Tiếp theo Phần 1

Trong số các loài KSTSR lây truyền từ động vật thì P. knowlesi được báo cáo và nhận được nhiều sự quan tâm từ các quốc gia và nhà nghiên cứu trên thế giới. Lịch sử phát hiện P. knowlesi tương đối ngắn so với các loài khác. Ký sinh trùng này có lẽ được phát hiện bởi Giuseppe Franchini, một nhà khoa học người Ý khi kiểm tra mẫu máu của khỉ. Sau đó, ký sinh trùng này đã được phân lập thành công và duy trì thực nghiệm in vivo trên khỉ. Mô tả hình thái chi tiết về giai đoạn ký sinh trùng, cũng như hồ sơ bệnh lý các con khỉ bị nhiễm bệnh khác nhau đã được mô tả.

Ngoài ra, các trường hợp lây nhiễm thực nghiệm trên người gây ra các triệu chứng được mô tả, cung cấp bằng chứng đầu tiên về tác động sinh bệnh học do KSTSR khỉ này gây ra cho con người. Không lâu sau đó, loài ký sinh trùng này được đặt tên là P. knowlesi. Mặc dù bệnh lý ác tính xảy ra ở những người tình nguyện trong quá trình gây nhiễm P. knowlesi thực nghiệm đã được báo cáo, KSTSR ở khỉ này được coi là “an toàn, lành tính”, nó thậm chí còn được sử dụng như một chất điều trị sốt cho bệnh nhân giang mai thần kinh. Chế độ điều trị như vậy đã bị dừng sau khi có báo cáo tử vong.

Năm 1965, một trường hợp nhiễm trùng tự nhiên liên quan đến một du khách người Mỹ trở về từ bán đảo Malaysia đã được báo cáo. Tiếp theo, một trường hợp khác nghi nhiễm P. knowlesi do một nhà nghiên cứu mắc phải sau chuyến đi đến bán đảo Malaysia. Tuy nhiên, sự chú ý nghiên cứu y học dành cho P. knowlesi đã giảm dần sau những năm 1970. Bước ngoặt cho sự chú ý nghiên cứu y học về P. knowlesi xảy ra khi các cụ.m nhiễm P. knowlesi lớn được phát hiện ở Malaysia, sau đó ở hầu hết quốc gia ở Đông Nam Á, ngoại trừ Đông Timor là quốc gia duy nhất cho đến nay vẫn chưa báo cáo chính thức bất kỳ trường hợp sốt rét do P. knowlesi.

Khu vực Đông Nam Á đã trở thành “trung tâm xuất khẩu” bệnh sốt rét do P. knowlesi đến các khu vực khác nhau trên thế giới thông qua các hoạt động đi lại và du lịch thường xuyên. Sự lan truyền sốt rét do P. knowlesi ở Đông Nam Á đã thách thức các phương pháp chẩn đoán bệnh sốt rét ở khu vực này. Bệnh sốt rét lây truyền từ động vật sang người này đã làm dấy lên nghi ngờ liệu bệnh sốt rét có thể được loại bỏ hoàn toàn khỏi quần thể người ở khu vực này vào năm 2030 hay khôngnhư đã từng được thiết lập đích bởi Mạng lưới Loại trừ bệnh sốt rét Châu Á - Thái Bình Dương (Asia Pacific Malaria Elimination Network-APMEN).

Hình 2. Phân bố các loài Plasmodium spp chính của phân giống non-Laverania trên thế giới
Nguồn: Hang JW, Tukijan F, Lee EQ, Abdeen SR, Aniweh Y, Malleret B.
Zoonotic Malaria: Non-Laverania PlasmodiumBiology and Invasion Mechanisms. Pathogens. 2021 Jul 13;10(7):889.

Sự lây truyền tự nhiên của P. knowlesi sang người trên quy mô lớn lần đầu tiên được mô tả vào năm 2004 tại Sarawak, phía Đông Malaysia. Các ca bệnh đã được phát hiện trên khắp khu vực Đông Nam Á, bao gồm Indonesia, Lào, Malaysia, Myanmar, Philippines, Singapore, Brunei, Campuchia, Thái Lan và Việt Nam. Trong khi sự lan truyền bệnh sốt rét ở người đang suy giảm đáng kể thì nhiễm trùng Plasmodium spp. lây truyền từ động vật sang người đang gia tăng và sốt rét P. knowlesi hiện là bệnh sốt rét phổ biến ở người tại Malaysia.

P.knowlesi chủ yếu là ký sinh trùng của các loài linh trưởng không phải người, đặc biệt là khỉ đuôi dài, khỉ đuôi lợn ở phía Bắc và khỉ đuôi lợn ở phía Nam của Malaysai (Macaca fascicularis, Macaca leonina và Macaca nemestrina).

Hình 3. Các mốc sự kiện liên quan đến ký sinh trùng Plasmodium knowlesi
Nguồn: Lee, WC., Cheong, F.W., Amir, A.et al.
Plasmodium knowlesi: the game changer for malaria eradication.Malar J21, 140 (2022).
https://doi.org/10.1186/s12936-022-04131-8

Như vậy, hiện nay khu vực Đông Nam Á là vùng lưu hành bệnh sốt rét do P.knowlesi cao nhất trên thế giới, đặc biệt tại Malaysia, nơi mà tỷ lệ mắc sốt rét P. knowlesi lây truyền từ động vật sang người được báo cáo gia tăng rõ rệt. Tại Malaysia, không có ca bệnh sốt rét ở người tại chỗ hay nội địa được báo cáo kể từ năm 2018 và P. knowlesi hiện là nguyên nhân chính gây bệnh sốt rét ở người và có thể gây sốt rét nặng và tử vong khi không được điều trị. Sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh được báo cáo có liên quan chặt chẽ đến nạn phá rừng, cho thấy rằng sự thay đổi cảnh quan và việc sử dụng đất rừng chưa phù hợp có thể làm tăng sự tiếp xúc/ phơi nhiễm giữa con người, muỗi và các loài khỉ nhiễm P. knowlesi. Nguy cơ P. knowlesi ở người không đồng nhất về mặt không gian, với các cụm ca bệnh được báo cáo ở các hộ gia đình và thôn, làng.

Từ năm 2011-2021, có 32.635 trường hợp sốt rét đã được báo cáo lên hệ thống giám sát sốt rét Quốc gia Malaysia. Trong số đó, phần lớn (n =26.093; 79,95%) được báo cáo từ các bang Sabah và Sarawak ở phía Đông Malaysia. Tất cả trường hợp nghi ngờ P. knowlesi đều được xác nhận lại bằng phương pháp xét nghiệm sinh học phân tử, trong đó P. knowlesi được xác nhận chiếm hơn 70% (n=23.143) số ca sốt rét trên toàn quốc. Dựa trên lịch sử du lịch đến các vùng lưu hành bệnh sốt rét trong tháng vừa qua và các chẩn đoán sốt rét trước đó, các trường hợp được Bộ Y tế Malaysia phân loại là các trường hợp sốt rét nội địa, sốt rétthứ truyền, sốt rétngoại lai hoặc sốt réttái phát (đối với P. vivax). Hầu hết trường hợp sốt rét được phân loại là nội địa (n = 27.125/32.635; 83,12%), đặc biệt hơn 99% số trường hợp nhiễm P. knowlesi. Hơn 80% (n = 18.691/23.143) trường hợp nhiễm P. knowlesi được báo cáo ở nam giới, với độ tuổi trung bình là 38 tuổi (khoảng tứ phân vị [IQR]: 26-49 tuổi).

Hình 4. Số ca P. knowlesi và sốt rét ở người được báo cáo theo tháng ở Malaysia, 2012-2020.
Nguồn: Fornace KM, Topazian HM, Routledge I, Asyraf S, Jelip J, Lindblade KA, Jeffree MS, Ruiz Cuenca P, Bhatt S, Ahmed K, Ghani AC, Drakeley C.
No evidence of sustained nonzoonotic Plasmodium knowlesi transmission in Malaysia from modelling malaria case data.
Nat Commun. 2023 Jun 1;14(1):2945.

Kể từ năm 2017, tổng cộng 17.125 trường hợp nhiễm P. knowlesi và 48 trường hợp tử vong đã được báo cáo. Chỉ riêng năm 2021, đã có 3.575 trường hợp nhiễm P. knowlesi được báo cáo dẫn đến 13 trường hợp tử vong. Trong cùng thời gian, có thêm 435 trường hợp nhiễm P. knowlesi được báo cáo ở Indonesia, Philippines và Thái Lan.

Con người không phải là vật chủ tự nhiên nên sinh bệnh học của loài P. knowlesi ở người khác với sinh bệnh học của vật chủ tự nhiên ở khỉ. Cũng đã có nhiều nghiên cứu thực hiện các đánh giá tình trạng nhiễm P.knowlesi ở vật chủ tự nhiên tại khu vực Đông Nam Á trong thời gian qua. Đến nay, 13 loài KSTSR ở linh trưởng đã được phát hiện và 7 loài trong số này được tìm thấy ở khỉ Macaque và khỉ ăn lá tại Đông Nam Á. Loài P.knowlesi đã được tìm thấy trên một số loài linh trưởng khỉ. Kể từ khi phát hiện ra sự lan truyền dai dẳng sốt rét do P. knowlesi tại Đông Nam Á, chỉ có một số khảo sát được thực hiện để nghiên cứu KSTSR trong vật chủ tự nhiên của chúng.

Do khó khăn trong việc xác định ký sinh trùng ở cấp độ loài thông qua kính hiển vi, cũng như sự xuất hiện thường xuyên của các bệnh nhiễm trùng phối hợp ở khỉ, chỉ những nghiên cứu sử dụng PCR mới được đưa vào. Không có gì ngạc nhiên khi phần lớn các nghiên cứu được tiến hành ở Malaysia vì đây là nơi phần lớn các trường hợp sốt rét do P. knowlesi được báo cáo. Tổng cộng có 3.472 con khỉ được sàng lọc ở 8 quốc gia, với 75,5% (2.623/3.472) số khỉ được lấy mẫu là khỉ đuôi dài (Macaca fascicularis). Những con khỉ được bắt từ khu vực Kapit của Sarawak, Malaysia có tỷ lệ nhiễm P. knowlesi cao nhất, 86,6% nhiễm ở quần thể khỉ M. fascicularis và 50% ở quần thể khỉ đuôi lợn (M. nemestrina). Indonesia, Đài Loan và Campuchia vẫn chưa báo cáo bất kỳ ca nhiễm P. knowlesi, trong khi một nghiên cứu ở Lào đã tìm thấy một loài khỉ đuôi dài dương tính với P. knowlesi từ 44 con khỉ được nghiên cứu, xét nghiệm. Ở Philippine, P. knowlesi được phát hiện ở khỉ M. fascicularistrong Vườn Quốc gia Puerta Princesa, Palawan, nhưng đặc biệt không phát hiện tỷ lệ nhiễm nào ở khỉ Macaque thu bắt từTrung tâm Nghiên cứu và Cứu hộ động vật hoang dã Palawan trong cùng tỉnh.

Đáng chú ý, khỉ nuôi nhốt và khỉ nuôi gần nhà được sàng lọc đều âm tính với P. knowlesi. Điều này có thể là do thiếu các vector tương thích ở những khu vực nuôi giữ những con khỉ này, thông qua bằng chứng thể hiện rõ ràng trong một nghiên cứu được thực hiện bởi Li và cộng sự khi điều tra loài M. fascicularis hoang dã bị bắt tại một khu bảo tồn quân sự trong Khu vực lưu vực phía Tây ở Singapore và loài M. fascicularis nuôi gần nhà bị bắt ở nhiều địa điểm khác nhau trên khắp Singapore. Nhiễm Plasmodium spp. phổ biến ở các loài khỉ hoang dã trong khi các loài khỉ sống quanh nhà của chúng không có Plasmodiumspp., cho thấy những con khỉ quanh nhà có tiếp xúc gần với con người, hiện có nguy cơ thấp là nguồn lây truyền bệnh sốt rét từ động vật sang người ở Singapore. Tuy nhiên, nghiên cứu này cũng nhấn mạnh xu hướng ngày càng tăng về tỷ lệ nhiễm P. knowlesi ở khỉ hoang dã được bắt ở khu lưu vực phía Tây Singapore, từ năm 2009 đến năm 2017. Đáng chú ý, nghiên cứu này đưa ra giả thuyết rằng việc giảm quần thể khỉ ở khu vực nghiên cứu có thể dẫn đến tần suất muỗi đốt trên mỗi con khỉ cao hơn đối với những con khỉ còn lại ở khu vực này?. Những nỗ lực nhằm kiểm soát quần thể khỉ ở khu vực này có thể gây bất lợi cho việc kiểm soát lây truyền bệnh sốt rét do P. knowlesi vì điều này có thể làm tăng tỷ lệ nhiễm P. knowlesi trong quần thể khỉ còn lại, dẫn đến nguy cơ lây nhiễm lan sang người cao hơn.

Tuy nhiên, điều quan trọng là hầu hết mẫu trong nghiên cứu này đều được thu thập qua nhiều năm và được xử lý cùng một lúc. Liệu xu hướng quan sát được là do sự lây truyền gia tăng trong quần thể khỉ hay chỉ là sự suy giảm chất lượng mẫu do các mẫu cũ vẫn chưa rõ ràng và cần được nghiên cứu thêm. Tuy nhiên, báo cáo này nhấn mạnh sự hiện diện dai dẳng của ổ chứa P. knowlesi ở tại Singapore.Trên thực tế, nghiên cứu gần đây đã liên kết sự tiếp xúc gần gũi của khỉ với con người với nguy cơ nhiễm P. knowlesi tăng lên. Tuy nhiên, một số địa điểm được báo cáo là có nhiễmsốt rét do P. knowlesi tự nhiên ở người, chẳng hạn như một số vùng của Myanmar, tại các đảo Smith và Car Nicobar từ quần đảo Andaman không có loài khỉ nào được biết đến với có tình trạng xác định nhiễm P. knowlesi. Điều này mở ra khả năng có thể có thêm các vật chủ chứa P. knowlesi ngoài ba vật chủ tự nhiên được biết đến, đó là M. fascicularis, M. nemestrina và khỉ lá sọc Presbytis melalophos.

Moyes và cộng sự đề xuất loài khỉ đuôi lợn phía Bắc M. leonina ở bang Shan của Myanmar là vật chủ tiềm năng của P. knowlesi vì nó có quan hệ gần gũi với khỉ M. nemestrina. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng P. knowlesi vẫn chưa được tìm thấy ở khỉ M. leonina. Trong khi đó, loài P. knowlesi được tìm thấy ở khỉ đuôi cụt M. arctoides ở tỉnh Prachuap Kiri Khan, Thái Lan dựa trên phương pháp PCR lồng mà không có bằng chứng hỗ trợ thêm bằng kính hiển vi tiêu chuẩn vàng hoặc các công cụ sinh học phân tử khác như giải trình tự chẳng hạn. Trong một nghiên cứu khác, P. knowlesi được phát hiện ở loài khỉ lá sẫm màu Semnopithecus obscurus, được xác nhận bằng giải trình tự và phân tích cây phát sinh loài.

Tuy nhiên, vẫn còn một vấn đề với đảo Smith và Car Nicobar, vì không có quần thể khỉ nào được biết đến là loài bản địa ở những khu vực này. Ngoài sự hiện diện của khỉ M. fascicularis ở vườn thú Port Blair trên đảo Smith, không có báo cáo nào về khỉ bị nuôi nhốt hoặc du nhập ở Car Nicobar. Do đó, sự lây nhiễm tự nhiên của bệnh sốt rét do P. knowlesi ở người tại khu vực này có thể bắt nguồn từ bất kỳ loài vật chủ tự nhiên nào đã tồn tại trên quần đảo nhưng không được báo cáo, hoặc từ một ổ chứa khỉ chưa được xác định, điều có có thể sự lây truyền từ người sang người đã xảy ra ở những khu vực này.

Dường như không có bất kỳ rào cản sinh lý nào hạn chế sự lây truyền P. knowlesi qua chu trình“con người-vector-con người”, như đã được chứng minh trong các trường hợp lây nhiễm thực nghiệm. Thay vào đó, sự lây truyền từ người sang người có thể bị cản trở bởi các yếu tố sinh thái, chẳng hạn như việc thiếu các vector thích hợp tại nơi ở con người, vì các vector lây truyền loài P. knowlesi, tức là một số thành viên của nhóm Leucosphyrus, được biết đến chủ yếu ở rừng. Có thể vẫn chưa xác định được các vector sốt rét lây truyền P. knowlesi có thể thích nghi với việc tồn tại sống còn và sinh sản ở những địa điểm gần nơi ở của con người hơn trên những hòn đảo này, điều này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc lây truyền từ người sang người. Nói một cách ngắn gọn, bức tranh về sự lây truyền P. knowlesi vẫn chưa hoàn thiện, đặc biệt là ở một số địa điểm nhất định.

Bảng 2. Nghiên cứu sàng lọc sốt rét ở khỉ được thực hiện tại Đông Nam Á, 2008-2021