|
Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 4)
Đa dạng di truyền Đa dạng di truyền là một trong những chiến lược quan trọng giúp KSTSR duy trì nhiễm bệnh lâu dài mặc dù có một phản ứng miễn dịch từ vật chủ liên tục. Quần thểP. vivax có sự biến đổi di truyền cao hơn so với quần thểP. falciparum trên toàn bộ hệ gen của chúng.Chính sự đa dạng di truyền giúp mang lại sự phát triển thích nghi, làm tăng khả năng thích ứng với những hoàn cảnh thay đổi. Kết quả là các quần thể ký sinh trùng có đa dạng di truyền rộng hơn, có khả năng chống lại các đáp ứng miễn dịch của vật chủ chống lại sốt rét. Hơn nữa, sự hiện diện của các hình thái KSTSR khác nhau ở các khu vực địa lý khác nhau, cũng như các kiểu genđa dạng của chúng, đặt ra những thách thức cho việc phát triển vaccine phòng bệnh. P. vivax đã biểu hiện sự đa dạng di truyền đáng kể trong một số nghiên cứu di truyền quần thể dựa trên dữ liệu “microsatellite” (là những trình tự đặc biệt của DNA mà có chứa sự lặp lại nối tiếp từ 2 đến 6 bp) và gần đây hơn là toàn bộ hệ gen. Hơn nữa, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng bộ gen của ký sinh trùngP. vivax lưu hành tại cùng một địa điểm thì đa dạng hơn so với bộ gen củaký sinh trùngP. falciparum. Các bản sao củaký sinh trùng này cùng tồn tại trong các ca nhiễm tự nhiên thường có tính đa dạng di truyền. Việc tái hoạt các thể ngủkhác nhau về mặtdi truyền gây ra sự lai tạo thường xuyên hơn trong quá trình tái tổ hợp giảm phân (meiotic recombination) và tạo ra các chủng KSTSR mới nhanh hơn, từ đó tăng độ phức tạp di truyền của quá trình nhiễm bệnh giai đoạn trong hồng cầu. Sự biến đổi kháng nguyên, biến đổi số lượng lặp lại trong các microsatellite, biến đổi số lượng bản sao gen (CNV) và đa hình đơn nucleotide(SNP) đều đã được phát hiện trong các mẫu phân lập từ các vùng địa lý khác nhau. Garzón-Ospina và đồng nghiệp quan sát thấy rằng các đa hình này thường xuất hiện trong các gen không liên quan về mặt chức năng. Điều này có thể mở ra các con đường xâm nhập mới trước đây chưa từng biết. Số lượng lớn các đa hình kháng nguyên này chứng tỏ sự xuất hiện của các cơ chế phức tạp đã giúp loài KSTSR này thoát khỏi và vượt qua đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Vì nhiều đích có tính miễn dịch và ứng viên vaccine quan trọng cũng biểu hiện sự đa hình đáng kể, đa dạng kháng nguyên cao đặt ra một thách thức lớn khi phát triển vaccine. Đó có thể là lý do tại sao chỉ có số lượng giới hạn ứng viên vaccine được cho là đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, so với 23 ứng viên vaccine P. falciparum. Theo một nghiên cứu khác, sự đa dạng chuỗi trình tự đã được phát hiện trong các họ gen liên quan đến sự lẩn tránh miễn dịch và xâm nhập vào hồng cầu, cho thấy các vaccine nhắm vào các kháng nguyên đa hình có thể đối mặt với một thách thức lớn hơn trong việc kích thích một đáp ứng miễn dịch hiệu quả hơn mà các vaccine này có hiệu quả đối với P. falciparum, nơi miễn dịch đặc hiệu từng chủng đã được chứng minh giới hạn hiệu lực của vaccine. 
Hình 12. Cơ chế miễn dịch tế bào trong sốt rét khá phức tạp qua các giai đoạn khác nhau
Ngoài ra, sự bội nhiễm (superinfection) bởi các kiểu gen không liên quan có thể tạo ra nhiều bản sao của ký sinh trùng. Trong suốtchu kỳ, những chủng này tương tác và những tương tác này có thể dẫn đến việc tạo ra sự trao đổi phức tạp giữa các loài và sự cạnh tranh trong cơ thể vật chủ. Các chủngP. vivax kháng thuốc đang trở nên phổ biến hơn, điều này có thể liên quan đến sự đa dạng di truyền của KSTSR. P. vivax ngày càng trở nên kháng với CQ- loại thuốc điều trị ưu tiên và kháng với hầu hết các loại thuốc chống sốt rét. Hơn nữa, việc tái hoạt của thể ngủ P. vivax đã biến đổi gen làm tăng cường sự đa dạng di truyền của các ca nhiễm giai đoạn máu bằng cách tạo điều kiện cho việc lai xa (outcrossing) thường xuyên hơn trong quá trình tái tổ hợp giảm phân và hình thành các chủng ký sinh trùng mới. Nhìn chung, sự đa dạng di truyền đảm bảo sự thích nghi tiến hóa, tăng khả năng thích ứng với các điều kiện môi trường thay đổi. Hơn nữa, khả năng kháng thuốc dễ phát triển hơn trong các quần thể KSTSR có đa dạng cấu trúc di truyền. Nói chung, sự đa dạng di truyền của P. vivax có thể giúp KSTSR này thích ứng với những thách thức mớinhư các loại thuốc điều trị cải tiến và các chiến lược phòng chống. Các điều kiện khí hậu: Nhiệt độ là thông số quan trọng Các yếu tố khí hậu như nhiệt độ, mô hình mưa và độ ẩm có tác động đáng kể đến chu kỳ và sự sinh tồn của ký sinh trùng và vector, từ đó tạo điều kiện cho sự lan truyền bệnh sốt rét. Yếu tố sinh học của KSTSRchịu ảnh hưởng lớn bởi nhiệt độ. Lý do chủ yếu tại sao sốt rét thường được coi là một loại bệnh phụ thuộc vào khí hậu là do thoi trùng của muỗi cần một phạm vi nhiệt độ cụ thể để phát triển hoàn toàn. Sự biến đổi nhiệt độ xảy ra trong cả ngày có tác động đến việc phát triển nơi phát triển và trú đậu. Một báo cáo thử nghiệm phát hiện giai đoạn hình thành thoi trùng của P. falciparum trong vector muỗi phụ thuộc vào nhiệt độ. So với P. falciparum, thì P. vivax có nhiệt độ tối thiểu thấp hơn để diễn ra quá trình phát triển thoi trùng. Ngược lại P. vivax có thể chịu đựng một phạm vi nhiệt độ môi trường rộng hơn so với loài nguy hiểm hơn làP. falciparum (tối thiểu: 16°C so với 21 °C của P. falciparum), điều này có thể giải thích tại sao nó được phân bố rộng rãi hơn và có tỷ lệ lan truyền rất hiệu quả trên một phạm vi khí hậu rộng hơn. Khác với các loài KSTSR khác ở người, P. vivax phát triển mặc dù chậm hơn, ở nhiệt độ thấp hơn để sinh trưởng bên trong vector, từ 16 đến 18°C, trong khi P. falciparum chỉ có thể phát triển ở nhiệt độ cao hơn 18°C. Quá trình hình thành thoi trùng của P. vivax trong vector ngắn hơn (~ 10 ngày ở 25°C) so với P. falciparum (12 ngày). Do khả năng thoi trùng có thể phát triển ở nhiệt độ thấp hơn, P. vivax không phụ thuộc vào nhiệt độ. Hình thức phát triển này giúp cho loài ký sinh trùng này mở rộng phạm vi toàn cầu một cách nhanh chóng, giúp nó càng ngày mở rộng phạm vi trên toàn cầu và gia tăng khả năng của loài ký sinh trùng này trong việc hình thành các ổ bệnh lan truyền trong thời gian dài trong môi trường khí hậu ôn đới hơn là chỉ ở trong môi trường khí hậu nhiệt đới. Ngoài ra, một số vector chính của P. vivax có những đặc điểm cụ thể, bao gồm việc đốt mồi sớm, đốt mồi ngoài trời và nghỉ ngơi ngoài trời. Theo dữ liệu từ các khu vực khác nhau, tỷ lệ truyền nhiễm bệnh sớm trong ngày và ngoài trời của sốt rét P.vivax rất cao. Theo dữ liệu từ miền Tây Eritrea, 36,4% số vết đốtgây nhiễm bệnhlà do muỗi đốt ngoài trời, trong khi tới 49% sự lan truyền ngoài trời ở Uganda xảy ra trước giờ đi ngủ. Do đó, hai chiến lược chính để phòng chống vector là màn ngủ tẩm thuốc diệt muỗi (ITN) và phun tồn lưu trong nhà (IRS) không còn hiệu quả đối với P. vivaxnhư đối với P. falciparum trong việc giảm tuổi thọ muỗi bằng cách tác động trên những con muỗi trong nhà và đốt mồi ban đêm. Việc thực hiện một biện pháp thay đổi môi trường được gọi là "vệ sinh loài" (species sanitation) là một phương pháp để phòng chống vector và loại trừP. vivax. Phương pháp này mang lại sự ngăn chặn mà không phụ thuộc vào nhiều vấn đề và khó khăn liên quan đến chẩn đoán và điều trị hay các hạn chế của các biện pháp diệt côn trùng. Kháng thuốc ở loài Ký sinh trùng sốt rét này: Một mối đe dọa đối với việc tiêu diệt sốt rét Tình hình hiện nay rất đáng lo ngại khi trình trạng kháng thuốc sốt rét đang ngày càng gia tăng và lan rộng. Ngoài ra, điều này cũng đe dọa đến các nỗ lực quản lý và tiêu diệt sốt rét.P. vivax hiện đang biết đến là kháng một số loại thuốc sốt rét. Ngoài ra, tương tác dược lý dẫn đến sự kháng thuốc chéo giữa các loại thuốc cùng họ hóa học hoặc cùng cơ chế tác động cũng có thể là dotình trạng kháng thuốc sốt rét đang ngày càng tồi tệ. Đã có nhiều báo cáo về tình trạng kháng chloroquine (CQ) của P. vivax trong các vùng sốt rét lưu hành. Tình trạng kháng CQ có vẻ đã lan rộng toàn cầu, dựa trên khía cạnh di truyền học của P. vivax. Nhiều đột biến liên quan đến kháng CQ và kháng nhóm thuốc antifolate đã được phát hiện trong các mẫu P. vivax, gồm các tổ hợpchèn đột biến Pvcrt-o K10 và đa hình đơn nucleotide (SNP) có thể cho thấy các kiểu hìnhP. vivax kháng CQ, theo nghiên cứu từ các tỉnh phía Nam Thái Lan. Ngoài ra, do tỷ lệ mắc mớiP. vivax kháng CQ đã lan rộng, một số quốc gia đã buộc phải chuyển từ CQ sang liệu pháp ACTs, điều này ảnh hưởng đến việc sử dụng PQ như là một loại thuốc chống tái phát xa duy nhất là Papua New Guinea, Quần đảo Solomon, Sudan, Namibia, Nam Phi và Vanuatu. Do Plasmodiumspp. đã phát triển kháng thuốc đối với các loại thuốc chống sốt rét hiện có, việc quản lý và LTSR ngày càng trở nên khó khăn hơn. Việc đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét chính là một giải pháp tiềm năng cho vấn đề này bằng cách giảm khả năng thất bại điều trị gây ra bởi khả năng kháng của KST đối với một số liệu pháp điều trị nhất định. Mặc dù tình trạng kháng PQ đôi khi bị nhầm là thất bại liệu pháp điều trị hoặc việc không thể tiêu diệt giai đoạn thể ngủ trong gan của P. vivax sau khi hoàn thành tiến trình điều trị và liều lượng hợp lý, tình trạng kháng PQ và CQ của P. vivax đã được báo cáo chi tiết. Thất bại điều trị PQ đã được ghi nhận ở một số chủng P. vivax, đặc biệt là ở khu vực Tây Thái Bình Dương, Đông Nam Á, Nam Mỹ và một số vùng châu Phi. Một báo cáo trường hợp từ Ethiopia cho thấy sự thất bại của PQ trong việc điều trị sốt rét P. vivax tái phát xa. Vaccine RTS, S/AS01 được dùng cho sốt rét P. falciparum chứ không dành cho P. vivax. Hiện tại chưa có vaccineP. vivaxchính thức và sẽ không có trong thời gian sắp tới. Trẻ em ở vùng cận sa mạc Sahara,châu Phi và các khu vực có mức lan truyền sốt rét P. falciparum từ vừa đến cao được khuyến cáo tiêm vaccine sốt rét RTS,S/AS01 (RTS,S), vaccine nàymô phỏng các thoi trùng nhiễm bệnh được phủ protein bề mặt. Đối với các dạng sốt rét khác, như P. vivax,vẫn chưa có một loại vaccine đặc hiệu có thể mang lại sự bảo vệ cho con người. Ngược lại, đáp ứng kháng thể bảo vệ chống lại thoi trùng sốt rét do RTS,S tạo ra dựa trên tác động trung hòa các kháng thể tồn tại vào thời điểm nhiễm thoi trùng. 
Hình 13. Triển vọng phát triển vaccine phòng bệnh sốt rét do Plasmodium vivax
Khuyến nghị này dựa trên các kết quả của một Chương trình TNLS diễn ra ở Ghana, Kenya và Malawi từ năm 2019 và đã tiếp cận hơn 900.000 trẻ em. Đa số trẻ em và người lớn sẽ mang KSTSR sẽ lây nhiễm cho muỗi, tuy nhiên vì vaccine này không mang lại sự miễn dịch hoàn toàn và phản ứng miễn dịch do RTS,S gây ra không ảnh hưởng đến khả năng lây nhiễm các giao bào (giai đoạn lây truyền của Plasmodium). Do đó, quá trình lan truyền sẽ không thay đổi, vẫn duy trì sự lây nhiễm trong cộng đồng. Vaccinengừa P. falciparum được đề xuất này lại không có hiệu quả chống lại P. vivax và các loàiKSTSR khác. Việc áp dụng RTS,S cũng sẽ mang lại lợi ích gián tiếp, như giảm tỷ lệ nhập viện do sốt rét, từ đó giải phóng nguồn lực y tế có thể hạn chế cho những người khác cần thiết. Các chiến lược thay thế để LTSR P. vivax: Tafenoquine điều trị tiệt căn &triển khai chẩn đoán nhanh G6PD tại chỗ Cộng đồng chống sốt rét nói chung công nhận rằng việc chẩn đoán và điều trị sớm là quan trọngđể LTSR. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (US.FDA, 2018) và Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Úc (TGA, 2021), hai cơ quan quản lý đã chính thức phê duyệt tafenoquine (TQ), một dẫn xuất 8-aminoquinolin như là một biện pháp điều trị cách mạng cho sốt rét P. vivax. Như đã thấy từ tỷ lệ P. vivax/P. falciparum tăng đáng kể gần đây ở nhiều quốc gia có bệnh lưu hành, biện pháp này đã ít thành công hơn trong việc phòng chống P. vivax so với P. falciparum. Nguyên nhân chính của sự chênh lệch này là xu hướng tái phát xa của P. vivax và sự thiếu hụt các liệu pháp điều trị đồng thời an toàn và hiệu quả đối với các nguồn chứa thể ngủ. Hai sự kiện gần đây đã cho thấy việc điều trị tiệt căn, và, do đó, loại trừthể ngủ sẽ trở nên phổ biến hơn. Đầu tiên là TQ, một dẫn xuất 8-aminoquinolin với thời gian bán hủy dài đã được cấp phép và đang được triển khai ở các quốc gia lưu hành sốt rét. TQ có thể cung cấp một biện pháp thay thế cho các lựa chọn điều trị hiện tại. Biện pháp thay thế lý tưởng này sẽ có các đặc điểm sau: thời gian điều trị ngắn hơn; hiệu lực cao hơn trong việc tiêu diệtthể ngủ; không gây các tác dụng phụ nghiêm trọng của PQ, bao gồm tan máu ở những người thiếu G6PD và không có sự thay đổi trong độnhạy của KSTSR (một phần do các đa hình gen di truyền của vật chủ mang lại). Sự kiện thứ hai cũng bao gồm việc giới thiệu một biện pháp chẩn đoán nhanh G6PD tại chỗ (G6PD-POC), hiện đã có sẵn trên thị trường và có thể giúp xét nghiệm tại các vùng xa xôi hẻo lánh và không cần phải vận chuyển bệnh nhân tới các cơ sở y tế (CSYT) hiện đại hơn để xét nghiệm.
Còn nữa à Tiếp theo Phần 5
|
TRANG CHỦ
