|
Cập nhật tác dụng của các dẫn xuất từ Benzimidazole chống giun sán trong bệnh lý hệ tiêu hóa và tim mạch
Các thuốc có nguồn gốc dẫn xuất benzimidazole được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng nhưng hiểu biết về vai trò của thuốc có dẫn suất từ benzimidazole chưa được chú ý rộng rãi mà mới chỉ được đề cập nhiều trong điều trị bệnh lý giun sán và viêm loét ở hệ tiêu hóa. Trong phạm vi bài viết này, chúng tôi muốn cập nhật về tác dụng của các dẫn xuất benzimidazole trên hệ tiêu hóa và hệ tim mạch. Trên thực tế, các thuốc như thế còn dùng để điều trị bệnh lý tim mạch như hạ huyết áp, suy tim do đó các thuốc này có sự liên quan với nhau về nguồn gốc. Benzimidazole và các dẫn suất có một lịch sử lâu dài và đóng vai trò như các thuốc chống nhiễm trùng (antimicrobial agents). Một vài ngàn đồng phân của benzimidazole đã được tổng hợp và sàng lọc về các hoạt tính dược lý và cho thấy chúng có hoạt tính đa dạng về mặt sinh học lẫn dược học. Với hệ thống vòng nhân như vậy, nên chúng có nhiều hoạt động khác nhau như một thuốc có tính kiềm khuẩn hoặc diệt khuẩn cũng như diệt nấm. Qua nhiều nghiên cứu khác nhau cũng đã cho thấy thuốc có tác dụng chống ký sinh trùng, chống khối u và chống virus, đồng thời gần đây chúng còn được phát hiện có tác dụng ức chế và chống lại đơn bào (antiprotozoal activity). Nhóm thuốc này chỉ ra rằng chúng có thể điều hòa trong hoạt tính chống virus HIV trên in vitro. Thành công từ các nghiên cứu liên quan đến các nhóm phân tử này đã kích thích nghiên cứu các dẫn suất có hoạt tính sinh học mới. Sự hiểu biết về vai trò cấu trúc và hoạt tính sinh học là rất quan trọng và có nghĩa khi dựa trên đặc tính sinh học và lý thuyết cấu trúc. 
Hình 1
Giới thiệu về vòng nhân benzimidazole Nhân benzimidazole có vai trò quan trọng trong ngành dược học, các dẫn xuất thay thế benzimidazole có vai trò trong nhiều phác đồ không những áp dụng để điều trị trong các bệnh viêm loét dạ dày-ruột, điều trị một số bệnh ký sinh trùng giun sán, mà còn dùng để điều trị tăng huyết áp, chống đông, chống dị ứng, giảm đau, kháng viêm, hạ sốt, kháng nấm, kháng vi khuẩn, kháng virus, chống oxy hóa, chống ung thư và chống lo âu. Do đó, với vai trò quan trọng rõ ràng, các dẫn xuất của benzimidazole đã được phát hiện có tiềm năng tác dụng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, trong đó hiệu quả rõ ràng trên hệ tiêu hóa và hệ tim mạch với nhiều tác dụng khác nhau nhưng chưa được hiểu thấu đáo.Benzimidazole là những chất đóng vai trò trung tâm để phát triển các phân tử có lợi điểm về mặt dược và sinh học. Các dẫn chất thay thế của benzimidazole có nhiều ứng dụng đa dạng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau trên lâm sàng và nay nhóm thuốc benzimidazole được liệt kê vào danh sách thuốc có nhiều tác động khác nhau. Về cấu trúc, benzimidazoles có nhiều cấu trúc khác nhau tùy thuộc vào thay đổi gốc trong công thức hợp chất và tổng hợp. 
Hình 2
| R1 | R2 | R3 | R4 | 1 | CH3 | H | CH3 | CH3 | 2 | Cl | H | CH3 | CH3 | 3 | F | H | CH3 | CH3 | 4 | OCH3 | H | CH3 | CH3 | 5 | CH3 | NH2 | H | H | 6 | Cl | NH2 | H | H | 7 | F | NH2 | H | H | 8 | OCH3 | NH2 | H | H | 9 | CH3 | NH2 | CH3 | CH3 | 10 | Cl | NH2 | CH3 | CH3 | 11 | F | NH2 | CH3 | CH3 | 12 | OCH3 | NH2 | CH3 | CH3 |
Tác dụngđiều trị từ các dẫn xuất benzimidazole Trong điều trị bệnh trên hệ tiêu hóa Thuốc chống viêm loét tiêu hóa là một lớp các thuốc được dùng để điều trị loét dạ dày. Loét tiêu hóa và các bệnh lý liên quan hiện đang là vấn đề y tế toàn cầu. Loét tiêu hóa chủ yếu xảy ra ở phần dạ dày ruột khi chịu sự tác động của acid dịch vị và pepsin. Bệnh nguyên của loét tiêu hóa đến nay dù đã có những tiến bộ về y học nhưng vẫn chưa được hiểu thấu đáo. Nghiên cứu cho thấy có thể do sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ. Việc nghiên cứu về sinh lý học con đường tiết acid đã chứng minh bơm proton đóng vai trò điều hòa tiết acid duy nhất, H+, K+- ATPase enzyme có vai trò như một thành phần khởi động bơm proton ở dạ dày để tiết acid trong dạ dày, nằm ở vị trí trong hệ thống các tế bào ống tiết acid đặc biệt (acid secreting tubulovesicular system) ở niêm mạc dạ dày và các chất xúc tác nhằm trao đổi điện tử và trung hòa nội bào H+ và K+ ngoại bào với quá trình thủy phânATP bào tương (Sachs và cs., 1978). Sự tăng tiết quá mức của loại enzyme này trong dạ dày dẫn đến tăng toan, dẫn đến trào ngược dạ dày thực quản và loét. Ngày nay, các dẫn suất benzimidazole được tìm thấy có vai trò tiềm năng trong chống loét (Richter và cs., 1997). Loại thuốc được biết nhiều nhấttrong nhóm này là đại diện 2-(2-pyridylmethylsulfinyl) benzimidazole như omeprazole (Mc-Tavish và cs., 1991), pantoprazole (Bliesath và cs., 1994), lansoprazole (Sachs và cs., 1995) và rabeprazole như các chất ức chế H+, K+- ATPase của dạ dày và chỉ ra có hiệu quả trong điều trị loét tiêu hóa (Gustavsson và cs., 1983). Domperidone sinh ra một chất chống nôn liên quan đến hoạt động ngăn chặn lệ thuộc vào receptor dopamine ngoại biên. Hoạt động này loại bỏ tác dụng ức chế của dopamine trên chức năng vận động của hệ tiêu hóa. Viêm loét tiêu hóa nói chung và loét phần đoạn đầu ở ruột non thường đề cập là dạ dày và tá tràng được đề cập khá phổ biến trên y văn thế giới. Chính sự viêm loét đó đặt ra giả thuyết về sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công (gồm acid hydrochlorid, pepsin và vi khuẩn Helicobacter pylori) và yếu tố bảo vệ (chất nhầy dạ dày, tăng tiết bicarbonate, prostaglandin, nitric oxide của các tế bào niêm mạc bài tiết ra). Do đó, cách điều trị loét nhìn chung làm thế nào giảm đi acid. Tiết acid được phát hiện thông qua bơm proton, trong đó men H+-K+-ATPase là thành phần chính để bơm proton hoạt động tiết acid, các bơm proton có ở tế bào ống niêm mạc dạ dày, các chất xúc tác trao đổi giữa H+ nội bào và K+ ngoại bào gắn liền với sự thủy phân của thành phần ATP trong tế bào chất. Tăng tiết của men H+-K+-ATPase dẫn đến dư thừa acid, trào ngược dạ dày thực quản và loét. Do đó, cân bằng men H+-K+-ATPase sẽ là mục tiêu tác dụng nhiều thuốc điều trị viêm loét, sự phát triển của các chất ức chế bơm proton là yếu tố quan trọng trong điều trị các bệnh lý liên quan tới tăng tiết acid dịch vị, đại diện cho nhóm thuốc này là omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole và domperidom. 
Hình 3. Cấu trúc hóa học của benzimidazole và một số dẫn chất liên quan thường gặp
Trong điều trị bệnh ký sinh trùng Một số thuốc điều trị và phòng bệnh do ký sinh trùng giun sán có tác dụng diệt hoặc thải trừ giun sán (giai đoạn trưởng thành, giai đoạn ấu trùng, hoặc trứng). Ống tiêu hóa là nơi cư trú của nhiều loại giun sán, một số ký sinh trùng có thể cư trú trong các mô hoặc cơ quan, một số ấu trùng di chuyển vào các mô - phủ tạng cơ thể, sử dụng chất dinh dưỡng và gây cho vật chủ nhiều hậu quả nghiêm trọng như thiếu máu thiếu sắt, tổn thương các cơ quan liên đới (áp xe gan, phổi, đường mật, tụy, não, mắt, tim mạch, hoặc gây tắc ruột do dung khối ký sinh trùng lớn, tắc bạch mạch huyết trong giun chỉ bạch huyết), tiết độc tố hoặc sản phẩm dung khối giun sán nhiều. Nhìn chung, bệnh lý do giun sán trên người hiếm khi gây ra tử vong nhưng là nguyên nhân chính ảnh hưởng tới sức khỏe cộng đồng do tính chất lây nhiễm và điều kiện thuận lợi dẫn đến nhiễm sẵn có. Thuốc đầu tiên được nghiên cứu và phát triển, đưa vào sử dụng rộng rãi cho đến nay vẫn còn ứng dụng trong điều trị là mebendazole (Chavarria và cs., 1973). Tiếp sau đó, các nhà khoa học đã tìm ra và phát triển hơn 20 dẫn xuất của benzimidazole nữa trên thế giới như thiabendazole (Eyster và cs., 1967), oxfendazole (Tolliver và cs., 1993), albendazole (Barger và cs., 1993), fenbendazole, nocodazole (Morgan và cs., 1993), triclabendazole (Stitt và cs., 1995), oxibendazole, cambendazole, parbendazole (Lyon và cs., 1994), luxabendazole, flubendazole, cyclobendazole, oxibendazole (Surin và cs., 1995).
Hình 4. Cấu trúc hóa học các benzimidazole điều trị giun sán và tim mạch
Trong điều trị chống nhiễm trùng Tất cả dẫn suất 1-benzylbenzimidazole đều được đánh giá về hoạt tính ức chế in vitro chống lại vi khuẩn gram âm tính Escherichia coli (АТCC 25922). Các hoạt tính chống vi khuẩn của các hợp chất đã được thử nghiệm theo phương pháp khuếch tán đĩa dưới điều kiện tiêu chuẩn sử dụng môi trường thạch Mueller-Hinton NCCLS. Các phân lập vi khuẩn đã được nghiên cứu tìm thấy trong các canh thang có chất dinh dưỡng. Một thể tích 1 cm3 canh thang được lấy ra và homogen trong các tube với 9 cm3 chất thạch dinh dưỡng ở 45oC. Các dịch treo đồng nhất sau đó được xử trí trên các đĩa petri. Các đĩa giấy lọc (đường kính 5 mm) được sắp xếp trong môi trường mát. Sau khi làm mát trong môi trường đặc, 2.10-5 dm3 hợp chất đó (γ = 1000 μg/ml) được thay thế với một micropipette. Sau khi ủ 24 giờ trong điều kiện đẳng nhiệt 37oC, các đường kính vùng ức chế trên đĩa sẽ được đánh giá kết quả. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) được đánh giá thông qua phương pháp thạch theo quy trình hướng dẫn NCCLS standard M7-A5. Nồng độ ức chế tối thiểu của các dẫn chất benzimidazole được xác định là nồng độ thấp nhất mà ở đó chủng vi khuẩn không phát triển được đánh giá trong thời gian đặc biệt dưới điều kiện thử nghiệm đặc biệt. Trong điều trị bệnh ở hệ tim mạch Năm 1940, nhóm nghiên cứu Ginzburg và Efros tổng hợp hoạt chất 2-benzyl-benzimidazole cho thấy có khả năng giảm trương lực cơ trơn mạch máu và các mao mạch trong cơ quan nội tạng. Hợp chất này được gọi là Dibazole, sau đó được sử dụng rộng rãi trong điều trị chống co thắt và hạ huyết áp (Pavlova và cộng sự, 1947). Điều trị hạ huyết áp Tăng huyết áp được xác định khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/ hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg. Năm 2003, Hội Nghị về ngăn ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp (ALL-HAT Officers and Coordinators) đã định nghĩa huyết áp dao động từ 120/80 mmHg đến 139/89 mmHg là tiền tăng huyết áp. Dù tiền tăng huyết áp không phải là một bệnh lý, nhưng lại là sự gia tăng nguy cơ của bệnh tăng huyết áp. Một trong những thuốc hạ huyết áp tiêu biểu trong dẫn xuất benzimidazole là candesartan xilexetil (TCV-116),cơ chế tác dụng liên quan tới sự ức chế chọn lọc các receptor angiotensine II (Ogihara và cs., 1994), Telmisartan hay BIBR 277 (Wienen và cs., 1993). Một hợp chất quan trọng khác là Ro 40-5967 (Mibefradil®) có khả năng chẹn kênh canxi. Những phát hiện liên tiếp về các hợp chất tác động có thành phần imidazole, dẫn xuất của benzimidazole có tác dụng chống loạn nhịp, gia tăng khả năng ổn định cơ tim khi thiếu oxy và gia tăng sức đề kháng của cơ tim và các cơ quan đối với các sang chấn stress. Tác dụng mạnh nhất trong nhóm thuốc chống loạn nhịp đại diện là 9-(2-diethylaminoethyl)-2-terbutilimidazole[1,2-a]benzimidazoledihydrochloride ritmidazole), có tác dụng như một chất chẹn kênh canxi, đồng thời ức chế dòng Na+ đi vào và dòng K+ đi ra tế bào. Hợp chất thuốc AKS-180 có cấu trúc 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-(13-diethylaminoethyl)imidazole[1,2-] benzimidazole nitrate, có khả năng bảo vệ tế bào cơ tim khi thiếu oxy, thuốc được sử dụng trong việc ngăn ngừa tổn thương cơ tim khi có tắc nghẽn mạch vành. 
Hình 5. Cấu trúc hóa học Telmisartan (BIBR 277)
Điều trị chống đông máu Một số dẫn xuất của benzimidazole được phát hiện sau này có tác dụng ngăn ngừa đông máu bằng cách ngăn cản các cục máu đông hình thành trong lòng mạch. Dabigatran và chlorothiophene benzimidazole là 2 thuốc sử dụng trong điều trị chống đông. Dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thrombine đầu tiên, dùng đường uống được đưa vào dùng trong lâm sàng. Dabigatran có dạng bào chế là dabigatran etexilate. Sau khi hấp thu qua đường uống, dabigatran etexilate được chuyển thành dabigatran (dạng có hoạt tính) dưới tác dụng của enzym esterase trong huyết thanh. Dabigatran được thải trừ khoảng 80% ở thận và có bán thời gian loại thải là 12-17 giờ. Dabigatran có những ưu điểm so với thuốc kháng vitamin K như thuốc bắt đầu tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ thống CYP450 ở gan, nên nguy cơ tương tác thuốc được giảm thiểu và quan trọng nhất là được dùng với liều cố định mà không cần phải theo dõi bằng các xét nghiệm đông máu. 
Hình 4. Cấu trúc hóa học Dabigatran và chlorothiophene benzimidazole
Dabigatran có chức năng phòng ngừa đột quỵ ở người rung nhĩ không do bệnh van tim. Thuật ngữ "rung nhĩ không do bệnh van tim" (nonvalvular atrial fibrillation) dùng để chỉ các trường hợp rung nhĩ ở người không có bệnh van 2 lá do bệnh lý thấp trong tiền sử, không từng được thay van 2 lá nhân tạo hoặc sửa van 2 lá. Rung nhĩ không do bệnh van tim rất phổ biến ở các nước phát triển. Khoảng 5% những người trên 65 tuổi và 10% những người trên 80 tuổi bị rung nhĩ và ước tính đến năm 2050 sẽ có hơn 5 triệu người Mỹ bị rung nhĩ, hầu hết là rung nhĩ không do bệnh van tim. Bệnh nền trong rung nhĩ không do bệnh van tim có thể là bệnh mạch vành, tăng huyết áp, bệnh cơ tim, hội chứng suy nút xoang, hội chứng kích thích sớm, thông liên nhĩ, cường giáp, u phổi hoặc rối loạn điện giải. Cũng có nhiều người rung nhĩ không do bệnh van tim không có một bệnh nền nào, những trường hợp này gọi là "rung nhĩ đơn độc". 
Hình 7
Trước đây y giới chỉ quan tâm đến đột quỵ liên quan với rung nhĩ ở bệnh nhân hẹp van 2 lá hậu thấp, song nay có nhiều chứng cứ cho thấy rung nhĩ không do bệnh van tim cũng làm tăng đáng kể nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống nói chung. So với người nhịp xoang bình thường, bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống cao hơn gấp 4-5 lần, bất kể rung nhĩ này là kịch phát hay thường trực. Nếu bệnh nhân lớn tuổi hay có bệnh tim thực thể thì nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống càng cao. Trong số các phương pháp phân tầng nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống dành cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, thang điểm CHADS2 thường được dùng nhất vì có giá trị đã được kiểm chứng. Trong 5 chữ cái C, H, A, D và S, chữ C là viết tắt của Congestive heart failure (bệnh nhân có suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái ≤ 40%), H là viết tắt của Hypertension (tăng huyết áp), A là viết tắt của Age (tuổi cao > 75), D là viết tắt của Diabetes (đái tháo đường) và S là viết tắt của Stroke (tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua). Số 2 ở sau chữ S (S2) nhằm nhấn mạnh là yếu tố nguy cơ này có tầm quan trọng gấp đôi các yếu tố còn lại. Cách tính điểm dựa vào thang điểm CHADS2 như sau: mỗi thành phần C, H, A hoặc D đều được tính 1 điểm, còn thành phần S2 được tính 2 điểm. Phân tầng nguy cơ dựa vào thang điểm CHADS2 được lấy làm cơ sở cho chỉ định điều trị chống đông dài hạn: Nếu bệnh nhân có điểm 0 thì không cần điều trị chống đông, còn nếu bệnh nhân có tổng số điểm ≥ 2 thì có chỉ định dùng thuốc chống đông dài hạn. Điểm bằng 1 là một "vùng xám": Trong trường hợp này các tác giả không thống nhất với nhau về hướng xử trí, một số đề nghị dùng thuốc chống đông uống, một số khác thì đề nghị dùng aspirin liều thấp. 
Hình 8
Năm 2010 Hội Tim mạch châu Âu đưa ra hướng dẫn mới về điều trị rung nhĩ, trong đó có đề cập đến thang điểm CHA2DS2-VASc. So với thang điểm CHADS2, thang điểm CHA2DS2-VASc có ưu điểm là phân tầng nguy cơ một cách chi tiết hơn. Trong thang điểm này có 2 yếu tố nguy cơ chính là A2 và S2. A2 (Age ≥ 75) là tuổi ≥ 75 và S2 (Stroke/TIA/Systemic embolism) là tiền sử đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Mỗi yếu tố nguy cơ chính được tính 2 điểm. Có 6 yếu tố nguy cơ quan trọng về mặt lâm sàng (clinically relevant risk factor) là: C (Congestive heart failure / LV systolic dysfunction - suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái ≤ 40%), H (Hypertension - tăng huyết áp), D (Diabetes - đái tháo đường), V (Vascular disease - bệnh mạch máu, gồm tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại vi hoặc sự hiện diện mảng xơ vữa phức tạp trong động mạch chủ), A (Age - tuổi 65-74) và Sc (Sex category - giới nữ). Mỗi yếu tố nguy cơ quan trọng về mặt lâm sàng được tính 1 điểm. Tổng điểm càng cao thì nguy cơ đột quỵ càng cao. Phân tầng nguy cơ theo thang điểm CHA2DS2-VASc được lấy làm cơ sở cho chỉ định điều trị chống đông. 
Hình 9
Thuốc kháng vitamin K là thuốc truyền thống dùng để ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Xét nghiệm đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K là INR (International Normalized Ratio). Trong rung nhĩ không do bệnh van tim, liều thuốc kháng vitamin K được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3. Duy trì INR trong một khoảng đích là một công việc rất khó khăn. INR có thể dao động (dù liều thuốc kháng vitamin K không đổi) do những thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu phần ăn, do thay đổi của chức năng gan, do tương tác thuốc hoặc do bệnh nhân không tuân trị. Trên thực tế, để duy trì INR trong một khoảng đích cần thực hiện xét nghiệm này một cách định kỳ, không thưa hơn một lần mỗi tháng và mỗi khi có phối hợp thêm một thuốc có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K. Nói chung, thuốc kháng vitamin K có nhiều nhược điểm như: bắt đầu tác dụng chậm, cách theo dõi điều trị phức tạp, khoảng trị liệu hẹp, tương tác với nhiều loại thức ăn và thuốc. Từ đầu thế kỷ này các nhà nghiên cứu đã tìm cách phát triển những thuốc chống đông uống mới không có các nhược điểm nêu trên. Kết quả của các nghiên cứu trong lĩnh vực này là sự xuất hiện và khẳng định vị trí của nhiều thuốc mới, trong đó có dabigatran. Dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thành phần thrombin (đường uống duy nhất) được đưa vào dùng trong lâm sàng. Dabigatran có dạng bào chế là dabigatran etexilate, sau khi hấp thu qua đường uống, dabigatran etexilate được chuyển thành dabigatran là dạng có hoạt tính, dưới tác dụng của enzym esterase trong huyết thanh. Dabigatran được thải khoảng 80% ở thận và có bán thời gian loại thải là 12-17 giờ. Dabigatran có những ưu điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: bắt đầu tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450 ở gan (do đó nguy cơ tương tác thuốc được giảm thiểu) và quan trọn nhất là được dùng với liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu. Dabigatran đã được nghiên cứu trong 2 chỉ định. Chỉ định thứ nhất là phòng ngừa tiên phát và thứ phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Vị trí của dabigatran trong phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch được xác định bởi nghiên cứu RE-MODEL thực hiện trên 2101 bệnh nhân được thay khớp gối toàn phần và nghiên cứu RE-NOVATE thực hiện trên 3494 bệnh nhân được thay khớp háng toàn phần. Kết quả 2 nghiên cứu này cho thấy dabigatran uống có hiệu quả và tính an toàn tương đương với enoxaparin tiêm dưới da trong phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau các phẫu thuật chỉnh hình lớn. Vị trí của dabigatran trong phòng ngừa thứ phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch được xác định bởi nghiên cứu RE-COVER. RE-COVER là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Đối tượng nghiên cứu là 2539 bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp. Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông dạng tiêm (heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp tiêm dưới da) trong thời gian trung vị 9 ngày, sau đó được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày hoặc warfarin (liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Tiêu chí đánh giá chính là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng hoặc chết liên quan với thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau 6 tháng. Kết quả RE-COVER cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm không khác biệt và tần suất chảy máu nặng của 2 nhóm cũng không khác biệt. Tần suất chảy máu nói chung (cả nặng lẫn nhẹ) trong nhóm dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm warfarin (16,1% so với 21,9%, p < 0,001) nhưng bù lại tần suất rối loạn dạ dày trong nhóm dabigatran cao hơn so với nhóm warfarin (3,1% so với 0,7%, p < 0,001) (Rối loạn dạ dày có liên quan với sự hiện diện của lõi acid tartaric trong thành phần viên thuốc, nhằm làm tăng sự hòa tan và hấp thu của dabigatran etexilate trong ống tiêu hóa). Chỉ định thứ hai của dabigatran là phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ. Nghiên cứu giúp xác định vị trí của dabigatran trong chỉ định này là RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy). RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 ca rung nhĩ kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA (New York Heart Association) trong vòng 6 tháng trước và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành. Tiêu chuẩn loại trừ gồm bệnh van tim nặng, đột quỵ trong vòng 14 ngày hoặc đột quỵ nặng trong vòng 6 tháng trước, độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, bệnh gan tiến triển và có thai. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tuổi trung bình 71,5, nam giới chiếm tỉ lệ 64%, 20% đã từng bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, gần 17% đã từng bị nhồi máu cơ tim, 79% có tăng huyết áp, 23% có đái tháo đường và 32% có suy tim. Tỉ lệ rung nhĩ kịch phát dai dẳng thường trực là 32%/33%/35%. Điểm CHADS2 trung bình của bệnh nhân là 2,1 ± 1,1 (khoảng 1/3 có điểm 0-1, 1/3 có điểm 2 và 1/3 có điểm 3-6). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là chảy máu nặng (chảy máu khiến hemoglobin giảm ít nhất 20 g/l, phải truyền ít nhất 2 đơn vị máu, hoặc chảy máu có triệu chứng vào một vùng hoặc cơ quan quan trọng). Kết quả RE-LY cho thấy tần suất đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống là 1,69%/năm ở nhóm warfarin, 1,53%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,91; Khoảng tin cậy 95% 0,74 đến 1,11) và 1,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,66; Khoảng tin cậy 95% 0,53 đến 0,82; P < 0,001). Trên hình 1 là các đường Kaplan-Meier biểu diễn tần suất dồn của biến cố đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống của 3 nhóm. Tần suất chảy máu nặng là 3,36%/năm ở nhóm warfarin, 2,71%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,003 so với warfarin) và 3,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,31 so với warfarin). Tần suất tử vong do mọi nguyên nhân là 4,13%/năm ở nhóm warfarin, 3,75%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,13 so với warfarin) và 3,64%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,051 so với warfarin). Nói tóm lại, nghiên cứu RE-LY chứng tỏ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim: (1) Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin trong việc ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống và ít gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin trong việc ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống nhưng gây chảy máu nặng tương đương warfarin. 
Hình 10. Tần suất dồn theo thời gian (tháng) của biến cố đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống
ở các nhóm warfarin, dabigatran 110 mg và dabigatran 150 mg trong nghiên cứu RE-LY.
Dựa vào kết quả RE-LY, năm 2010 Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ US. FDA) đã chấp thuận cho dùng dabigatran với liều 150 mg x 2/ngày (75 mg x 2/ngày nếu độ lọc cầu thận trong khoảng 15-30 ml/phút) để ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở người rung nhĩ không do bệnh van tim. Năm 2011, Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency) cũng đã chấp thuận cho dùng dabigatran (cả 2 liều 110 mg x 2/ngày và 150 mg x 2/ngày, liều 110 mg x 2/ngày ưu tiên cho người trên 80 tuổi hoặc có nguy cơ chảy máu cao) trong chỉ định trên. Năm 2011, các chuyên gia thuộc Trường môn Tim mạch Mỹ, Hiệp hội Tim Mỹ và Hội Nhịp tim Mỹ đã thống nhất bổ sung một khuyến cáo về việc dùng dabigatran trong hướng dẫn điều trị rung nhĩ như sau: "Dabigatran hữu ích như một biện pháp thay thế cho warfarin nhằm phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân có rung nhĩ kịch phát hoặc thường trực kèm các yếu tố nguy cơ của đột quỵ/thuyên tắc hệ thống và không có van tim nhân tạo hoặc bệnh van tim đáng kể về mặt huyết động, suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút) hoặc bệnh gan tiến triển (gây rối loạn chức năng đông máu)" (khuyến cáo loại I, mức chứng cứ B). Mặc dù trong nghiên cứu RE-LY không có bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/ phút tham gia, cả FDA lẫn trường môn Tim mạch/ Hiệp hội Tim Mỹ đều cho phép dùng dabigatran với liều 75 mg x 2/ngày cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trong khoảng 15-30 ml/phút (chỉ chống chỉ định khi độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút). Dabigatran rõ ràng là một bước tiến quan trọng trong điều trị chống đông nói chung và trong phòng ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim nói riêng. Vậy những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim nào cần được điều trị bằng dabigatran? Có thể tóm tắt chỉ định cụ thể như sau: -Thứ nhất, đó là những bệnh nhân có nguy cơ cao bị đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống (chỉ định chắc chắn nếu điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2; có thể xem xét dùng nếu điểm CHA2DS2-VASc = 1). -Thứ hai, bệnh nhân không có chống chỉ định với dabigatran (bao gồm: độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút theo hướng dẫn của nhà sản xuất hay < 15 ml/phút theo FDA và Trường Môn Tim mạch/Hiệp hội Tim Mỹ, bệnh gan tiến triển gây rối loạn đông máu, đang điều trị bằng ketoconazole, itraconazole, cyclosporine hoặc tacrolimus là những thuốc tương tác làm tăng nồng độ dabigatran huyết tương). -Trong trường hợp khởi trị (bệnh nhân chưa từng uống thuốc chống đông), dabigatran là thuốc chống đông được lựa chọn nếu bệnh nhân không muốn hoặc không thể theo dõi thường xuyên INR. -Trong trường hợp bệnh nhân đang uống thuốc kháng vitamin K, nên chuyển sang dùng dabigatran nếu INR của bệnh nhân dao động nhiều. Kết luận Với những đặc điểm trên, các dẫn xuất benzimidazole là nguồn gốc của nhiều loại thuốc được ứng dụng trong lâm sàng điều trị các bệnh lý hoặc rối loạn ở trong hệ tiêu hóa và hệ tim mạch, việc phối hợp điều trị giữa các thuốc trên cùng một bệnh nhân cần cân nhắc vì giữa các thuốc có cùng một nguồn gốc để hạn chế những tác dụng ngoại ý và làm tăng tác dụng của thuốc cũng như tuân thủ sử dụng thuốc hợp lý nhất. Tài liệu tham khảo 1.Ali Siberi et al., (2012). Effects of benzimidazole derivatives on digestive system and cardiovascular system. Journal of pharmaceutical and health sciences, 1(4), pp. 99-107. 2.ChavarríaAP,SwartzwelderJC,VillarejosVM (1973). Mebendazole: an effective broad-spectrum anthelmintic. Am J Trop Med Hyg. 1973; 22(5):592-595. 3.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC et al., (2003). The seventh report of the Joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003; 42(6):1206-52. 4.Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR et al., (2005). Direct thrombine inhibitors. N Engl J Med, (353), pp. 1028-1040. 5.Eyster WH et al., (1967). Local thiabendazole in the treatment of creeping eruption. Arch dermatol. 1967; 95(6):620-621. 6.Morgan, UM, Reynoldson JA, Thompson RC (1993). Activities of several benzimidazole and tubulin inhibitor against Giardia spp. in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37(2):328-331. 7.Pavlova E N, Liberman O N, Perova S V (1947). Benzimidazole derivatives. Pharma new medicinal prepar. 1947; 22:34-35. 8.Sachs G, Shin JM, Briving C, Wallmark B, Hersey S. (1995). The pharmacology of the gastric acid pump: The H+,K+ ATPase. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1995; 35:277-305. 9.Tolliver SC, Lyons ET, Drudge JH (1993). Critical tests of thiabendazole, oxibendazole and oxfendazole for drug resistance of population B equine small strongy1es. Am J Vet Res. 1993; 54(6):908-913. 10.World Health Organization (2007). Preventive chemotherapy in human helminthiasis. A Manual for health professionals and programme managers.
|
TRANG CHỦ
