Chiến lược về kỹ thuật sốt rét toàn cầu giai đoạn 2016-2030 đưa ra các mục tiêu tham vọng nhất đối với sốt rét kể từ thời kỳ tiêu diệt sốt rét, đó là loại trừ sốt rét ở ít nhất 35 quốc gia và giảm 90% tỷ lệ ca mắc mới và tỷ lệ tử vong trên phạm vi toàn cầu. Sốt rét do Plasmodium vivax (P. vivax) được xem là một thách thức lớn để đạt được các mục tiêu này.

Trong năm 2013, ước tính có 16 triệu ca sốt rét P. vivax trên phạm vi toàn cầu và hầu hết số ca mắc xảy ra bên ngoài khu vực châu Phi. Nó tập trung phổ biến ở những quốc gia đang thực hiện chiến lược để loại trừ sốt rét, chiếm hơn 70% số ca sốt rét ở các quốc gia có ít hơn 5.000 ca sốt rét mỗi năm. Không chỉ P. vivax là trở ngại để tiến đến loại trừ sốt rét mà cũng ngày càng nhận thấy nhiễm sốt rét do P. vivax có thể gây bệnh nặng và tử vong giống như sốt rét P. falciparum.

              Những nguyên tắc kiểm soát sốt rét P. vivax cũng giống như kiểm soát sốt rét P. falciparum, nhưng các chương trình đối mặt với những thách thức khi triển khai các công cụ sẵn có để chống lại P. vivax. Ở nhiều khu vực sốt rét P. vivax phổ biến thì muỗi đốt người vào đầu buổi tối, muỗi đốt mồi ngoài nhà và nghỉ ngoài nhà. Do vậy, màn tẩm hóa chất diệt côn trùng (Insecticide-Treated mosquito Nets_ITNs) và phun tồn lưu trong nhà (Indoor Residual Spraying_IRS) có thể ít hiệu quả trong việc làm giảm lan truyền sốt rét P. vivax. Nhiễm P. vivax giai đoạn máu thường xảy ra ở mức mật độ ký sinh trùng thấp và có thể bị chẩn đoán nhầm khi sử dụng kính hiển vi và test chẩn đoán nhanh chẩn đoán; giai đoạn thể ngủ (hypnozoite) ở trong các tế bào gan, đây là nguyên nhân gây tái phát nhiều lần và hoàn toàn không thể phát hiện được bằng các phương pháp chẩn đoán sẵn có hiện nay.

Hơn nữa, giao bào thường được tạo ra và ký sinh trùng truyền sang muỗi trước khi triệu chứng xuất hiện. Chỉ một sự lựa chọn để điều trị ký sinh trùng ở giai đoạn trong gan là điều trị bằng thuốc primaquine phosphate trong thời gian 14 ngày, với liệu pháp điều trị kéo dài này có thể bệnh nhân không tuân thủ điều trị đầy đủ. Primaquine chống chỉ định ở những bệnh nhân thiếu men glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) và phụ nữ mang thai hoặc trẻ em dưới 6 tháng tuổi.

Kiểm soát sốt rét P. vivax hiệu quả hơn và cuối cùng là loại trừ sốt rét P. vivax, cần phải hiểu biết tốt hơn về cách các công cụ đang tồn tại có thể được triển khai tốt nhất chống lại P. vivax và làm thể nào độ bao phủ có thể mở rộng đến các cộng đồng mà những người hiện không có màn tẩm dùng khi ngủ. Nó cũng đòi hỏi việc phát triển các công cụ mới, sẽ giúp giảm lan truyền P. vivax và gia tăng khả năng của các chương trình sốt rét để phát hiện và điều trị các ca bệnh.

Các nhà tài trợ quốc tế và chính phủ các quốc gia lưu hành sốt rét cần đầu tư vào các biện pháp bổ sung cần thiết để mở rộng cuộc chiến chống lại sốt rét P. vivax và cần thiết phải nghiên cứu để phát triển các công cụ mới. Phản ứng toàn diện đối với sốt rét P. vivax sẽ giảm một số cộng đồng dễ tổn thương nhất và bệnh này là nguyên nhân cản trở, giảm nhận thức, việc học hành và công việc của cộng đồng và có thể dẫn đến tử vong. Nếu sốt rét P. vivax được kiểm soát và loại trừ, điều này sẽ không chỉ đạt được các mục tiêu loại trừ sốt rét ở ít nhất 35 quốc gia vào năm 2030 mà còn tiến đến thiết lập để cuối cùng xóa bỏ căn bệnh cổ xưa này.

Phân bố địa lý ca bệnh và tỷ lệ mắc bệnh

Plasmodium vivax là ký sinh trùng sốt rét ở người, có phân bố địa lý rộng nhất trong số 5 loài KSTSR được biết hiện nay, với khoảng 35% dân số thế giới có nguy cơ (Hình 1.1). Sự phân bố của P. vivax được điều chỉnh bởi:

·Sự phân bố các véc tơ muỗi thích hợp. Hiện có hơn 70 loài muỗi Anopheles spp. có thể truyền bệnh sốt rét do P. vivax. Tuy nhiên, chỉ có 40 loài đóng vai trò quan trọng lan truyền sốt rét;

·Các điều kiện khí hậu thuận lợi cho sự phát triển KSTSR trong cơ thể véc tơ, đặc biệt là nhiệt độ;

·Di truyền người, đặc biệt sự phân bố một tính trạng được gọi là nhóm máu Duffy không có kháng nguyên, đặc tính này phổ biến ở nhiều cộng đồng dân châu Phi, nhưng ở nơi khác thì hiếm khi tìm thấy. Ở những cá nhân không có kháng nguyên Duffy, phần lớn các tế bào hồng cầu đề kháng đối với nhiễm P. vivax. Vì vậy, P. vivax rất hiếm ở nhiều vùng của châu Phi, mặc dù bằng chứng từ những người du lịch trở về cho thấy rằng nó có thể có mặt ở vùng lưu hành thấp ở hầu như tất cả các quốc gia khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi.

Sự phân bố hiện nay của P. vivax cũng phản ảnh sự thành công của những nỗ lực kiểm soát sốt rét. Số quốc gia báo cáo các ca bệnh sốt rét do P. vivax xảy ra tại chỗ đã giảm từ 58 ca trong năm 2000 xuống còn 49 ca trong năm 2013.

Riêng tại Việt Nam, khoảng 5 năm trở lại gần đây, với sự trợ giúp của hai công cụ chẩn đoán quan trọng là kính hiển vi nhuộm giêm sa vừa phát hiện định loài ký sinh trùng, vừa đếm mật độ KSTSR, song song với dùng test chẩn đoán nhanh loại phát hiện P. falciparum và các loài khác (Care Start Malaria pLDH/HRP2) và loại test vừa chẩn đoán cho P. falciparum vừa chẩn đoán cho P. vivax (SD-Bioline pLDH Pf/Pv) đã giúp phát hiện và xác định cơ cấu ký sinh trùng sốt rét cũng có nhiều thay đổi, nếu như tỷ lệ P. falciparum chiếm ưu thế với trên 70% trong cơ cấu KSTSR thì nay còn số này ở một số vùng lại chuyển đổi P. falciparum và P. vivax có thể gần tương đương. Điều này chưa có những giải thích thấu đáo và lập luận dựa trên chứng cứ đáng tin cậy.Song, các dữ liệu này chỉ ra là chúng ta sẽ gặp nhiều thách thức trong tiến đến loại trừ sốt rét tại Việt Nam vì dù sao cơ cấu KSTSR với tỷ lệ P. vivax cao, phải dùng liều trình dài ngày thuốc diệt giao bào và thể ẩn/ thể ngủ tồn tại trong gan nhằm tránh lan truyền bệnh trong cộng đồng và tránh tái phát xa (14 ngày), tránh hiện tượng chồng cơn liên tục trên bệnh nhân, thế nhưng liệu trình dài ngày như vậy sẽ dạt được sự chấp thuận của cộng đồng khi tuân thủ phác đồ.

Hơn nữa, khi cơ cấu ký sinh trùng đảo cực giữa P. falciparum và P. vivax thì sẽ thay đổi một số vấn đề như việc dự trù kinh phí thuốc điều trị sẽ khác, nhất là thuốc nhóm 8-aminoquinolein như primaquine phosphate và 4-aminoquinolein là chloroquine phosphate phải tăng lên số lượng để cung ứng đến các tuyến điều trị, đồng thời sự tuân thủ và chấp thuận của cộng đồng với liệu trình dài ngày dùng primaquine khó khăn. Hơn nữa, đây sẽ là một trong những thách thức lớn trong việc phòng chống và tiến tới loại trừ sốt rét không những do P. falciparum và P. vivax tại Việt Nam vì nguy cơ tái phát xa nhiều đợt sẽ không thể loại trừ.

Trên toàn cầu, tỷ lệ nhiễm ký sinh trùng P. vivax thường giao động khoảng từ 0-7% trong tổng số những người nhiễm bệnh. Tỷ lệ nhiễm P. vivax thường thấp hơn so với ước tính đối với P. falciparum. Tuy nhiên, nhiều nơi trên toàn cầu, đặc biệt là bên ngoài khu vực châu Phi, nhiễm P. vivax phổ biến hơn so với nhiễm P. falciparum.

Các đợt điều tra mắc sốt rét trong cộng đồng, sử dụng kính hiển vi (KHV) hoặc test chẩn đoán nhanh (RDTs) không phát hiện tất cả các trường hợp nhiễm bệnh. Tỷ lệ nhiễm KSTSR được phát hiện bằng kính hiển vi hoặc test chẩn đoán nhanh giảm dần với sự suy giảm tỷ lệ nhiễm ký sinh trùng (Hình 1.3). Tỷ lệ nhiễm được phát hiện bằng kính hiển vi có vẻ tương tự đối với P. falciparum và P. vivax với tỷ lệ nhiễm tương đương nhau. Tuy nhiên, tỷ lệ chung chẩn đoán sai P. vivax có thể cao hơn đối với P. falciparum, bởi vì tỷ lệ nhiễm P. vivax trong cộng đồng thường thấp hơn, dẫn đến chủ quan và gây lỗi trong chẩn đoán định loài (?).

Có mối liên quan chặc chẽ giữa tỷ lệ mắc mới ca sốt rét P. vivax và tỷ lệ nhiễm ký sinh trùng P. vivax. Tuy nhiên, có sự thay đổi đáng kể tỷ lệ ca hiện mắc đối với bất kỳ mức độ phổ biến ký sinh trùng (Hình 1.4). Điều này một phần được giải thích bởi sự khác nhau về địa lý trong mối quan hệ giữa tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ mắc mới.

Ước tính có khoảng 15.8 triệu ca sốt rét P. vivax có triệu chứng lâm sàng trên toàn cầu trong năm 2013 (khoảng từ 11.9-22 triệu ca), trong đó 2/3 số ca sốt rét P. vivax xảy ra ở khu vực Đông Nam Á (bảng 1.1, hình. 1.5a). Sốt rét do P. vivax chiếm khoảng 8% trong tổng số ca sốt rét ước tính trên toàn cầu trong năm 2013, nhưng có 47% ca sốt rét P. vivax bên ngoài khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi và nhỏ hơn 1% số ca mắc xảy ra ở châu Phi (Hình 1.5b).

Những ước tính này có thể không phản ánh chính xác cho gánh nặng sốt rét do P. vivax, bởi vì các triệu chứng lâm sàng có thể thỉnh thoảng xảy ra mà không phát hiện ký sinh trùng và bởi vì một số trường hợp nhiễm phối hợp có thể được xác định là nhiễm P. falciparum.

Ở nhiều khu vực có mặt cả hai loài, thì tỷ lệ mắc sốt rét P. vivax giảm chậm hơn so với P. falciparum. Như vậy, tỷ lệ các ca sốt rét do P. vivax tăng trong khi tỷ lệ mắc sốt rét chung giảm; P. vivax phổ biến ở những quốc gia đang trong giai đoạn tiền loại trừ sốt rét và loại trừ sốt rét (Hình. 1.6).

Nhiều khu vực P. vivax phổ biến, tỷ lệ lan truyền sốt rét thấp và các cộng đồng bị ảnh hưởng bệnh sốt rét có ít miễn dịch; do vậy, mọi người ở tất cả các lứa tuổi đều có nguy cơ nhiễm bệnh. Tuy nhiên, ở nhiều khu vực lưu hành cao hơn, miễn dịch đối với P. vivax có được nhanh hơn so với miễn dịch đối với P. falciparum; do đó, tỷ lệ mắc và tỷ lệ lưu hành P. vivax đạt mức cao nhất ở độ tuổi sớm hơn so với P. falciparum .

Nhiều quốc gia lưu hành sốt rét, dân nhập cư (ví dụ như những người đi lao động theo mùa vụ), người nghèo nông thôn, và các nhóm dân cư thiệt thòi khác là hai đối tương có nguy cơ cao nhất đối với nhiễm P. vivax và các bệnh tật khác, và ít tiếp cận các dịch vụ chăm sóc và phòng chống bệnh hiệu quả. Vì vậy, kiểm soát và loại trừ sốt rét do P. vivax có rất nhiều thách thức phát triển - một trong số đó là sự liên kết chặc chẽ giữa tăng cường hệ thống y tế, xóa đói giảm nghèo và công bằng xã hội.

Đặc điểm sinh học và thách thức kiểm soát sốt rét P. vivax

P. vivax có một vài đặc điểm sinh học riêng biệt, ảnh hưởng phân bố địa lý của nó và đó là các thách thức để kiểm soát và loại trừ sốt rét P. vivax (bảng 1.2). Các thể giao bào P. vivax hay các giai đoạn sinh sản hữu tính của ký sinh trùng này gây nhiễm cho muỗi Anopheles spp. xuất hiện trong máu của người nhiễm bệnh sớm hơn so với nhiễm P. falciparum. Do đó, nhiều bệnh nhân có đủ số lượng thể giao bào cho phép lan truyền bệnh trước khi bệnh được chẩn đoán hoặc điều trị.

Trong cơ thể muỗi, thoa trùng P. vivax phát triển nhanh hơn (khoảng 10 ngày ở nhiệt độ 25°C) so với thoa trùng P. falciparum (12 ngày) và vượt qua biên độ nhiệt độ rộng hơn, góp phần vào việc phân bộ địa lý rộng hơn của P. vivax. Như vậy, đối với loài KSTSR P. vivax, kiểm soát véc tơ phải được thực hiện trên một khu vực rộng hơn và các phương pháp nhằm mục tiêu giảm tuổi thọ véc tơ có thể ít hiệu quả.

Ngoài ra, hai phương pháp chính để kiểm soát véc tơ sốt rét gồm tẩm màn với hóa chất diệt côn trùng (ITNs) và phun tồn lưu hóa chất trong nhà (IRS) không phải lúc nào cũng hiệu quả chống lại P. vivax. Điều này là do một số véc tơ quan trọng ở những vùng lưu hành P. vivax thường đốt người sớm, có tập tính trú đậu và đốt máu ngoài nhà.

Khả năng kiểm soát véc tơ để giảm nhiễm bệnh cũng làm giảm nguồn bệnh ở giai đoạn trong gan người (thể ngủ), vì nó có thể tái phát bệnh mà không bị véc tơ nhiễm ký sinh trùng đốt.

Nhiễm thoa trùng thông qua muỗi Anopheline đốt vào vật chủ người, sau đó thoa trùng di chuyển đến gan trong vài chục phút và phát triển thành một trong những giai đoạn sau:

·Thể phân liệt mô (tissue schizont) phân chia tạo thành hàng ngàn đơn vị phân bào giải phóng merozoites vào máu. Các merozoites chủ yếu xâm nhập hồng cầu lưới (tế bào máu đỏ chưa trưởng thành, thường chỉ chiếm 1-2% các tế bào hồng cầu của con người). Sự ưu thích xâm nhập hồng cầu lưới dẫn đến mật độ ký sinh trùng thấp nên khó phát hiện hơn so với P. falciparum, mà xâm nhập các tế bào máu ở bất kỳ độ tuổi.

·Giai đoạn thể ngủ trong gan hay còn được gọi là thể ngủ, chúng có thể gây tái phát vài tuần hoặc vài tháng sau khi bị nhiễm đầu tiên. Đặc biệt sự có mặt hypnozoite ở trong gan là những thách thức lớn để kiểm soát và loại trừ sốt rét do P. vivax, vì nó là không thể phát hiện bằng cách sử dụng các phương pháp chẩn đoán có sẵn hiện nay (và do đó sẽ được bỏ qua trong các đợt điều tra tỷ lệ nhiễm ký sinh trùng hoặc trong trường hợp phát hiện ca bệnh chủ động). Ở giai đoạn trong gan nó không nhạy với thuốc như các giai đoạn KSTSR ở trong máu và chỉ có thuốc primaquine là phù hợp để điều trị thể ngủ trong gan, tuy nhiên thuốc làm phá hủy các tế bào máu đỏ (tán huyết) ở những người bị thiếu hụt men G6PD. Thiếu hụt men G6PD ảnh hưởng đến khoảng 400 triệu người ở các quốc gia bệnh sốt rét lưu hành;

·Có sự khác biệt tỷ lệ nhiễm, tỷ lệ tái phát, thời gian âm ỉ trước khi tái phát, khoảng cách giữa các lần tái phát và tổng số lần tái phát. Tại các khu vực ôn đới và cận nhiệt đới, P. vivax âm ỉ một thời gian dài trước khi tái phát (≈ 10 tháng), điều này có thể cho phép nó tồn tại qua những tháng mùa đông khi điều kiện môi trường không thích hợp cho muỗi Anopheles spp. lan truyền bệnh phát triển. Giai đoạn thể ngủ ngắn hơn ở vùng khí hậu nhiệt đới nhưng thời gian tái phát có thể khác khau. Loài P. vivax ở châu Mỹ xuất hiện âm ỉ lâu hơn so với P. vivax ở châu Á và Thái Bình Dương.

Những lần tái phát theo sau lần tái phát đầu tiên, thì chúng thường xảy ra trong khoảng thời gian ngắn, không âm ỉ như lần đầu tiên. Ở vùng nhiệt đới, trẻ em thường có 4-6 lần tái phát trong khoảng thời gian từ 4-6 tuần sau khi nhiễm đầu tiên. Trong số những người lính Indonesia trờ về Java từ Papua, những người không được cung cấp thuốc điều trị primaquine, thì có 78% trải qua tái phát, với số lần tài phát trung bình 2,7 lần tái phát/người/năm.

Tái phát có thể góp phần gia tăng mức độ thiếu máu nặng nhưng cũng có được miễn dịch nhanh hơn, mặc dù mật độ ký sinh trùng trong máu thấp. Do vậy, tỷ lệ và số lần tái phát có triệu chứng có thể giam theo tuổi tác, thông qua việc cơ thể có được miễn dịch.

Các cơ chế gây tái phát không được hiểu đầy đủ, một phần có thể là do tái phát xảy ra trong thời gian hàng tháng khi các điều kiện môi trường thích hợp cho lan truyền bệnh thông qua muỗi Anopheles spp., như vậy khoảng thời gian tái phát lâu hơn ở những khu vực ôn đới. Thể ngủ cũng xuất hiện được kích hoạt bằng cách sốt cao, như được gây ra bởi các triệu chứng bệnh sốt rét khác (cũng có thể chỉ ra các điều kiện lan truyền phù hợp). Nơi có cả P. falciparum và P. vivax xảy ra, thì triệu chứng sốt rét P. falciparum thường theo sau các triệu chứng sốt rét do P. vivax.

Một vài nghiên cứu đã được kiểm tra những đóng góp tương đối gây nhiễm ở muỗi mới và tái phát đối với tác động toàn diện của nhiễm giai đoạn máu. Các đợt điều tra ở khu vực lưu hành sốt rét cao ở Papua New Guinea, nơi ký sinh trùng có tần số tái phát ngắn khoảng một tháng, phát hiện ra rằng tái phát gây ra khoảng 50%nhiễm bệnh giai đoạn máu và hơn 60% các triệu chứng lâm sàng trong 3 tháng đầu tiên sau điều trị.

Tỷ lệ nhiễm giai đoạn máu do tái phát có thể thay đổi theo các mô hình tái phát và tỷ lệ nhiễm bệnh trong cộng đồng. Tuy nhiên, rõ ràng các giai đoạn ở gan có thể góp phần đáng kể đến gánh nặng bệnh tật và ngay cả ở những khu vực lan truyền cao, và các chương trình kiểm soát bệnh sốt rét có thể cần phải đầu tư đáng kể các nguồn lực trong việc giải quyết sự tồn tại thể ngủ, cũng như trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng muỗi mới.

Phổ bệnh (Spectrum of disease)

Phổ bệnh gắn liền với phạm vi nhiễm trùng loài P. vivax từ người có KSTSR trong máu không có triệu chứng đến bệnh sốt rét không biến chứng, cho đến sốt rét nặng hay có biến chứng và tử vong. Sốt rét P. vivax có thể khó chẩn đoán bởi vì:

·Khi nhiễm, nó thường có thể xảy ra ở mật độ KSTSR thấp, dưới mức phát hiện của kính hiển vi hoặc test chẩn đoán nhanh;

·Ký sinh trùng cũng có thể giới hạn ở lách và tủy xương, do vậy không phát hiện được bằng các công cụ chẩn đoán hiện nay và sinh khối ký sinh trùng lớn, điều này có thể liên quan đến bệnh nặng, có thể ẩn.

Ở những người không có miễn dịch, sốt rét do P. vivax gây sốt bộc phát theo chu kỳ 24 hoặc 48 giờ, thường đi trước là các cơn ớn lạnh, rét run. Các triệu chứng và dấu hiệu khác bao gồm đau đầu, chán ăn, đau cơ, đau bụng, ho, tiêu chảy, bồn chồn, mê sảng và thiếu máu. Mô hình sốt hoặc các đặc điểm lâm sàng khác không thể được áp dụng để phân biệt sốt rét do P. vivax với P. falciparum hoặc các nguyên nhân khác gây sốt; xét nghiệm KSTSR hoặc xét nghiệm phân tử là điều cần thiết để chẩn đoán.

Sốt rét do P. vivax gây thiếu máu nặng, đặc biệt ở trẻ em và nhiễm bệnh kéo dài, không được điều trị hoặc tái phát. Nó cũng liên quan đến suy dinh dưỡng ở trẻ em và sẩy thải tự nhiên, hoặc sinh non và thai nhi chậm phát triển trong tử cung ở phụ nữ mang thai. Bệnh sốt rét do P. vivax cấp tính cũng liên quan với bệnh sốt rét nặng và tử vong. Hàng loạt các hội chứng do P. vivax nặng được báo cáo tương tự như thấy ở sốt rét do P. falciparum.

Tuy nhiên, tầm quan trọng và tần số tương đối của mỗi hội chứng khác nhau. Các biểu hiện lâm sàng bệnh sốt rét P. vivax nặng bao gồm thiếu máu nặng (Hb < 5 mg/dL), giảm tiểu cầu, phù phổi cấp và ít gặp hơn như bệnh sốt rét thể não, thiếu máu nặng, vàng da, vỡ lách, chứng đái hemoglobin, suy thận cấp tính và sốc. Hôn mê và các biến chứng thần kinh khác rất hiếm gặp như các trường hợp sốt rét nặng do P. falciparum bên ngoài khu vực châu Phi. Nhiễm trùng với rối loạn chuyển hóa acide-base và hôn mê xảy ra ít thường xuyên ở bệnh nhân sốt rét nặng do P. vivax. Khi sốt rét P. falciparum xuất hiện cùng lúc là những yếu tố quan trọng đối với các biến chứng nặng nhiễm P. vivax.

Sốt rét P. vivax nặng có đặc trưng bởi số lượng ký sinh trùng giai đoạn trong máu thấp hơn so với số lượng ký sinh trùng quan sát ở những ca sốt rét nặng do P. falciparum. Không giống như nhiễm P. falciparum, sinh bệnh học liên quan đến P. vivax là chưa / không kèm theo tắc nghẽn vi mạch nghiêm trọng liên quan đến sự sống còn các cơ quan. Tuy nhiên, số lượng ký sinh trùng giai đoạn trong máu thấp có thể che dấu ký sinh trùng ẩn cư bên ngoài hệ thống mạch máu (ví du, ở lách), điều này có thể giải thích lý do tại sao các hội chứng nặng có thể phát triển ở mức độ ký sinh trùng tương đối thấp. Thiếu máu nặng được quan sát với số lượng ký sinh trùng thấp cũng có thể là do tác động tích lũy của nhiều lần tái phát do P. vivax.

Nguy cơ bệnh nặng và tử vong

Nguy cơ ở những bệnh nhân nhập viện

Nguy cơ tử vong khi mắc bệnh sốt rét P. vivax nặng được tóm tắt ở 16 nghiên cứu dựa vào bệnh viện của tác giả Baird và cộng sự, trong số đó có 10 nghiên cứu hồi cứu và 6 nghiên cứu tiến cứu. Sử dụng cơ sở dữ liệu này và các nghiên cứu tiếp theo, trung bình tỷ lệ tử vong-ca (case fatality rate - CFR) trong số những bệnh nhân bệnh nặng nội trú, như được báo cáo trong 43 nghiên cứu được ghi rõ số loài cụ thể của các trường hợp bệnhnặng và tử vong là 3.1% (IQR: 0-9.3%) (Hình 1.8). Năm trong số những nghiên cứu này đã loại trừ khả năng nhiễm phối hợp với P. falciparum bằng cách sử dụng kỹ thuật PCR.

Trung bình tỷ lệ tử vong (CFR) từ những trường hợp bệnh P. falciparum nặng nơi nó xảy ra và được báo cáo ở 22 bệnh viên giống nhau là 11.6%. Tỷ lệ bệnh nhân nội trú tử vong do nhiễm sốt rét P. vivax dưới 2/3 những trường hợp nhiễm P. falciparum nặng (OR = 0,63, khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,52-0,77, Hình. 1.8). Tỷ lệ này không thể phản ánh các nguy cơ liên quan đến tử vong ở những bệnh nhân mắc sốt rét trong cộng đồng, vì nó có thể xảy ra nguy cơ tiến triển bệnh nặng đối với sốt rét P. vivax và đang được thùa nhận, ít hơn so với sốt rét P. falciparum. Tuy nhiên, các nghiên cứu thực hiện cho thấy rằng những trường hợp nặng và tử vong do P. vivax có thể xảy ra ở tất cả các vùng lưu hành bệnh bệnh sốt rét.

Nguy cơ liên quan đến tổng số ca nhiễm P. vivax

Dân số có nguy cơ mắc bệnh nặng hoặc tử vong sốt rét do P. vivax và P. falciparum rất hiếm khi được ước tính hoặc so sánh. Một nghiên cứu dựa vào dân số theo dõi ở Papua, Indonesia trong giai đoạn 2004-2009, ước tính ghi nhận tổng số ca sốt rét do P. vivax hàng năm là 294.000 ca. Nguy cơ tử vong sốt rét do P. vivax được ước tính dao động khoảng từ 0.012-0.063%, phụ thuộc vào mức độ dữ liệu y tế cơ sở được xem xét để thu thập tất cả các ca tử vong sốt rét. Nguy cơ bệnh nặng có thể được ước tính khoảng từ 0.29-0.82%, sử dụng phương pháp giống nhau. Nguy cơ tương đương được ước tính trong số 473.000 tường hợp sốt lâm sàng do P. falciparum là 0.042-0.12% đối với tỷ lệ tử vong và 0.53-1.51% đối với bệnh nặng (tức là OR = 0,52 đối với tử vong và OR = 0,54 đối với bệnh nặng).

Thông thường báo cáo ca tử vong và ca mắc chưa đầy đủ ở nhiều quốc gia lưu hành sốt rét. Tuy nhiên, các hệ thống giám sát tử vong ở Brazil, Colombia và Venezuela ghi nhận được 80% hoặc hơn nữa trong tổng số ca tử vong thực tế. Khi so sánh số ca sốt rét được báo cáo, trung bình CFR đối với ca tử vong là khoảng 0.012-0.18% trong giai đoạn 2000-2012 (Bảng 1.3). CFR đối với sốt rét do P. falciparum ở những nước này dao động từ 0.077-0.35%, với tỷ lệ tử vong nhiễm P. vivax từ 0.035-0.14 những ca tử vong do nhiễm P. falciparum.

Dữ liệu về tỷ lệ mắc và tử vong do P. vivax được ghi nhận ở những du khách từ các quốc không lưu hành sốt rét đã phát hiện CFRs dao động từ 0-0.087% (trung bình 0.059%). Nếu khai báo ca bệnh ở các quốc gia không lưu hành sốt rét được coi là hoàn toàn hợp lý, thì những dữ liệu này có thể được xem là tương tự với nghiên cứu dựa vào dân số, mặc dù những bệnh nhân đã tiếp xúc với các mức độ nguy cơ khác nhau (vì các quốc gia có người đi du lịch khác nhau).

Bảng 1.3. Tỷ lệ tử vong được tính toán từ ca bệnh và tử vong được báo cáo

Hầu hết những người đi du lịch trước đó có ít tiếp xúc, do đó có ít miễn dịch đối với bệnh sốt rét. Tỷ lệ tử vong sốt rét P. vivax khoảng 10% trong số các trường hợp nhiễm P. falciparum (OR: 0.10; 95% CI: 0.06-0.17) ở những du khách từ những quốc gia không lưu hành sốt rét.

Phân tích tóm tắt này phát hiện một sự khác biệt gấp 4 lần ở CFRs, từ 0.012% ở Colombia đến 0.063% ở Indonesia. Sự khác nhau này có thể là do những khó khăn trong ước tính tỷ lệ tử vong CFRs. Nói một cách khác, nó có thể phản ảnh sự khác nhau giữa các quần thể nghiên cứu ở cường độ lan truyền, tỷ lệ tái phát, trạng thái sức khỏe ban đầu và khả năng tiếp cận các dịch vụ y tế. Khi đó nếu CFRs nằm giữa các mức độ cao nhất được quan sát, dựa vào 15,8 triệu ca sốt rét do P. vivax được ước tính trong năm 2013, thì tổng số ca tử vong sốt rét P. vivax trong năm 2013 có thể nằm khoảng từ 1900-10.000 ca trên phạm vi toàn cầu. Số ca tử vong do P. vivax bên ngoài khu vực châu Phi có thể nằm khoảng 1.700-8.900 ca (khoảng từ 3.5% đến 16% trong tổng số ca tử vong bên ngoài khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi).

Rõ ràng, sốt rét P. vivax được xem là một vấn đề y tếcộng đồng đáng kể ở bên ngoài khu vực châu Phi. Rõ ràng, một bức tranh sốt rét nặng do P. vivax đang nổi lên, nhưng nghiên cứu thêm là hết sức cần thiết để cải thiện kiến thức đang tồn tại về một chuỗi các hội chứng và nguy cơ mắc bệnh nặng và tử vong do sốt rét P. vivax.

Tài liệu tham khảo

1.Gething PW, Elyazar IR, Moyes CL, Smith DL, Battle KE, Guerra CA et al. A long neglected world malaria map: Plasmodium vivax endemicity in 2010. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(9):e1814.

2.Battle KE, Gething PW, Elyazar IR, Moyes CL, Sinka ME, Howes RE et al. The global public health signi­cance of Plasmodium vivax. Advances in Parasitology. 2012;80:1-111.

3.Hay SI, Sinka ME, Okara RM, Kabaria CW, Mbithi PM, Tago CC et al. Developing global maps of the dominant Anopheles vectors of human malaria. PLoS Medicine. 2010;7(2):e1000209.

4.Gething PW, Van Boeckel TP, Smith DL, Guerra CA, Patil AP, Snow RW et al. Modelling the global constraints of temperature o­n transmission of Plasmodium falciparum and P. vivax. Parasites & Vectors. 2011;4(1):92.

5.Guerra CA, Howes RE, Patil AP, Gething PW, Van Boeckel TP, Temperley WH et al. The international limits and population at risk of Plasmodium vivax transmission in 2009. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2010;4(8):e774.

6.Gething PW, Patil AP, Smith DL, Guerra CA, Elyazar IR, Johnston GL et al. A new world malaria map: Plasmodium falciparum endemicity in 2010. Malaria Journal. 2011;10(1):378.

7.Battle KE, Cameron E, Guerra CA, Golding N, Duda KA, Howes RE et al. De­ning the relationship between Plasmodium vivax parasite rate and clinical disease. Malaria Journal. 2015;14(1):191.

8.Okell LC, Bousema T, Grin JT, Ouedraogo AL, Ghani AC, Drakeley CJ. Factors determining the occurrence of submicroscopic malaria infections and their relevance for control. Nature Communications. 2012;3:1237.

9.WHO. World malaria report 2014. Geneva, World Health Organization (WHO). 2014

10.Mendis K, Sina BJ, Marchesini P, Carter R. The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am J Trop Med Hyg. 2001;64(1-2 Suppl):97-106.

11.Je‑ery GM. Epidemiological signi­cance of repeated infections with homologous and heterologous strains and species of Plasmodium. Bulletin of the World Health Organization. 1966;35(6):873-882.

12.Mueller I, Galinski MR, Baird JK, Carlton JM, Kochar DK, Alonso PL et al. Key gaps in the knowledge of Plasmodium vivax, a neglected human malaria parasite. The Lancet Infectious Diseases. 2009;9(9):555-566.

13.Awab GR, Pukrittayakamee S, Imwong M, Dondorp AM, Woodrow CJ, Lee SJ et al. Dihydroartemisinin-piperaquine versus chloroquine to treat vivax malaria in Afghanistan: an open randomized, non-inferiority, trial. Malaria Journal. 2010;9(1):105.

14.Ratcli‑ A, Siswantoro H, Kenangalem E, Maristela R, Wuwung RM, Laihad F et al. Two ­xed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua, Indonesia: an open-label randomised comparison. Lancet. 2007;369(9563):757-765.

15.Garnham PCC. Malaria parasites of man: life-cycles and morphology (excluding ultrastructure). In: Wernsdorfer WH and McGregor I, eds. lMalaria parasites of man: life-cycles and morphology (excluding ultrastructure). Edinburgh, Churchill Livingstone. 1988:61-96.

16.Beutler E. The hemolytic e‑ect of primaquine and related compounds: a review. Blood. 1959;14(2): 103-139.

17.17 White NJ, Imwong M. Relapse. Advances in Parasitology. 2012;80:113-150

18.18 Sutanto I, Tjahjono B, Basri H, Taylor WR, Putri FA, Meilia RA et al. Randomized, open-label trial of primaquine against vivax malaria relapse in Indonesia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(3):1128-1135.

19.White NJ. Determinants of relapse periodicity in Plasmodium vivax malaria. Malaria Journal. 2011;10(1):297.

20.Shanks GD, White NJ. The activation of vivax malaria hypnozoites by infectious diseases. The Lancet Infectious Diseases. 2013;13(10):900-906.

21.21 Douglas NM, Nosten F, Ashley EA, Phaiphun L, van Vugt M, Singhasivanon P et al. Plasmodium vivax recurrence following falciparum and mixed species malaria: risk factors and e‑ect of antimalarial kinetics. Clin Infect Dis. 2011;52(5):612-620.

22.22 Looareesuwan S, White NJ, Chittamas S, Bunnag D, Harinasuta T. High rate of Plasmodium vivax relapse following treatment of falciparum malaria in Thailand. Lancet. 1987;2(8567):1052-1055.

23.Betuela I, Rosanas-Urgell A, Kiniboro B, Stanisic DI, Samol L, de Lazzari E et al. Relapses contribute signi­cantly to the risk of Plasmodium vivax infection and disease in Papua New Guinean children 1-5 years of age. The Journal of Infectious Diseases. 2012;206(11):1771-1780.

24.Battle KE, Karhunen MS, Bhatt S, Gething PW, Howes RE, Golding N et al. Geographical variation in Plasmodium vivax relapse. Malaria Journal. 2014;13(1):144.

25.Howes RE, Dewi M, Piel FB, Monteiro WM, Battle KE, Messina JP et al. Spatial distribution of G6PD de­ciency variants across malaria-endemic regions. Malaria Journal. 2013;12(1):418.

26.Anstey NM, Douglas NM, Poespoprodjo JR, Price RN. Plasmodium vivax: clinical spectrum, risk factors and pathogenesis. Advances in Parasitology. 2012;80:151-201.

27.Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN. Artemisinin combination therapy for vivax malaria. The Lancet Infectious Diseases. 2010;10(6): 405-416

28.Baird JK. Evidence and implications of mortality associated with acute Plasmodium vivax malaria. Clinical Microbiology Reviews. 2013;26(1):36-57.

29.Douglas NM, Pontororing GJ, Lampah DA, Yeo TW, Kenangalem E, Poespoprodjo JR et al. Mortality attributable to Plasmodium vivax malaria: a clinical audit from Papua, Indonesia. BMC Medicine. 2014;12(1):217.

30.Magris M, Rubio-Palis Y, Alexander N, Ruiz B, Galvan N, Frias D et al. Community-randomized trial of lambdacyhalothrin-treated hammock nets for malaria control in Yanomami communities in the Amazon region of Venezuela. Tropical Medicine & International Health. 2007;12(3):392-403.

31.Sochantha T, Van Bortel W, Savonnaroth S, Marcotty T, Speybroeck N, Coosemans M. Personal protection by long-lasting insecticidal hammocks against the bites of forest malaria vectors. Tropical Medicine & International Health. 2010;15(3):336-341.

32.Thang ND, Erhart A, Speybroeck N, Xa NX, Thanh NN, Ky PV et al. Long-Lasting Insecticidal Hammocks for controlling forest malaria: a community-based trial in a rural area of central Vietnam. PLoS o­ne. 2009;4(10):e7369

33.Rowland M, Downey G, Rab A, Freeman T, Mohammad N, Rehman H et al. DEET mosquito repellent provides personal protection against malaria: a household randomized trial in an Afghan refugee camp in Pakistan. Tropical Medicine & International Health. 2004;9(3):335-342

34.Rowland M, Durrani N, Hewitt S, Mohammed N, Bouma M, Carneiro I et al. Permethrin-treated chaddars and top-sheets: appropriate technology for protection against malaria in Afghanistan and other complex emergencies. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 1999;93(5):465-472.

35.Chen-Hussey V, Carneiro I, Keomanila H, Gray R, Bannavong S, Phanalasy S et al. Can topical insect repellents reduce malaria? A cluster-randomised controlled trial of the insect repellent N,N-diethyl-m-toluamide (DEET) in Lao PDR. PLoS o­ne. 2013;8(8):e70664

36.Deressa W, Yihdego YY, Kebede Z, Batisso E, Tekalegne A, Dagne GA. E‑ect of combining mosquito repellent and insecticide treated net o­n malaria prevalence in Southern Ethiopia: a cluster-randomised trial. Parasites & Vectors. 2014;7(1):132.

37.Tusting LS, Thwing J, Sinclair D, Fillinger U, Gimnig J, Bonner KE et al. Mosquito larval source management for controlling malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;8:CD008923

38.Hewitt S, Rowland M. Control of zoophilic malaria vectors by applying pyrethroid insecticides to cattle. Tropical Medicine & International Health. 1999;4(7):481-486.

39.Mahande AM, Mosha FW, Mahande JM, Kweka EJ. Role of cattle treated with deltamethrine in areas with a high population of Anopheles arabiensis in Moshi, Northern Tanzania. Malaria Journal. 2007;6(1):109

40.Messenger LA, Matias A, Manana AN, Stiles-Ocran JB, Knowles S, Boakye DA et al. Multicentre studies of insecticide-treated durable wall lining in Africa and South-East Asia: entomological ecacy and household acceptability during o­ne year of ­eld use. Malaria Journal. 2012;11(1):358.

41.Mittal PK, Sreehari U, Razdan RK, Dash AP. Evaluation of the impact of ZeroFly(R), an insecticide incorporated plastic sheeting o­n malaria incidence in two temporary labour shelters in India. Journal of Vector Borne Diseases. 2011;48(3):138–143.

42.WHO. Insecticide-treated mosquito nets: A WHO position statement. Geneva, World Health Organization (WHO). 2007.

43.WHO. Indoor residual spraying: An operational manual for IRS for malaria transmission, control and elimination. Geneva, World Health Organization (WHO). 2013

44.WHO. Guidance for countries o­n combining indoor residual spraying and long-lasting insecticidal nets. Geneva, World Health Organization (WHO). 2014

45.WHO. Larval source management - a supplementary measure for malaria vector control. An operational manual. Geneva, World Health Organization (WHO). 2013.

46.Kondrashin A, Baranova AM, Ashley EA, Recht J, White NJ, Sergiev VP. Mass primaquine treatment to eliminate vivax malaria: lessons from the past. Malaria Journal. 2014;13(1):51

47.Hill DR, Baird JK, Parise ME, Lewis LS, Ryan ET, Magill AJ. Primaquine: report from CDC expert meeting o­n malaria chemoprophylaxis I. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2006;75(3):402-415.

48.Wongsrichanalai C, Barcus MJ, Muth S, Sutamihardja A, Wernsdorfer WH. A review of malaria diagnostic tools: microscopy and rapid diagnostic test (RDT). The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2007;77(6):119-127.

49.WHO/FIND/CDC. Malaria rapid diagnostic test performance. Results of WHO product testing of malaria RDTs: Round 5 (2013). Geneva, World Health Organization (WHO), FIND

50.WHO. Malaria microscopy quality assurance manual-Version 1. Manila, World Health Organization (WHO) Western Paci­c Regional Oce. 2009

51.WHO. Basic malaria microscopy: Part I. Learner’s guide. Second edition. Geneva, World Health Organization (WHO). 2010

52.Peters AL, Van Noorden CJ. Glucose-6-phosphate dehydrogenase de­ciency and malaria: cytochemical detection of heterozygous G6PD de­ciency in women. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 2009;57 (11):1003-1011

53.Padilla CD, Therrell BL, Working Group of the Asia Paci­c Society for Human Genetics o­n Consolidating Newborn Screening E‑orts in the Asia Paci­c R. Consolidating newborn screening e‑orts in the Asia Paci­c region: Networking and shared education. Journal of Community Genetics. 2012;3(1):35-45.

54.WHO. Global report o­n antimalarial drug ecacy and drug resistance: 2000-2010. Geneva, World Health Organization (WHO). 2010.

55.Pukrittayakamee S, Imwong M, Singhasivanon P, Stepniewska K, Day NJ, White NJ. E‑ects of di‑erent antimalarial drugs o­n gametocyte carriage in P. vivax malaria. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2008;79(3):378-384.

56.Howes RE, Piel FB, Patil AP, Nyangiri OA, Gething PW, Dewi M et al. G6PD de­ciency prevalence and estimates of a‑ected populations in malaria endemic countries: a geostatistical model-based map. PLoS Medicine. 2012;9(11): e1001339

57.Galappaththy GNL, Omari AAA, Tharyan P. Primaquine for preventing relapses in people with Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007;(1):CD004389.

58.John GK, Douglas NM, von Seidlein L, Nosten F, Baird JK, White NJ et al. Primaquine radical cure of Plasmodium vivax: a critical review of the literature. Malaria Journal. 2012;11(1):280

59.WHO. Guidelines for the treatment of malaria, Third edition. Geneva, World Health Organization (WHO). 2015 (http://www.who.int/malaria/publications/ atoz/).

60.Lança EFC, Magalhaes BML, Vitor-Silva S, Siqueira AM, Benzecry SG, Alexandre MA et al. Risk factors and characterization of Plasmodium vivax-associated admissions to pediatric intensive care units in the Brazilian Amazon. PLoS o­ne. 2012;7(4):e35406

61.Lampah DA, Yeo TW, Hardianto SO, Tjitra E, Kenangalem E, Sugiarto P et al. Coma associated with microscopy-diagnosed Plasmodium vivax: a prospective study in Papua, Indonesia. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2011;5(6):e1032.

62.Tjitra E, Anstey NM, Sugiarto P, Warikar N, Kenangalem E, Karyana M et al. Multidrug-resistant Plasmodium vivax associated with severe and fatal malaria: a prospective study in Papua, Indonesia. PLoS Medicine. 2008;5(6):e128

63.WHO. Methods for surveillance of antimalarial drug efficacy. Geneva, World Health Organization (WHO). 2009.

64.Rieckmann KH, Davis DR, Hutton DC. Plasmodium vivax resistance to chloroquine? Lancet. 1989;2(8673):1183–1184.

65.Baird JK. Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax. Clinical Microbiology Reviews. 2009;22(3):508-534.

66.Charoenlarp P, Harinasuta T. Relapses of vivax malaria after a conventional course of primaquine and chloroquine: report of 2 cases. The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health. 1973;4(1):135-137.

67.Goller JL, Jolley D, Ringwald P, Biggs BA. Regional di‑erences in the response of Plasmodium vivax malaria to primaquine as anti-relapse therapy. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2007;76(2):203-207

68.Bennett JW, Pybus BS, Yadava A, Tosh D, Sousa JC, McCarthy WF et al. Primaquine failure and cytochrome P-450 2D6 in Plasmodium vivax malaria. The New England Journal of Medicine. 2013;369(14):1381-1382.

69.Sharrock WW, Suwanarusk R, Lek-Uthai U, Edstein MD, Kosaisavee V, Travers T et al. Plasmodium vivax trophozoites insensitive to chloroquine. Malaria Journal. 2008;7(1):94

70.WHO. Disease surveillance for malaria control. Geneva, World Health Organization (WHO). 2012.

71.WHO. Disease surveillance for malaria elimination: An operational manual. Geneva, World Health Organization (WHO). 2012

72.WHO. Malaria vaccine technology roadmap. Geneva, World Health Organization (WHO). 2013.

73.WHO. Global Technical Strategy for Malaria 2016-2030. Geneva, World Health Organization (WHO). 2015

Các nội dung khác »

---

• Test chẩn đoán nhanh Malaria P.f/Pan Ag liệu có thể hỗ trợ trong chẩn đoán tại vùng sốt rét lưu hành Plasmodium malariae (01/10/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 5 và Hết) (23/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 4) (22/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 3) (19/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 2) (15/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 1) (09/04/2024)
• Ký sinh trùng sốt rét kháng artemisinin tại Châu Phi đầu tiên đang có nguy cơ đe dọa thành quả phòng chống sốt rét toàn cầu (20/10/2023)
• Cập nhật đặc điểm phân bố và bệnh học của 5 loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh ở người (09/06/2023)
• Thông tin cập nhật về sốt rét Plasmodium vivax_Phần 2 (12/05/2023)
• Thông tin cập nhật về sốt rét Plasmodium vivax_Phần 1 (11/05/2023)
• Phần 3.Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale (06/02/2023)
• Phần 2. Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale (03/02/2023)
• Phần 1. Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale (02/02/2023)
• TGA Úc phê duyệt sử dụng thuốc Kozenis (tafenoquine) liều đơn điều trị sốt rét cho trẻ em nhiễm Plasmodium vivax (07/04/2022)
• Phần 2: Cập nhật thông tin về hiệu lực thuốc sốt rét artesunate-mefloquine trong điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum đa kháng thuốc (02/08/2019)