Vien Sot ret Ky Sinh Trung - Con trung Quy Nhon

Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) báo cáo tình hình kháng Arteminsine

Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG), trên thế giới có khoảng 219 triệu ca mắc sốt rét trong năm 2010 và 660.000 ca tử vong do sốt rét. Tỷ lệ tử vong do sốt rét giảm hơn 25% trên toàn cầu kể từ năm 2000 và giảm 33% ở khu vực châu Phi. Hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra ở trẻ em châu Phi - nơi mà mỗi phút có một trẻ em tử vong do sốt rét. Ước tính về gánh nặng tử vong do sốt rét trong năm 2010, tập trung chủ yếu ở 14 quốc gia và vùng lãnh thổ, 80% ca mắc sốt rét xảy ra chủ yếu ở 17 quốc gia. Cùng với đó, cộng hòa dân chủ Congo và Nigeria chiếm đến 40% tổng số ca tử vong ước tính trên toàn cầu.

Bệnh sốt rét do ký sinh trùng Plasmodium spp. gây ra. Ký sinh trùng lan truyền từ người này sang người khác thông qua muỗi sốt rét Anopheles. Có ít nhất 5 loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người, gồm có: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium malariae; Plasmodium ovale; Plasmodium knowlesi

Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax hai loài gây bệnh phổ biến ở người, trong đó Plasmodium falciparum gây ra hầu hết các ca tử vong và sốt rét ác tính trên thế giới. Trong những năm gần đây, một vài trường hợp mắc sốt rét ở người cũng xảy ra với ký sinh trùng vốn dĩ gây bệnh trước đây trên quần thể khỉ đuôi dài là Plasmodium knowlesi – một loài ký sinh trùng gây bệnh ở khỉ và xảy ra ở một số khu vực rừng Đông Nam châu Á (WHO, 2013).

Mặc dù trong thập niên qua, thế giới đạt được nhiều thành công trong việc giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do sốt rét, nhưng hiện nay bệnh sốt rét vẫn còn là mối quan tâm hàng đầu đối sức khỏe cộng đồng. Đặc biệt hiện nay tình trạng muỗi kháng với hóa chất diệt côn trùng và ký sinh trùng kháng với một số thuốc chống sốt rét hiệu lực cao đang lan rộng ra nhiều quốc gia, điều này sẽ đe dọa những thành tựu đã đạt được. Do vậy, yêu cầu cấp thiết là các tổ chức quốc tế, các quốc gia cần phải nỗ lực hành động để ngăn chặn tình trạng. Tháng 01 năm 2014, TCYTTG đã cập nhật những thông tin mới nhất về ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc trên thế giới, qua đó các quốc gia có cái nhìn chính xác hơn và cần nhiều nổ lực hơn nữa để ngăn chặn sự lây lan kháng thuốc sốt rét trên diện rộng.

Bản đồ phân vùng của các quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông (tháng 01/2014)

Theo dõi hiệu lực/ hiệu quả điều trị thuốc sốt rét

Theo dõi thường xuyên về hiệu quả/ hiệulực điều trị củathuốc sốt rét phối hợp ACTs là điều rất cần thiếtđể kịp thời thay đổi chính sách thuốc điều trị hiệu quả và có thể giúp phát hiện sớm những thay đổi độ nhạy của ký sinh trùng P. falciparumvới thuốc chống sốt rét. TCYTTG hiện đề nghị giám sát hiệu quả thuốc chống sốt rét thế hệ thứ nhất và ATCs (ACTs_Artemisinine-based Combination Therapies) thế hệ thứ 2, mỗi hai năm ở tất cả các quốc gia lưu hành bệnh. Các kết quả nghiên cứu về hiệu quả/ hiệu lực điều trị sốt rét cho phép các nhà nghiên cứu xác định:

·Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét thể vô tính dươngtính vào ngày thứ 3, đây hiện là chỉ điểm lựa chọn để theo dõi thường xuyên nhằm xác định các trường hợp nghi ngờ kháng với thuốc artemisinin ở loài ký sinh trùng P. falciparum;

·Tỷ lệ thất bại điều trị sau khi theo dõi đến ngày thứ 28 hoặc ngày thứ 42 (tùy thuộc vào loại thuốc ACTs cụ thể). Nếu tỷ lệ thất bại điều trị vượt quá 10% nên cân nhắc một sự thay đổi trong chính sách điều trị sốt rét quốc gia.

Kháng artemisinin dựa trên những quan sát từ các nghiên cứu về hiệu quả/ hiệu lực điều trị thường xuyên của thuốc ACTs và các thử nghiệm lâm sàng của thuốc artesunate đơn trị liệu tại các vùng lưu hành bệnh;

·Tăng thời gian làm sạch ký sinh trùng trong máu, bằng chứng là có ≥ 10% các trường hợp ký sinh trùng thể vô tính còn phát hiện vào ngày thứ 3 sau khi điều trị bằng thuốc ACTs (nghi ngờ kháng);

·Hoặc thất bại điều trị sau khi điều trị đơn trị liệu artemisinins bằng đường uống với nồng độ thuốc chống sốt rét trong máu thích hợp, bằng chứng là sự tồn tại ký sinh trùng trong 7 ngày, hoặc sự có mặt ký sinh trùng vào ngày thứ 3 và tái phát trong vòng 28/hoặc 42 ngày (xác định kháng).

Định nghĩa hiện tại vẫn còn tùy thuộc vào một yếu tố có khả năng gây nhiễu (tức là bệnh nhân có bị cắt lách hay không, bất thường hemoglobine và giảm khả năng miễn dịch), điều này cũng có thể trì hoãn hay làm chậm tiến độ làm sạch ký sinh trùng trên đối tượng đó.

Định nghĩa kháng artemisinin có thể sẽ được sửa đổi trong tương lai gần, bởi vì gần đây việc xác định chỉ điểm phân tử và cải thiện kiểm tra độ nhạy trong phòng thí nghiệm trong điều kiện in vitro và ex vitro để xác định kháng artemisinin.

Trì hoãn làm sạch ký sinh trùng sau khi điều trị với thuốc ACTs là mối quan tâm quan trọng của TCYTTG. Thất bại trong việc làm sạch nhanh ký sinh trùng sẽ ảnh hưởng đến cả việc điều trị sốt rét nặng và sốt rét có biến chứng do P. faciparum với nhóm thuốc ACTs.

Diễn tiến làm sạch ký sinh trùng chậm ở những bệnh nhân được điều trị với thuốc ACTs gây ra nhiều ký sinh trùng được tiếp xúc hay phơi nhiễm với một loại thuốc đi kèm đơn thuần, làm tăng nguy cơ kháng thuốc phát triển ở các loại thuốc đi kèm trong phối hợp. Nếu điều này xảy ra, thất bại điều trị có khả năng gia tăng.

Hiện nay, phần lớn các bệnh nhân có phản ứng trì hoãn hay làm chậm làm quá trình sạch ký sinh trùng vẫn còn đáp ứng tốt với liệu pháp ACTs, với điều kiện các thuốc kết hợp vẫn còn hiệu lực.

Gần đây, chỉ thị hay chỉ điểm phân tử kháng artemisinin đã được xác định qua nghiên cứu đa trung tâm. Đột biến ở vùng Kelch 13 (K13) đã được hiển thị liên quan đến việc trì hoãn làm sạch ký sinh trùng trong điều kiện in vitro và in vivo. Công cụ mới này sẽ giúp cải thiện việc giám sát kháng với artemisinin trên phạm vi toàn cầu.

Kế hoạch toàn cầu ngăn chặnkháng artemisinin (Global plan for artemisinin resistance containment (GPARC) đã được phát triển để đáp ứng với việc xác định kháng artemisinin ở khu vực biên giới giữa Campuchia và Thái Lan và lo ngại rằng nó có thể lây lan và hoặc xuất hiện một cách tự nhiên ở những nơi khác. Mục tiêu chính của GPARC là nhằm bảo vệ hiệu lực thuốc ACTs như điều trị hiệu quả cho bệnh sốt rét do ký sinh trùng P. falciparum. GPARC xác định ba vùngvới các mức độ khác nhau và các hoạt động ngăn chặn theo từng vùng (tier):

·Vùng I – Những khu vực có bằng chứng đáng tin cậy về tình trạng kháng artemisinin, là nơi khẩn cấp cần đáp ứng nhiều mặt ngay lập tức để ngăn chặn hoặc loại bỏ ký sinh trùng kháng thuốc càng nhanh càng tốt;

·Vùng II – Những khu vực có sự biến động dân số như di biến động dân và di cư từ khu vực vùng I hoặc những khu vực giáp giới với vùng I, thì cần tăng cường phòng chống sốt rét để giảm lây lan và hoặc hạn chế nguy cơ xuất hiện hoặc lan truyền ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc;

·Tầng III – Những khu vực mà P. falciparum lưu hành mà không có bằng chứng về kháng thuốc artemisinins và tiếp xúc có giới hạn với các khu vực I, nơi mà công tác phòng chống và chuẩn bị nên tập trung vào việc gia tăng độ bao phủ xét nghiệm chẩn đoán ký sinh trùng, điều trị thuốc ACTs đảm bảo chất lượng và kiểm soát véc tơ.

Ứng phó khẩn cấp tình trạng kháng artemisinin ở tiểu vùng sông Mekong.

Tháng 4 năm 2013, TCYTTG đưa ra đáp ứng khẩn cấp với tính trạng kháng artemisinin (Emergency response to artemisinin resistance - ERAR) ở tiểu vùng sông Mekong, khuôn khổ hành động ở khu vực giai đoạn 2013 – 2015. Chương trình làm việc thúc đẩy các đối tác sốt rét làm việc cùng nhau để cung cấp các biện pháp can thiệp sốt rét cho tất cả các nhóm nguy cơ, để đạt được mục tiêu cần sự phối hợp chặt chẽ và quản lý các hoạt động thực địa, để có được thông tin tốt hơn đối với ngăn chặn kháng với artemisinin và tăng cường giám sát và hỗ trợ khu vực.

TCYTTG đã nhận được sự hỗ trợ của Bộ Ngoại giao và Thương mại Úc cùng Quỹ Bill & Melinda Gates, tăng cường sự phối hợp và hỗ trợ kỹ thuật cho các hoạt động ngăn chặn trong tiểu vùng sông Mekong. Dự án được thực hiện bởi Chương trình sốt rét toàn cầu (Global Malaria Programme) của TCYTTG, văn phòng TCYTTG tại khu vực Đông Nam Á, Tây Thái Bình Dương và văn phòng đại diện của TCYTTG tại các quốc gia. Một trung tâm khu vực đã được thành lập tại Phnom Penh, Campuchia để hỗ trợ các nước và giúp phối hợp hành động.

Lời kêu gọi hành động và khuyến nghị ngăn chặn lây lan kháng thuốc theo khung ERAR, Quỹ toàn cầu phòng chống AIDS, Lao và Sốt rét đã phân bổ 100 triệu USD cho một sáng kiến liên quan đến artemisinin, quỹ hoạt động để ngăn chặn và loại bỏ kháng artemisinin ở Campuchia, Lào, Myanmar, Thái Lan và Việt Nam. Sáng kiến artemisinin khu vực kể cả một đơn vị cấu thành trong khu vực hỗ trợ các hoạt động xuyên biên giới.

+ Phân tích hồi cứu các chỉ điểm phân tử đã chỉ ra rằng kháng với thuốc artemisinin có khả năng xuất hiện vào năm 2001, trước khi triển khai rộng rãi thuốc ACTs tại Campuchia; kháng lâm sàng với artemisinin chỉ được xác định trong năm 2006;

+ Do tỷ lệ thất bại điều trị cao với thuốc phối hợp artesunate-mefloquine(thuốcưu tiên lựa chọn)để điều trị sốt rét doP. falciparumkhông biến chứng đã được thay đổi từ artesunate-mefloquine sang liều cố địnhDihydroartemisinin-piperaquine phosphate ở Pailin trong năm 2008 và sau đó trên toàn quốc vào năm 2010;

+ Sau khi thực hiện các dự án ngăn chặn ký sinh trùng kháng thuốc trong năm 2009, sốlượng bệnh nhân sốt rét doP. falciparum đã giảm, nhưng sự hiện diện của áp lực thuốc artemisinin vẫn tiếp tục tăng, tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) vẫncòn ký sinh trùng vào ngày thứ 3sau điều trị hết liệu trình tăng từ 26% (năm 2008) lên đến 45% (năm 2010);

Song song đó, sự gia tăng thất bại điều trị với thuốc DHA-PPQ đã được báo cáo từ năm 2008 đến 2013 tại bốn tỉnh gồm Battambang, Oddar Meanchey, Pailin và Pursat, các thất bại điều trị cao được quan sát với thuốc DHA-PPQ có thể liên quan đến sự xuất hiện của kháng piperaquine, một loại thuốc đi kèm liên quan đến chloroquine;

+ Một cuộc họp thống nhất được tổ chức vào tháng 11 năm 2011 đề nghị sử dụng atovaquone - proguanil để điều trị qua quan sát trực tiếp ở tỉnh Pailin như một giải pháp tạm thời trong ngắn hạn, được theo dõi giám sát chặc chẽ kháng thuốc.

+ Theo dõi nghiêm ngặt các bệnh nhân được điều trị bằng [atovaquone – proguanil] dẫn đến việc phát hiện kháng đơn thuốc atovaquone (đột biến của Cytochrome b) ở Pailin vào tháng 9 năm 2012;

+ Việc sử dụng [atovaquone – proguanil] đã được mở rộng đến một trung tâm y tế ở Battambang và bốn trung tâm y tế ở Oddar Meanchey vào năm 2013;

+ Một cuộc họp thống nhất sẽ được tổ chức vào tháng 01 năm 2014 để quyết định một chính sách điều trị mới ở các tỉnh có tỷ lệ thất bại điều trị cao với DHA-PPQ.

+ Năm 2013, một thử nghiệm được tiến hành tại tỉnh Champasack báo cáo rằng 22,2% số bệnh nhân được điều trị bằng [artemether – lumefantrine] vẫn còn ký sinh trùng vào ngày thứ 3 sau khi điều trị;

+ Sự xuất hiện kháng artemisinin ở miền nam Lào được hỗ trợ bởi gần đây (năm 2013) xác định sự hiện diện đột biến K13 trong các quần thể ký sinh trùng lưu hành;

+ Hiệu quả điều trị của [artemether – lumefantrine] không bị ảnh hưởng và hiệu quả điều trị vẫn còn cao từ năm 2005;

+ Kháng Artemisinin có khả năng xuất hiện ở biên giới giữa Thái Lan và Myanmar vào năm 2001, nhưng xác định rõ ràng về tình trạng kháng này chỉ được công nhận trong năm 2008;

+ Từ năm 2009, dữ liệu có sẵn cho thấy thời gian làm sạch ký sinh trùng liên tục bị trì hoãn ở phần bệnh nhân được điều trị bằng thuốc phối hợp ACTs, thừa nhận sự xuất hiện kháng artemisininsở năm khu vực và các bang ở phía đông nam Myanmar và có mối quan hệ với tất cả ba dòng thuốc thế hệ thứ nhất ACTs được sử dụng trong nước [artemether – lumefantrine], [artesunate – mefloquine] và [dihydroartemisinin – piperaquine];

+ Các kết quả cho thấy tỷ lệ sạch ký sinh trùng bị trì hoãn ở một số vùng dẫn đến sáng kiến khuôn khổ làm việc để ngăn chặn kháng artemisinin ở Myanmar (MARC), dựa trên các điểm hành động được thiết kế ởcác khu vực I và II được mô tả trong GPARC. Dự án ngăn chặn này bắt đầu vào tháng 9 năm 2011, được tài trợ bởi các tập đoàn tài trợ Quỹ Ba bệnh (Three Diseases Fund). Tài trợ cho các dự án đã được cấp cho đến tháng 6 năm 2012.

+ Ba thuốc ACTs thế hệ đầu tiên được sử dụng trong cả nước vẫn còn hiệu quả cho điều trị bệnh sốt rét do P. falciparum không biến chứng, với tỷ lệ chữa khỏi bệnh cao.

+ Nghiên cứu đánh giá sự có mặt của đột biến K13 hiện đang diễn ra trên giấy thấm thu thập tại Myanmar trong thời gian 2012 - 2013 nghiên cứu hiệu quả điều trị xây dựng bản đồ tốt hơn về mức độ kháng artemisinin và thích ứng với các hoạt động ngăn chặn phù hợp.

+ Các hoạt động ngăn chặn ở bên phía Thái Lan của khu vực biên giới Campuchia - Thái Lan đã bắt đầu đồng thời ở Campuchia trong năm 2008;

+ Cho đến năm 2008, Thái Lan đã sử dụng một phác đồ 2 ngày [artesunate – mefloquine] đây là thuốc điều trị ưu tiên (first line treatment). Mặc dù, thay đổi phác đồ 3 ngày, thất bại điều trị với [artesunate – mefloquine] gia tăng ở Kanchanaburi, Ranong, Tak và Ubonratchathani thất bại điều trị lên đến ≥10%;

+ Thất bại điều trị cao hơn được quan sát tại Thái Lan với thuốc [artesunate – mefloquine] có thể được giải thích bởi sự có mặt kháng với mefloquine (đã được xác nhận trên cả nước) làm giảm sự nhạy của artesunate. Áp lực đáng kể đến thuốc mefloquine trong những thập kỷ qua, kể từ khi Thái Lan đã sử dụng phác đồ điều trị khác nhau của mefloquine (15-25 mg/kg) như đơn trị liệu hoặc kết hợp với artesunate;

+Thuốc điều trị sốt rét ưu tiên ở Thái Lan hiện đang sử dụng với sự kết hợp lỏng lẻo giữa artesunate và mefloquine. Sự đồng thuận là điều rất cấp thiết để có một viễn cảnh điều trị tốt nhất cho Thái Lan;

+ Artemether - lumefantrine được đánh giá ở hai tỉnh của Thái Lan trong năm 2012 nhưng tỷ lệ thất bại là gần hoặc vượt quá 10%;

+ Sự trì hoãn làm sạch ký sinh trùng lần đầu tiên phát hiện sau khi điều trị với DHA-PPQ ở huyện Bù Đăng, tỉnh Bình Phước trong năm 2009;

+ Theo dõi thường xuyên trong năm 2011 với DHA-PPQ cũng phát hiện các ổ bệnh khác giảm nhạy với artemisinin ở tỉnh Gia Lai (2010), Đắk Nông và Quảng Nam (2012);

+ Giữa năm 2011, Việt Nam bắt đầu các hoạt động ngăn chặn dựa trên tài liệu của GPARC với sự hỗ trợ của TCYTTG khu vực Tây Thái Bình Dương và văn phòng TCYTTG tại Việt Nam.

Tóm tắt về tình trạng kháng artemisinin ở tiểu vùng sông Mê Kông

Quốc gia	Kháng artemisinin		Hoạt động ngăn chặn bắt đầu	AL		AS-MQ		DHA-PPQ
	Năm nghi ngờ xuất hiện	Phát hiện		D3+	Thất bại	D3+	Thất bại	D3+	Thất bại
	Năm nghi ngờ xuất hiện	Phát hiện		D3+	Thất bại	D3+	Thất bại	D3+	Thất bại
Campuchia	2001^*	2006	2009	●	●	●	●	●	●
Lào	2013	2013	2014	●	-
Myanmar	2001*	2008	2011	●	-	●	-	●	-
Thái Lan	2001*	2008	2009	●	●	●	●
Việt Nam	2009	2009	2011					●	-

Thuốc điều trị ưu tiên first line treatment; * Hồi cứu phát hiện bằng cách sử dụng các chỉ điểm phân tử hoặc số liệu hồi cứu; ô trống là không xác định. ● Quan sát > 10%;- Quan sát < 10%;

Hiệu quả của thuốc ACTs đang được theo dõihiệu lực ở hầu hết các nước lưu hành bệnh sốt rét. Không có báo cáo chắc chắn về sự trì hoãn làm sạch ký sinh trùng trong thời gian nghiên cứu hiệu quả điều trị thường xuyên được thực hiện ở châu Phi.

Năm 2011, hiệu quả điều trị của [artemether – lumefantrine] được theo dõi ở các công nhân mỏ vàng cho thấy 28% bệnh nhân còn ký sinh trùng vào ngày thứ 3 (so với 2% trong giai đoạn năm 2005-2006). Mặc dù tỷ lệ dương tính ngày thứ 3 cao nhưng hiệu quả điều trị là 100% vào ngày thứ 28. Một nghiên cứu khẳng định việc sử dụng thuốc artesunate và mefloquine nên vẫn tiếp tục.

Nghiên cứu mới nhất với [artemether – lumefantrine] được tiến hành từ tháng 5 năm 2011 đến tháng 7 năm 2012: tổng số có 92 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong đó có 68 bệnh nhân sạch ký sinh trùng vào ngày thứ 28. 70,8% lam bệnh nhân xét nghiệm dương tính vào ngày thứ 3, nhưng sau khi xem xét kiểm tra chất lượng, nghiên cứu được coi là không hoàn thiện và một nghiên cứu mới với artesunate ngày thứ 7 được lên kế hoạch để sớm bắt đầu triển khai.

Bệnh viện Cayenne, từ năm 2009 đến năm 2013, tỷ lệ dương tính vào ngày thứ 3 ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị với [artemether – lumefantrine] là 7,5%, nhưng trong quá trình điều trị không có sự giám sát một cách có hệ thống. Ngoài ra, một nghiên cứu bổ sung đang lên kế hoạch thực hiện trong năm 2014.

Mặc dù đáp ứng với thuốc artemisinine trì hoãn trong việc làm sạch ký sinh trùng P. falciparum ở một số nơi của tiểu vùng Sông Mê Kông, nhưngthuốc ACTs vẫn còn điều trị hiệu quả nhất đối với bệnh sốt rét do P. falciparum không biến chứng. Hầu hết các bệnh nhân đáp ứng chậm vẫn được chữa khỏi nếu các thuốc phối hợp vẫn có hiệu lực.

Phải tiếp tục theo dõi thường xuyên để đảm bảo rằngACTs là thuốc lựa chọn ưu tiên còn có hiệu quả, thay đổi kịp thời chính sách điều trị quốc gia và phát hiện sớm ký sinh trùng kháng thuốc artemisinin. Việc phát hiện ra chỉ điểmphân tử sẽ tạo thuận lợi rất nhiều cho việc theo dõi kháng artemisinins.