Vien Sot ret Ky Sinh Trung - Con trung Quy Nhon

Các nỗ lực tiêu diệt sốt rét đã có tác động tích cực đối với sốt rét P. falciparum trên toàn cầu. Tuy nhiên, riêng sốt rétdo P. vivax vẫn gây ra nhiều thách thức đáng kể trong lộ trình loại trừ sốt rét (LTSR). Điều này chính là do các đặc điểm sinh học “độc nhất” của loài này so vớiP. falciparum, đặt ra những thách thức nghiêm trọng cho các phương thức LTSR. Những đặc điểm độc đáo của loài P. vivax và khả năng sống trong tế bào gan ở dạng thể ngủ trong vài tuần đến vài năm, giúp nó“trốn tránh” được hệ thống miễn dịch của con người và liệu pháp điều trị giai đoạn trong máu và cũng như bảo vệ cho sự sinh tồn của chúng trong mùa khô khi điều kiện sinh tồn của KSTSR bị hạn chế.

Mặc dù đã có các loại thuốc có thể điều trị tiệt căn P. vivax, nhiều bệnh nhân sốt rét (BNSR) không được điều trị dứt điểm do các chống chỉ định sử dụng primaquine (PQ) ở phụ nữ mang thai và phụ nữ đang cho con bú và nhiều người vẫn bị các đợt tái phát xado sốt rét P. vivax. Ngoài ra, do tính đa hình gen của CYP2D6 có tính biến đổi cao, dược lực học của PQ có thể bị ảnh hưởng. Do không thể chuyển hóa PQ, một số alenđa hình CYP2D6 có thể khiến bệnh nhân không đáp ứng với điều trị. Tafenoquine (TQ) có thể điều trị tiệt căn trong một liều duy nhất, giải quyết vấn đề kém tuân thủ điều trị PQ hàng ngày trong thời gian dài 14 ngày. Mặc dù có lợi ích như vậy, tình trạng các tế bào hồng cầu non bị tán huyết vẫn tiếp diễn ở những người bị thiếu enzyme G6PD cho đến khi tất cả hồng cầu non bị phá huỷ.

Các kỹ thuật thưc địa như là kính hiển vi (KHV) hoặc test chẩn đoán nhanh (RDTs) bỏ sót một số lượng lớn các ca nhiễm có mật độ ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) dưới ngưỡng phát hiện của kính hiển vi và/hoặc các ca nhiễm không triệu chứng gây ra bởi tính ưa thích hồng cầu lưới (reticulocyte tropism) và mật độ KSTSR thấp đi kèm với nó. Hơn nữa, các giao bào của P. vivax phát triển nhanh hơn và xuất hiện phổ biến hơn trong dòng máu tuần hoàn. Các quần thể KSTSR P. vivax cũng có nhiều biến đổi di truyền trên toàn bộ hệ gen của chúng, đảm bảo khả năng phát triển tiến hoá và tăng cường khả năng thích nghi. Hơn nữa, P. vivax phát triển hoàn chỉnh trong muỗi nhanh hơn P. falciparum.

Những đặc điểm này giúp loài ký sinh trùng này tồn tại tốt hơn trong quần thể con người và làm tăng tốc độ lan truyền sốt rét. Nhìn chung, dự báo cho thấy sẽ không có cơ hội nào có thể giúp tiêu diệt bệnh sốt rét trong vài năm tới trừ khi có các công cụ mới để giảm sự lan truyền của bệnh sốt rét (tức loại bỏ và tiêu diệt sốt rét). Các đặc điểm thách thức của loài P. vivax đang gây trở ngại cho việc LTSR và tiêu diệt bệnh sốt rét sẽ được thảo luận.

LỜI MỞ ĐẦU

Những ký sinh trùng đơn bào thuộc giống Plasmodium là nguyên nhân gây ra một trong những bệnhtruyền nhiễm ký sinh trùng chết người và phổ biến nhất. Vector truyền bệnh là những con muỗi cái Anophelesspp. bị nhiễm ký sinh trùng, ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên toàn thế giới. Hàng trăm triệu người trên toàn cầu bị ảnh hưởng bởi căn bệnh chết người nguy hiểm nhất này. Sốt rét vẫn ảnh hưởng đến khoảng 50% dân số toàn cầu, năm 2020, ước tính có 241 triệu trường hợp sốt rét tại 85 quốc gia có lưu hành bệnh, tăng từ 227 triệu trường hợp năm 2019, theo dữ liệu từ Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) (WHO, 2021), với 95% số trường hợp đến từ châu Phi.

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã phát triển một kỹ thuật thống kê mới cung cấp ước tính chính xác hơn về nguyên nhân của tất cả các bệnh, bao gồm cả bệnh sốt rét, ở trẻ em. Khác với ước tính trước đây là 4,8%, kỹ thuật mới này đã phát hiện 7,8% số ca tử vong ở trẻ em có liên quan đến sốt rét. Phương pháp cập nhật này đã cho thấy việc đánh giá sai liên tục trong các khoảng thời gian và số lượng số ca tử vong thực tế cao hơn so với ước tính trước đây từ năm 2000 đến 2020.

Hình 2. Cơ chế hoạt hóa tế bào viêm trong sốt rét và một số tế bào tham gia

Cần lưu ý rằng 96% tổng số ca tử vong do sốt rét (TVSR) trên toàn thế giới được cho là đã xảy ra ở châu Phi (với hơn 50% số ca tử vong xảy ra ở Nigeria, Congo, Uganda, Mozambique và Angola. Châu Phi là nơi xảy ra phần lớn số trường hợp nhiễm sốt rét và TVSR. Năm 2020, vùng châu Phi cận Sahara chiếm khoảng 95% tổng số ca mắc và 96% tổng số ca TVSR, với khoảng 80% số ca tử vong này được báo cáo ở trẻ em dưới 5 tuổi.Nhóm người có nguy cơ cao nhất đối với sốt rét là trẻ em dưới năm tuổi và phụ nữ mang thai (PNMT). Sốt rét tấn công những nhóm quần thể này mạnh nhất.

Theo Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc, mỗi hai phút có một trẻ em dưới năm tuổi chết vì sốt rét. Năm 2020, ước tính có khoảng 11,6 triệu (34%) PNMT phải đối mặt với nguy cơ nhiễm sốt rét ở khu vực châu Phi, dẫn đến 900.000 trường hợp trẻ sinh thiếu cân, 25.000 trường hợp tử vong bà mẹ và 100.000 trường hợp tử vong trẻ sơ sinh.Khoảng 102 triệu người ở châu Mỹ Latinh hiện đang sinh sống tại những vùng đất nơi sự lan truyền sốt rét đang là một vấn đề đáng lo ngại, trong đó ít nhất 28 triệu người sinh sống tại các khu vực có nguy cơ cao (nơi có hơn 10 ca trên 1.000 dân). Trong vòng 10 năm qua, đã có rất nhiều nỗ lực được thực hiện để tiêu diệt sốt rét ở châu Mỹ.

TCYTTG đã công bố Paraguay, Argentina và El Salvador đã trở thành các nước không còn bệnh sốt rét trong những năm 2018-2021, đây là một thành tựu đáng kể. Tuy nhiên, sốt rét vẫn là bệnh lưu hành địa phương ở 17 quốc gia và lãnh thổ trong khu vực này. P. vivax gây ra đa số các trường hợp bệnh ở Venezuela (76%), so với P. falciparum (17,7%) và nhiễm phối hợp P. vivax/P. falciparum (6%) và P. malariae (1%). Hiện nay, vùng đồng bằng Amazon, bao gồm 9 quốc gia Nam Mỹ, là nơi có số lượng ca sốt rét được báo cáo nhiều nhất. Điều này chủ yếu liên quan đến nạn phá rừng, sự thay đổi sinh thái và sự di dân mở rộng đất đai không ngừng của con người.

Hình 3. Tại sao chúng ta khó loại trừ sốt rét do loài Plasmodium vivax

Ký sinh trùng Plasmodium spp. có thể nhiễm cho nhiều loài động vật, với ít nhất 5 loài gây nguy hiểm lớncho sức khỏe con người. Bốn loài hạn hữu hoặc đã thích nghi đã được xác định trong lịch sử là nguyên nhân gây bệnh sốt rét ở con người, gồm P. falciparum, P. ovale, P. malariae và P. vivax. Loài P. knowlesi, gây nhiễm bệnh cho các vật chủ khỉ, đã được công nhận là loài Plasmodium spp. thứ năm ảnh hưởng đáng kể tới sức khỏe con người. Có nhiều loài KSTSR khác gây sốt rét ở khỉ, bao gồm P. cynomolgi và P. inui ở châu Á và P. brasilianum và P. simium ở châu Mỹ, cũng đã được chứng minh có tiềm năng lây truyền từ động vật sang người.

Các loài KSTSR chính gây bệnh sốt rét ở người là P. vivax và P. falciparum, dù P. falciparum là loài KSTSR thường gặp nhất và là loài KSTSR lan truyền rộng khắp, P. vivax lại là loài chiếm tỷ lệ phổ biến nhất, được phân bố rộng rãi nhất và cũng có thể gây ra tình trạng bệnh nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Sốt rét vẫn là căn bệnh nhiệt đới đặt ra nhiều thách thức nhất cho việc tiêu diệt. Sốt rét P. vivax trước đây được coi là một thểlành tính nhưng hiện nay đã được công nhận là một mối đe dọa sức khỏe toàn cầu nghiêm trọng do tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh cao.

Ước tính gánh nặng hàng năm của sốt rét P. vivax là 14,3 triệu (13,7-15,0 triệu) thấp hơn nhiều so với P. falciparum 193,5 triệu (142,0 - 254,7 triệu).Chiến lược Kỹ thuật Toàn cầu (GTS) chống sốt rét được thiết lập với mục tiêu tiêu diệt hoàn toàn sốt rét vào năm 2030. GTS nhằm giảm tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ TVSR toàn cầu ít nhất là 90% vào năm 2030 và tiêu diệt hoàn toàn sốt rét tại ít nhất 35 quốc gia.

Theo Báo cáo Sốt rét Thế giới 2016 được công bố bởi TCYTTG, tỷ lệ mắc mới sốt rét đã giảm đi 41% kể từ năm 2000. Hơn nữa, không có trường hợp sốt rét nội địa nào trong 23 quốc gia trong tổng số ba lần từ năm 2000-2020; 12 trong số các nước này đã nhận được chứng nhận của TCYTTG là đã không còn sốt rét. Dù đã đạt được những thành tựu đáng khen ngợi này, nhiều nướclưu hành bệnh sốt rét vẫn đối mặt với những khó khăn to lớn trên con đường tiêu diệt sốt rét. Phần lớn (85%) là ở châu Phi, vùng chịu ảnh hưởng nặng nhất chủ yếu làvùng cận sa mạc Sahara, châu Phi. Mặc dù P. falciparum và P. vivax đều là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra sốt rét ở con người,P. vivaxđang dần dần trở thành nguyên nhân gây bệnh sốt rét chiếm ưu thế trong các khu vực hai loài này lưu hành đồng thời.

Khía cạnh dịch tễ của sốt rét P. vivax

P. vivax, một trong năm loài KSTSR lây nhiễm cho con người, có phạm vi phân bố địa lý rộng nhất. Về mặt địa lý, 48% dân số thế giới có nguy cơ mắc bệnh sốt rétdo P. vivax. Nó ảnh hưởng đến châu Á, Nam và Trung Mỹ, vùng châu Đại Dương, Trung Đông và một số khu vực châu Phi khác, đe dọa 2,85 tỷ người mỗi năm.P. vivax phân bố chủ yếu ở châu Á và châu Mỹ Latinh, có lẽ là loài KSTSR phổ biến nhất trên toàn cầu và gây ra 4,5 triệu trường hợp bệnh trên toàn cầu vào năm 2020. Sáu quốc gia chiếm hơn 85% số ca P. vivax trên toàn thế giới là Ấn Độ, Afghanistan, Pakistan, Ethiopia, Papua New Guinea và Indonesia. P. vivax được cho là nguyên nhân gây ra 8% số ca sốt rét trên toàn cầu (khoảng 50% nếu không tính vùng châu Phi cận Sahara), với ba quốc gia (Ethiopia, Ấn Độ và Pakistan) chiếm 80% số ca. P. vivax, khác với P. falciparum, là nguyên nhân chính gây bệnh sốt rét ở châu Mỹ. Dù P. vivax là loài ký sinh trùng hiếm gặp ở châu Phi, nơi P. falciparum chiếm ưu thế, song nó và P. falciparumcùng lưu hành địa phương tại Ethiopia, nơi tỷ lệ mắc bệnh giữa hai loài này tương đương. P. vivax gây ra khoảng 40% số ca nhiễm ở Ethiopia, tương tự như nhiều địa điểm khác, theo nhiều kết quả nghiên cứu.

Khía cạnh sinh vật học của P. vivax

Về mặt sinh học, P. vivax và P. falciparumcó vài điểm khác nhau. Sự phức tạp sinh học này giúp nó tồn tại trong những tình huống không lý tưởng cho P. falciparum, cho phép nó phân bố rộng hơn. Theo nhiều chương trình phòng chống sốt rét (PCSR), loài này dường như kháng cự mạnh hơn với những nỗ lực phòng chống so với P. falciparum. Những liệu pháp điều trị và biện pháptheo dõi được thiết kế cho sốt rét P. falciparum có thể không đủ mạnh hoặc không còn phù hợp cho P. vivax. Do các đặc điểm sinh học độc nhất của P. vivax, việc tiêu diệt sốt rét về sau sẽ trở thành một thách thức lớn.P. vivax sử dụng các chiến lược lan truyền độc đáo, chẳng hạn như (i) Giai đoạn thể ngủ và tái phát xa ở gan; (ii) Ưa thích hồng cầu lưới hay hồng cầu non, KSTnày ưu tiên đặc biệt tế bào hồng cầu lưới; (iii) Sự phát triển nhanh chóng và ổn định của giao bào; (iv) P. vivax có tính biến đổi di truyền cao; sự linh hoạt di truyền này dẫn đến nhiều dòng KSTSRP. vivax khác nhau, có thể thúc đẩy sự tăng cường độc lực của nó, sự thích ứng và sinh tồn của ký sinh trùng, cho phép nó đáp ứng với các loại thuốc sốt rét theo các khác biệt so với P. falciparum và các loài KSTSR khác; (v) Điều kiện khí hậu, khả năng tăng sinh của ký sinh trùng trong điều kiện nhiệt độ thấp hơn so với P. falciparum, cho phép nó mở rộng phạm vi ra khỏi vùng nhiệt đới; và (vi) Sự kháng thuốc trong KSTSR, kháng thuốc CQ dường như đã lan rộng trên toàn cầu.

Hình 4. Các yếu tố nguy cơ về sốt rét do Plasmodium vivax hiện nay

Ngoài ra, nhiều loài vector trung gian truyền bệnh P. vivax có xu hướng đốt mồi sớm và ngoài trời và có hành vi trú đậu ngoài trời. Những đặc điểm này được cho là giúp chúng dễ dàng lọt qua các biện pháp phòng chống như là màn tẩm thuốc diệt côn trùng (ITNs) hoặc phun tồn lưu trong nhà (IRS). Do đó, P. vivax ít có khả năng bị kiểm soát bởi ITNs hoặc IRS. Do đó, việc kiểm soát lan truyềnP. vivax sẽ khó khăn hơn P. falciparum theo thời gian. Dữ liệu từ một bài đánh giá khoa học của ủng hộ mạnh mẽ điều này.

Dù vậy, TCYTTG đã đưa ra một mục tiêu toàn cầu tham vọng LTSR ở 35 quốc gia vào năm 2030. Mục tiêu này sẽ gặp phải những trở ngại không nhỏ bởi loài muỗi này đã tiến hoá. Do đó, P. vivax đáng lẽ ra phải được coi là một rào cản lớn đối với việc phòng chống và tiêu diệt sốt rét ở các khu vực đồng lưu hành địa phương với P. falciparum. Dưới đây là các rào cản đối với việc LTSR P. vivax cũng như là những quả của những rào cản này.

Bảng 1.Một số rào cản và những tác động ảnh hưởng đến loại trừ và tiêu diệt sốt rét P. vivax

Thách thức tiềm tàngđặt ra cho việc TLSR & tiêu diệt P. vivax	Các tác động đối với phòng chống và tiêu diệt
Thể ngủ	P. vivax đặt ra một thách thức trong quản lý và tiêu diệt sốt rét vì nó có thể phát triển giai đoạn trong gan từ thể ẩn không gây triệu chứng, không bị phát hiện và sau đó tái hoạt (hoặc tái phát xa) để tạo ra các đợt nhiễm giai đoạn trong máu. Một nhóm nhỏcác KST này trải qua sựbiệt hoá giớitính trong quá trình nhân đôi giai đoạn máu và khi được muỗi Anopheles spp. đưa vào cơ thể qua bữa ăn máu, giao bàocó thể bắt đầu quá trình tạo thoi trùng trong muỗi. Do đó, gây ranguy cơ tiềm tàng từ các đợt tái phát bệnhtrên lâm sàng & lan truyền bệnh.
Vấn đề nan giải của liệu pháp primaquine (PQ)	Tuân thủ điều trị kémvà trì hoãn điều trị tiệt căn đối với phụ nữ cho con bú cho tới khi con của họ được ít nhất 6 tháng tuổi và được xác định là không có tình trạng thiếu G6PD và nguy cơ tan máu ở những người thiếu men G6PD.
Di truyền học vật chủ	Biến đổi di truyền trong gen CYP2D6, một isoenzyme 2D6cytochrome ở người (CYP2D6) đóng vai trò quan trọng cho việc chuyển đổi PQ thành các chất chuyển hóa có hoạt tính & cho quá trình diệt thể ngủ trong tế bào gan.
Hồng cầu lưới càng non, càng có lợi cho sự lây nhiễm của P. vivax	Sự ưa thích hồng cầu lưới của P. vivax có tác động đến sự biến động của bệnh, nguồn chứa KST và các chiến lược LTSR ký sinh trùng tiềm năng.
P. vivax vẫn đang nổi và đã tiến hoá để nhiễm vào người âm tính Duffy (những người không biểu hiện kháng nguyên nhóm máu Duffy)	Về định hình dịch tễ sốt rétdo P. vivax,trước đây người ta tin rằng sốt rét P. vivax không phổ biến hoặc không tồn tại ở các quần thể châu Phi không biểu hiện kháng nguyên nhóm máu Duffy. Nghiên cứu gần đây đã ghi nhận nhiều ca nhiễm P. vivax trên những ngườicó Duffy(-)tại một vài vùng ở châu Phi, bao gồm những nơi mà những người Duffy(-) chiếm đa số. Ngày càng có nhiều ca nhiễm P. vivax trên những người có Duffy(-) tại vùng Nam Mỹ, điều này sẽ ảnh hưởng nhiều đến dịch tễ phân bố của sốt rét P. vivax.
P. vivax dưới ngưỡng phát hiện kính hiển vi	Các ca nhiễm P. vivax mật độ thấp vẫn xảy ra thường xuyên, đặc biệt là những nơi đang tiến dần đến LTSR. Một số bệnh nhân sốt rét không được điều trị kịp thời, dẫn đến việc lây lan bệnh ra cộng đồngdo ổ chứa từ người mang KST không triệu chứng.
Giai đoạn trong máu hữu tính	Xuất hiện sớm trong quá trình nhiễm, thường là trước khi xuất hiện các triệu chứngrõ ràng, từ đó tăng khả năng lan truyền bệnh cộng đồng.
Nhiệt độ	Giai đoạn hình thành thoi trùng xuất hiện ở mức nhiệt độ thấp hơn đối với P. falciparum.
Quần thể P. vivax càng ngày càng đa dạng di truyền	Sự đa dạng di truyền trên các quần thể KST khiến chúng càng dễ né tránh được đáp ứng miễn dịch vật chủ, gây nhiều khó khăn cho quá trình phát triển vaccine &có thể là tiết lộ những con đường xâm nhập chưa được phát hiện trước đây.