệu quả này góp phần do thời gian bán hủy của PPQ và xem như đó là một tác động quan trọng tại các vùng SRLH. 
Hình 12
Dữ liệu về hiệu lực cũng đã được đánh giá trên 2 nghiên cứu dược động học với bệnh nhân sốt rét do P. falciparum không biến chứng [48]. Một thử nghiệm tiến hành ở Burkina Faso [78], nơi có 32 trẻ em (≥ 1 tuổi, ≤ 5 tuổi) chỉ định điều trị bằng DHA-PPQ. Tỷ lệ chữa khỏi sau khi hiệu chỉnh PCR là 87,5% và 93,3% trên nhóm chưa hiệu chỉnh. Một thử nghiệm tương tự về dược động học tại Thái Lan [48] với 25 BNSR người lớn có sốt rét P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ. Tỷ lệ chữa khỏi sau khi có hiệu chỉnh PCR vào D90 là 100%. Trong thử nghiệm pha III tại châu Á, tỷ lệ xuất hiện ít nhất 1 tác dụng ngoại ý là thấp hơn trên nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm artesunate + mefloquin; 69,4% (với DHA-PPQ) so với 72,4% (với artesunate + mefloquin). Hồ sơ về tác dụng ngoại ý của DHA-PPQ và artesunate + mefloquin là tương tự về các triệu chứng và tần suất xuất hiện. Vào thời điểm đưa BNSR vào nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu. Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục. Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài [18],[39],[40] đã được báo cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% số ca (DHA-PPQ) so với 4,2% (artesunate + mefloquin). Thay đổi khoảng QTc từ số liệu ban đầu đến D2 giữa điều trị có ý nghĩa thống kê [65],[78]. Vào ngày D7, khoảng QT kéo dài hoàn toàn được giải quyết hết. Trong nghiên cứu pha III tại châu Phi, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một tác dụng ngoại ý tương tự giữa hai nhóm; 79,3% (DHA-PPQ) so với 80,6% (A/L). Sốt (29,1% so với 32,0%) và nhiễm P. falciparum (19,0% so với 25,9%) đã được báo cáo thường gặp hơn trên nhóm dùng A/L, không thấy trường hợp nào rối loạn nhịp. Theo sau kết quả nghiên cứu phase III, một nghiên cứu thiết kế thích hợp hơn nhắm vào khoảng QTc kéo dài đã được tiến hành. Nghiên cứu này cho thấy rằng sự kéo dài khoảng QTc nhìn thấy vào thời điểm cuối điều trị thuốc Eurartesim khi chỉ định dùng với chế độ ăn giàu calo, song giảm đi đáng kể khi thuốc chỉ định dùng lúc đói với nước bình thường. Hiệu lực và độ an toàn Eurartesim trên các trẻ em tuổi < 6 tháng và các trẻ cân nặng nhỏ hơn 5kg chưa được đánh giá thấu đáo. 
Hình 13
Liệu pháp thuốc hiện tại đang dùng đồng thời sử dụng hai hay nhiều thuốc diệt thể phân liệt trong máu theo các cơ chế tác động riêng biệt. Điều này cải thiện hiệu lực điều trị và cũng làm trị hoãn phát triển kháng với từng thành phần của thuốc phối hợp. Để chống lại sự phát triển kháng, TCYTTG khuyến cáo các liệu pháp đơn trị liệu phải được loại bỏ và các trường hợp SR nên điều trị với thuốc phối hợp có dẫn xuất ART và một thuốc kháccó cơ chế tác động khác, nên ACTs ra đời là vậy. Các dẫn xuất ART làm giảm nhanh dung khối KST, trong khi có sự hiện diện của thuốc thứ hai với cơ chế tác động khác sẽ làm giảm đi khả năng xuất hiện chủng kháng thuốc. TCYTTG khích lệ phát triển các phiên bản thuốc phối hợp ACTs, hơn là chế phẩm cùng vỉ vì có thể dẫn đến sử dụng nhầm lẫn dùng để hỗ trợ cho các đơn trị liệu của ART. Điều đáng chú ý là trong phiên bản số 2 của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét của TCYTT đã đề cập DHA-PPQ vào như 1 liệu pháp ACTs ưu tiên trong điều trị SR do P. falciparum trên toàn cầu. Việc bổ sung này xem như là một khuyến cáo mạnh dựa trên bằng chứng có giá trị. Trong một vài nghiên cứu về DHA-PPQ đều cho kết quả chữa khỏi trên 95% với tính dung nạp tốt trong điều trị trên cả trẻ em và người lớn SR do P. falciparum cùng với tác dụng ngoại ý không đáng kể. Thuốc DHA-PPQ cũng được nghiên cứu với cỡ mẫu lớn tại Southern Papua, Indonesia vàkhông có sự khác biệt có ý nghĩa trong tái phát thật sự được phát hiện trong nhóm DHA-PPQ và A/L với giá trị trung bình là 4,7% và 4,1%. Cả hai phác đồ cho thấy dung nạp tốt, tác dụng ngoại ý thoáng qua. DHA-PPQ giảm đi tái phát thật sự có ý nghĩa (4,8%) so với artesunate-amodiaquin (16%) và dung nạp tốt. Hầu hết các bệnh nhân (97%) sạch KST trong vòng 48 giờ,chỉ ra tốc độ làm sạch KSTSR do thuốc DHA rất nhanh. Một nghiên cứu tiến hành tại Rwanda đánh giá hiệu lực DHA-PPQ trên trẻ em, cho thấy lợi điểm tỷ lệ tái phát thấp và chậm hơn, có lẽ do piperaquine có thời gian bán huỷ pha cuối dài. Tổng số 762 bệnh nhi mắc SR chưa biến chứng P. falciparum được tiến hành thử nghiệm lâm sàng từ 2003-2004, tuổi bệnh nhi từ 12-59 tháng, lựa chọn ngẫu nhiên hoặc amodiaquin + fansidar hoặc amodiaquin + sulfadoxine/ pyrimethamin hoặc DHA-PPQ. Bệnh nhân được theo dõi 28 ngày, ghi nhận và đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng và tác dụng ngoại ý, kết quả cho thấy trẻ em điều trị với DHA-PPQ hoặc artesunate + mefloquin cho tỷ lệ chữa khỏi cao hơn có ý nghĩa so với amodiaquine + fansidar (95,2% và 92% so với 84,7%). Sạch KST nhanh hơn đáng kể ở nhóm dùng DHA-PPQ và artesunate + artesunate so với nhóm điều trị bằng amodiaquine + Fansidar. Tác dụng ngoại ý cũng thấp hơn ở nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm dùng amodiaquine + Fansidar. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở được tiến hành so sánh phác đồ artesunate + mefloquin với DHA-PPQ từ 2003-2005, tổng số 522 BNSR do P. falciparum chưa biến chứng (260 bệnh nhân với artesunate + mefloquin và 262 bệnh nhân với DHA-PPQ, điều trị và theo dõi đến 63 ngày). Đáp ứng lâm sàng và KST sau hiệu chỉnh PCR, ước tính phân tích Kaplan meier cả 2 phác đồ rất cao (99,6% đối với artesunate + mefloquin và 98,4% với DHA-PPQ). Tất cả trường hợp tái phát đều là thất bại KST muộn. Toàn bộ giao bào đều sạch nhanh ở nhóm DHA-PPQ hơn so với artesunate + mefloquin (28 so với 35 ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm DHA-PPQ[45]. Về hiệu lực, DHA-PPQ tương đương artesunate + mefloquin trong điều trị P. falciparum nhưng dung nạp tốt thuốc hơn và dễ chấp nhận hơn MEF + AS về mặt giá thành một liều[53],[54]. Do đó, xem DHA-PPQ như một ứng cử viên tiềm năng điều trị SR P. falciparum tại Peru. Song song với thử nghiệm tại Peru, một thử nghiệm khác đánh giá hiệu lực biệt dược Duo-Cotecxin (DHA-PPQ) trong điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum ở trẻ em Tanzania mắc SR đưa vào điều trị hoặc AL hoặc DHA-PPQ, kết quả cho thuốc vẫn còn có hiệu lực cao [43].Eurartesim™ (DHA-PPQ), với dữ liệu từ nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 2.700 BNSR tại châu Phi và châu Á, trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi cũng cho kết quả về hiệu lực cao [104]. Một trong những vấn đề khó khăn trong sốt rét trên cơ địa phụ nữ mang thai là lựa chọn thuốc điều trị SR. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực, tính dung nạp của DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng ở phụ nữ mang thai (PNMT) tại Ghana. Ghana đã dùng QNN trong điều trị SR trên PNMT 3 tháng đầu trong khi artesunate + amodiaquin và phác đồ quinine được sử dụng các tháng sau của thai kỳ thì với kết quả nghiên cứu phác đồ này cho thấy hiệu quả rất cao trong điều trị cho PNMT 3 tháng giữa và 3 tháng cuối. Một số ít dữ liệu về DHA-PPQ trên PNMT thích hợp trong nghiên cứu đã cho kết quả rất an toàn, dung nạp tốt và hiệu quả trên PNMT. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng so sánh DHA-PPQ và artesunate + amodiaquine trong điều trị các PNMT 3 tháng giữa và 3 tháng cuối mắc SR chưa biến chứng để đánh giá tính an toàn, dung nạp và hiệu lực thuốc DHA-PPQ. Hiệu lực được đánh giá vào thời điểm D28 và D42, nồng độ hemoglobine của mẹ vào thời điểm ngày D28 và D42, tỷ lệ bất thường bẩm sinh và sinh non với độ tin cậy 95%. Tại Việt Nam, ngay từ đầu những năm 1990 đã thử nghiệm lâm sàng các thuốc artemisinin và dẫn xuất (artesunate, dihydroartemisinin) và đầu năm 2000, các thử nghiệm đầu tiên với thuốc ACTs như CV-8 và 5 năm trở lại đây với các thuốc DHA-PPQ và phối hợp artemisinin + piperaquine, hoặc artesunate + amodiaquin, hay artesunate + mefloquin bước đầu cho hiệu lực rất cao, nhiều phác đồ thử nghiệm nhiều vùng cho hiệu lực lên đến 100%. Nhìn chung, với các liệu trình ngắn ngày (2 hoặc 3 ngày), các phác đồ thuốc ACTs trên đều cho hiệu lực cao từ 97-100%, một số ít có tỷ lệ thất bại điều trị vì nhiều lý do khoảng 1-3%, song nhìn chung các phác đồ được dùng phổ biến và rộng rãi tại các quốc gia hiện nay và chỉ tập trung vào DHA-PPQ, A/L, artesunate + amodiaquin, thực tế hiện trên phạm vi toàn cầu có đến ít nhất 90 quốc gia đang dùng các phác đồ phối hợp thuốc này. Một nghiên cứu đánh giá và giám sát P. falciparum kháng thuốc ART và AS tại tỉnh Bình Phước, Việt Nam từ 1998 - 2009. Đây là một công trình phối hợp giữa khoa y, đại học Melbourne, bệnh viện Royal Melbourne, Victoria, Úc và Viện Sốt rét-KST-CT TƯ, Việt Nam tiến hành. Các dẫn chất của ART đã được dùng tại Việt Nam từ 1989, đã làm giảm số ca SR và từ vong SR đáng kể từ năm 1991-2006. Hướng dẫn cũng như chính sách hiện tại của quốc gia đang khuyến cáo dùng các liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp ACTs, dù AS vẫn đang còn có sẵn tại hệ thống y tế tư nhân. Các báo cáo gần đây cho thấy hiệu quả của ACTs và liệu pháp AS đơn trị liệu có giảm tại phía tây Campuchia. Nghiên cứu này nhằm đánh giá mô hình kháng do P. falciparum qua 10 năm tại một tỉnh phía nam Việt Nam với BNSR được điều trị bằng các thuốc phối hợp có ART. Nghiên cứu được tiến hành tại hai xã của huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước, cách biên giới Campuchia về phía tây khoảng 100km, nên khả năng xảy ra sốt rét kháng thuốc trên nhóm dân di biến động Thái Lan và Myanmar như đã từng xảy ra với các vùng khác trên thế giới. Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng ART vì tỷ lệ SR do P. falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc ART và dẫn xuất tại đây cũng rất lâu. Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivo và in vitro đối với tính nhạy của P. falciparum với các TSR qua thời gian năm 1998, 2001, 2004, 2005, 2008, 2009. Các bệnh nhân xác định có nhiễm P. falciparum được đưa vào điều trị liệu pháp ART 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày AS. Trong 4 điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị. Thời gian làm sạch KST khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004/2005 (1,8; 2,3 và 2,1 ngày, p < 0,01) nhưng giữa 1998 và 2008/2009. Thời gian làm sạch KSTSR trung bình có có liên quan đến mật độ KSTSR ngày D0 (r = 0,4; p < 0,001). Tỷ lệ thất bại điều trị sau khi hiệu chỉnh PCR lần lượt là 13,8%, 2,9%, 1,2%, và 0%. Độ nhạy của P. falciparum với ART trên in vitro ổn định trong thời gian theo dõi, ngoại trừ có tăng EC90 và EC99 vào năm 2001. 
Hình 14
Nghiên cứu này chỉ ra mức độ nhạy của P. falciparum ổn định đối với hợp chất ART tại 2 vùng nghiên cứu qua thời gian theo dõi là 10 năm. Việc triển khai và áp dụng các ACTs trong vùng năm 2003 có thể bảo vệ chống lại hình thành và phát sinh kháng ART. Sự phối kết hợp giữa hướng dẫn của Việt Nam và phiên bản mới nhất của TCYTTG khuyến cáo ACTs như liệu pháp đầu tay tại tất cả các vùng SRLH và giám sát liên tục dọc theo biên giới Việt Nam-Campuchia là cần thiết để ngăn ngừa lan tràn kháng thuốc ART tại Việt Nam. Nhìn chung, thuốc phối hợp DHA-PPQ là thuốc hiệu lực cao đa chống kháng. Tuy nhiên, DHA không thể là một dẫn xuất phù hợp nhất của dẫn xuất artemisinin trong các phối hợp ACTs vì tính ổn định với nhiệt kém khi công thức phối hợp. Phối hợp artesunate-piperaquin có thể là một thay thế tốt hơn do lợi điểm tăng ổn định với nhiệt độ hơn DHA. Phối hợp nên có hiệu lực tương đương vì AS là chuyển hóa nhanh thành DHA sau uống. Điểm tồn tại trong nghiên cứu về cung cấp thông tin mới đặc tính dược động học PPQ, bao gồm cả các nghiên cứu in vivo lâm sàng và phi lâm sàng và cung cấp thêm cho vấn đề sử dụng PPQ như một thuốc đi cùng trong ACTs tại các vùng SRLH. Có thể nói rằng liệu pháp phối hợp DHA-PPQ như 1 công cụ sống còn trong nổ lực loại trừ SR. Các ACTs làm tăng tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng và sạch KSTSR cũng như giúp giảm quá trình lựa chọn áp lực thuốc để xuất hiện kháng với các thuốc. Tỷ lệ D3 thay đổi ở tỉnh Gia Lai này cũng phù hợp với một số nghiên cứu đa trung tâm ở Việt Nam trong thời gian 5 năm gần đây, chẳng hạn ở Bình Phước nghiên cứu đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc DHA-PPQ tại nhiều điểm theo dõi liên tục về diễn tiến về hiệu lực sau thời gian sử dụng rộng rãiđã cho thấy thuốc có xu hướng giảm hiệu lực và dần dần xác định kháng thuốc thật sự biểu hiện qua tỷ lệ thất bại đơn phần dihydroartemisinin hay cả thành phần thuốc đi kèm piperaquinphosphate (PPQ) tại một số điểm thuộc huyện Bù Gia Mập, Bù Đăng, tỉnh Bình Phước thấy rằng năm 2007, số ca theo dõi nghiên cứu là 25 ca, hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệký sinh trùng ngày D3 là 4% (n = 25; 100% và D3 = 4%), sau đó hai năm thì hiệu lực thuốc bắt đầu thay đổi ở năm 2009 (n = 46; 97,8 và D3 = 15,3%), tiếp đó năm 2010 (n = 55; 100% và D3 = 22%), năm 2012 (n = 53; 100% và D3 = 30,6%), năm 2013 (n = 50; 100% và D3 = 36%) và đến năm 2015 thì hiệu lực giảm rõ ràng với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ chỉ là 68,2%, kèm theo tỷ lệ thất bại điều trị cao gần 50%, kèm theo 90% số ca có đột biến gen K13 propeller xác định C580Y và có cả đột biến Plasmepsin 2/3 có liên quan đến kháng thuốc đi kèm piperaquin phosphate (n = 44; 68,2% và D3 (+) 50%). Tuy nhiên, đến năm 2016, sau khi phác đồ điều trị bằng DHA-PPQ mới ra có điều chỉnh liều dùng cao hơn so với phác đồ năm 2013 thì nghiên cứu cũng cho thấy kết cục không khả quan khi hiệu lực chỉ còn 37% nhưng tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3 giảm từ 36% còn 19,4% (n = 48; 37,0% và D3 = 19,4%), hay như nghiên cứu ở xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận từ năm 2015 có tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3 là 10,9% thì năm 2017 chỉ còn D3 (+) là 3%, hay nghiên cứu ở tỉnh Đăk Nông cũng vậy, nghiên cứu tại huyện Tuy Đức năm 2014 có 60 ca, đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100% và tỷ lệ KSTSR ngày D3 là 26,7% nhưng đến năm 2016 với số cs nghiên cứu là 13, đáp ứng ACPR là 84,6% và tỷ lệ D3 dương tính cũng chỉ còn 23,1%.
Hình 15
Với hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong nghiên cứu này trình bày ở trên cho thấy với phác đồ mới DHA-PPQ theo hướng dẫn mới của Bộ Y tế (2016) với tổng liều 9 viên hoặc 12 viên tùy theo cân nặng của bệnh nhân như hiện nay, có thể hiệu lực cao hơn so với nhóm bệnh nhân thử nghiệm in vivo với thuốc DHA-PPQ liệu trình tổng liều 8 viên của Hướng dẫn phác đồ chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế (2013) vì nghiên cứu năm 2014 đó có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệ tồn tại KSTSR thể vô tính ngày D3 hay sau 72 giờ là 11,5% nhưng nghiên cứu năm nay lại không thấy tồn tại D3. Số liệu này tương tự như nghiên cứu in vivo đánh giá hiệu lực thuốc artesunate hay DHA-PPQ tại huyện Thuận Bắc, Ninh Sơn tỉnh Ninh Thuận từ năm 2008, 2009, 2010, 2011 cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100%, chưa có ca nào D3 dương tính, song đến năm 2013 cho tỷ lệ chữa khỏi dưới 100% và D3 (+) là 8% (n = 51; ACPR = 100% và D3 là 8%) và đến năm 2015 cho tỷ lệ chữa khỏi cũng là 100% nhưng tỷ lệ làm sạch ký sinh trùng có tăng lên thông qua tỷ lệ D3 (n = 40; ACPR = 100% và D3 là 11%). Tuy nhiên, ở điểm Ninh Thuận cũng cho thấy có tỷ lệ đột biến gen đa hình K13 propeller với tỷ lệ dao động 20%, trên nhóm bệnh nhân người Răglay, đặc biệt có đột biến C580Y khá phổ biến ở khu vực tiểu vùng sông Mê Kông (Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2016; Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2017). Tất cả dẫn liệu trên cho thấy rằng với các số liệu dựa trên bằng chứng, đặc biệt là đột biến gen K13 và thay đổi tỷ lệ dao động K13 đóng vai trò như chỉ điểm cảnh báo kháng thuốc phù hợp với định nghĩa của Tô chức Y tế thế giới (WHO, 2017), cần tiếp tục theo dõi và giám sát hiệu lực phác đồ thêm để thay đổi kịp thời chính sách thuốc quốc gia. So sánh với một số nghiên cứu khác gần đây thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D3 là 15,5% và sau D3 còn là 7,04%- như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K13 propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG (WHO, 2015). 
Hình 16
So sánh và đối chiếu với các nghiên cứu in vivo gần đây, như ở Phú Yên cho hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng cho thấp đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100%, không có trường hợp thất bại điều trị sớm hoặc muộn, tổng số ca mất theo dõi do nhiều lý do là 3 (8,11%) và đặc biệt chưa có ca nào còn tồn tại KSTSR ngày D3 sau điều trị. Một số nghiên cứu khác thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D3 là 15,5% và sau D3 còn là 7,04%- như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K13 propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG năm 2014. Theo dõi đầy đủ trong 7 ngày đầu với 71 ca sốt rét do P. falciaprum cho thấy có 11 ca (15,5%) còn tồn tại thể vô tính trong máu với tốc độ giảm ký sinh trùng khác nhau trên từng ca bệnh. Song, tính trung bình mật độ KST của toàn bộ 11 ca này từ ngày D0, D1, …đến D5 cho thấy mật độ đã giảm đi đáng kể từ D0 sang D1 (bằng chứng góc alpha-slope) và từD1 sang D2, D3 giảm chậm hơn và từ D3 sang D5 giảm dần tương ứng với thời gian bán hủy thuốc DHA-PPQ. Phân tích tổng số 71 ca sốt rét do P. falciparum, với mật độ ký sinh trùng ban đầu 35.295/ml vào ngày D0, sau khi dùng DHA-PPQ cho thấy thời gian làm sạch ký sinh trùng thể vô tính trong máu trung bình khoảng 60 giờ và thời gian cắt sốt trung bình là 18 giờ. Số liệu này cho thấy tương tự như một số nghiên cứu trước đây tại Bình Phước, Gia Lai, Đăk Nông, Quảng Nam. Nghiên cứu này cũng đã chỉ ra rằng với mật độ ký sinh trùng trung bình ngày D0 khoảng 37.326/ ml, thời gian sạch KSTSR thể vô tính trung bình chưa đến 2 ngày, dao động chỉ 37 giờ sau khi dùng liệu trình 3 ngày thuốc DHA-PPQ, chưa thấy có ca nào còn tồn tại KSTSR ở thời điểm 72 giờ hoặc sau đó đối với thể vô tính. Thời gian cắt sốt, cải thiện lâm sàng nhanh trung bình 17 giờ hay chưa đến 2 ngày là dấu hiệu tốt. 
Hình 17
Số liệu trên cũng tương tự như nghiên cứu của Huỳnh Hồng Quang và cộng sự tiến hành tại các điểm xã Hàm Cần, huyện Thuận Nam, tỉnh Bình Thuận hay huyện Buôn Đôn, tỉnh Đăk Lăk từ năm 2014-2016 đều cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và chưa có tình trạng chậm làm sạch KST hay D3 dương tính. Tuy nhiên, trên thực hành lâm sàng tại bệnh viện đa khoa Buôn Đôn cho thấy nhiều ca bệnh biểu hiện còn tồn tại KSTSR ngày D3 dương tính và các lam máu được kiểm định lại bởi Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn thẩm định lại là đúng, số liệu này như một cảnh báo là một cảnh báo sớm như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc xảy ra tại vùng huyện Buôn Đôn này, để làm rõ điều đó vẫn còn chờ kết quả nghiên cứu in vivo và phân tích đột biến K13 và Plasmepsin 2/3 tại đây trước khi đưa ra kết luận chắc chắn vì nghiên cứu còn đang tiếp tục thu nhận mẫu đủ lớn để phân tích (Huỳnh Hồng Quang - số liệu chưa công bố). Nhiều nghiên cứu của tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự (2011) hay của Bùi Quang Phúc và cộng sự (2014) và Trần Tịnh Hiền và cộng sự (2014) tại Bù Đăng (Bình Phước) và Huỳnh Hồng Quang và cộng sự (2014) Tuy Đức (Đăk Nông), Phú Thiện (Gia Lai), Nam Trà My (Quảng Nam) với hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ từ 91,2-100%, song tỷ lệ tồn tại KST thể vô tính ngày D3 dao động 14,7-44% qua các nghiên cứu hiệu lực trên in vivo và in vivo cải tiến, rút ngắn ngày theo dõi, đánh giá giám sát chỉ điểm (marker) K13 có liên quan đến kháng thuốc.Song song, các nghiên cứu tại các điểm ở Gia Lai cũng cho diễn tiến tương tự như hai tỉnh Bình Phướcvà Đăk Nông nhưng tại các vùng khôngcóđường biên giới và nhóm bệnh nhân không có giao lưu biên giới Campuchia, có xu hướng đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ giảm và tỷ lệ KSTSR ngày D3 dương tính tăng dần như năm 2007-2008 cho thấy tỷ lệ đáp ứng ACPR là 100%, không có D3 dương tính, sang năm 2010 tại các điểm Phú Thiện cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST giảm còn 94,8% và D3 (+) là 11,7%, năm 2010 với 34 ca tại điểm Konch’ro cho đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và D3 (+) là 3%. Đặc biệt, trong thời gian từ 2012-2016 tại huyện Phú Thiện, đặc biệt tại Krông Pa cho tỷ lệ đáp ứng ACPR giảm và tỷ lệ D3 tăng lần lượt 23%; 26,4%, 44,2% và 29,4% (Bùi Quang Phúc và cs., 2009; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2015; Tạ Thị Tĩnh và cs., 2016). Một số nghiên cứu trong các tỉnh khác dọc theo các tỉnh ven biển miền Trung như tại huyện Nam Trà My, Quảng Nam với 89 ca nhiễm đơn thuần P. falciparum chưa biến chứng theo dõi liên tục cũng cho thấy đáp ứng ACPR là 97,7% và tỷ lệ D3 (+) là 29,2% (Nguyễn Vĩnh Thanh và cs., 2015) hay tại huyện Khánh Vĩnh, tỉnh Khánh Hòa từ năm 2011 trên 30 ca cho thấy đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100% và không có D3, đến năm 2014 nghiên cứu trên 46 ca cho tỷ lệ ACPR là 100% nhưng có tỷ lệ D3 là 17,4% và đến năm 2016, nghiên cứu trên 29 ca, cho tỷ lệ ACPR là 96,5% và tỷ lệ D3 dương tính là 6,8% (Bùi Quang Phúc và cs., 2016). Một số yếu tố thuận lợi cho ký sinh trùng sốt rét hình thành kháng Quá trình hình thành và phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai phần: một là các yếu tố liên quan đến di truyền phát sinh và hình thành các đột biến kháng và thứ hai chính là quá trình chọn lọc kháng thuốc do lan truyền đột biến kháng, nên kháng sẽ lan rộng. Nếu không có kháng thuốc, đột biến kháng ở phân lập có thể có bất lợi về mặt sống sót và dưới gia tăng áp lực thuốc nên đánh giá trong vùng SRLH. Kháng với một thuốc có thể chọn lọc kháng với một thuốc kháng mà ở đó cơ chế kháng tương tự hay kháng chéo [24]. Thuốc kháng ở một giai đoạn của KSTSR thường dẫn đến kháng các giai đoạn khác nhau, khi KST kháng thuốc bất kỳ thì chúng có khả năng duy trì, dễ phát sinh kháng chéo trong cùng một nhóm thuốchoặc có khả năng gây cho muỗi tăng nhiễm KST kháng. Nguyên nhân có thể do: -Áp lực thuốc: khi dùng 1 loại thuốc trong 1 thời gian dài ở phạm vi rộng trong quần thể, nhất là vùng SRLH cao, sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho chủng biến dị, kháng tự nhiên dần nhân lên, thay thế những chủng nhạy bị diệt từ từ (quá trình sàng lọc cạnh tranh do áp lực thuốc). Gen nhạy và gen kháng của P. falciparum là một phức hợp đã được chứng minh rằng nếu đơn dòng thì sẽ có đáp ứng khác nhau với thuốc (hay dòng nhạy/ dòng kháng). Khi dùng một loại thuốc thời gian dài ngoài sự kiểm soát, không đủ liều mà mật độ KST cao sẽ khó diệt tận gốc, thì chủng KSTSR dễ thích nghi dần với thuốc [66]; -Sinh thái người di biến động: KSTSR thường phát sinh và phát triển ở những nơi có nhiều nguồn bệnh, mật độ KSTSR cao ở quần thể chưa có miễn dịch mới vào vùng SRLH nặng có thể làm KSTSR kháng thuốc lan rộng do nguồn bệnh di chuyển; -Sự đột biến gen, đột biến phân tử KSTSR cũng gây ra kháng thuốc [86]. -Tần suất thay đổi nội sinh về mặt di truyền xảy ra khi phát triển của KSTSR; -Mức độ kháng thay đổi do đột biến di truyền cũng như thay đổi cơ chế kháng; -Tỷ lệ và số lượng KSTSR phơi nhiễm với thuốc cũng như nồng độ của TSR mà tại thời điểm đó KSTSR đã phơi nhiễm; -Đặc tính về dược động học, dược lực học và chất lượng của các thuốc; -Về mặt bệnh nhân (liều lượng, thời gian, tuân thủ điều trị) cũng như mô hình sử dụng thuốc tại các cơ ở y tế trong vùng. Đặc biệt phải dùng thuốc PQ điều trị diệt giao bào chống lây lan chủng kháng thuốc; -Đặc tính miễn dịch của cộng đồng đang sống trong các vùng lan truyền SR; -Sự xuất hiện đồng thời các thuốc khác có hay không có đặc tính chống KSTSR và sự tương tác qua lại giữa các thuốc đó khi dùng trên bệnh nhân.
|
TRANG CHỦ
