|
Cơ chế tác dụng và một số tác dụng ngoại ý của hai thuốc điều trị ký sinh trùng phố biến: Thiabendazole và Ivermectine
A. Thiabendazole (TBZ) Thiabendazole dạng viên nén 500 mg (nhiều biệt dược khác nhau như Vazigoc® hay Niczen® tại Việt Nam hay Mintazole ở nước ngoài). Đây là một loại thuốc chống ký sinh trùng đặc hiệu, phổ rộng với nhiều loại ký sinh trùng khác nhau, tác động trên nhiều giai đoạn phát triển và thể bệnh khác nhau trên cơ thể người. Công thức trong một viên nén gồm thành phần thiabendazol 500 mg, kèm theo tá dược vừa đủ một viên như tinh bột bắp, lactose, PVP, bột talc, magnesi stearat, nước RO. Thuốc được bảo quản ở nơi khô mát, tránh ánh sáng. Hạn dùng 36 tháng kể từ ngày sản xuất. Dạng trình bày trong một hộp thuốc gồm 7 vỉ, vỉ 04 viên nén. 
Hình 1
Một số đặc tính và tính chất thuốc TBZ Đặc tính dược lực học - Thiabendazole (TBZ) là loại thuốc chống ký sinh trùng, phổ rộng có thể diệt được nhiều loại giun tròn như giun đũa Ascaris lumbricoides, ấu trùng giun lươn Strongyloides stercoralis, giun móc và giun mỏ Necator americanus và Ancylostoma duodenale, giun tóc Trichuris trichiura, giun móc chó hay mèo Ancylostoma braziliense, giun đũa chó mèo Toxocara canis/ Toxocara cati và giun kim Enterobius vermicularis; - TBZ không những ngăn chặn việc sản sinh trứng, ấu trùng mà còn ngăn chặn việc phát triển trứng hay ấu trùng này khi nó bị đào thải ra phân. 
Hình 2
Cơ chế tác dụng - Cơ chế tác dụng của TBZ trên ký sinh trùng chưa được biết một cách chính xác đầy đủ, nhưng nó có thể kìm hãm việc khử fumarate - là loại enzym đặc hiệu trong cơ chế hoạt động của giun sán; - Cơ chế tác dụng tiêu diệt ấu trùng Trichinella spiralis (những ấu trùng này đã di chuyển vào cơ) thì chưa biết được một cách rõ ràng. Đặc tính dược động học - Ở người, thuốc TBZ được hấp thu khá nhanh và đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi dùng thuốc khoảng 1 - 2 giờ. TBZ được chuyển hóa gần như hoàn toàn thành chất 5 – hydroxy và ở dạng này, nó hiện diện trong nước tiểu dưới dạng kết hợp với acid glucuronide hay sulfate; - Trong 48 giờ, khoảng 5% liều uống TBZ được tìm thấy trong phân và 90% trong nước tiểu. - Hầu hết thuốcTBZ được đào thải trong 24 giờ đầu. Chỉ định điều trị ·Thuốc TBZ được dùng khá rộng rãi tại nhiều quốc gia trên thế giới, nhất là tại châu Âu và các quốc gia Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam; ·TBZ được chỉ định điều trị giun lươn Strongyloides stercoralis, ấu trùng di chuyển dưới da, phủ tạng do Toxocara canis/ Toxocara cati ở mắt hay hội chứng ban trườn; ·So với các thuốc khác, TBZ có hiệu quả điều trị bệnh ấu trùng dạng u nhú lên từ từ tạo thành đường đi ở dưới da do ấu trùng giun sán; ·Điều trị giun xoắn hoặc dùng trong trường hợp nhiễm đa giun, khi mà các phương pháp điều trị khác không hiệu quả hay không thể dùng được hay thêm vào trị liệu cho sự nhiểm thêm các loại giun như giun móc Necator americanus và Ancylostoma duodenale và giun tóc hay giun đũa. Liều dùng:Theo sự chỉ dẫn của thầy thuốc và dược sĩ: ·Liều khuyến cáo tối đa trong 1 ngày của TBZ có thể lên đến là 3 gam ( 6 viên); ·Không được sử dụng TBZ bệnh nhân có trọng lượng nhỏ hơn 13,6 kg; ·Thuốc TBZ được uống sau bữa ăn để ngăn chặn các tác dụng ngoại ý; ·Liều dùng thông thường TBZ là 2 lần mỗi ngày, tùy theo cân nặng bệnh nhân. Chống chỉ định ·Thuốc TBZ không được sử dụng trên cơ địa mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc ·Không dùng thuốc TBZ nhằm mục đích phòng ngừa sự xâm nhập của giun kim. Một số lưu ý khi dùng thuốc TBZ ·TBZ chỉ dùng cho những bệnh nhân đã xác định chẩn đoán nhiễm trùng giun qua chẩn đoán xét nghiệm, không được dùng như là thuốc phòng bệnh; ·TBZ không nên dùng như phác đồ ưu tiên để điều trị giun kim, chỉ để dùng trong trường hợp các phương pháp trị liệu khác thất bại trên bệnh nhân đó; ·Khi có phản ứng mẫn cảm/ dị ứng xảy ra thì phải ngưng sử dụng TBZ ngay lập tức và có các biện pháp sơ, cấp cứu cần thiết, phù hợp; ·TBZ không thích hợp cho việc điều trị nhiễm đa giun vì nó có thể làm cho những giun này di chuyển nếu lượng giun lớn; ·Một số ý kiến, lời khuyên trước khi điều trị giun, nên điều trị các triệu chứng trước hoặ đồng thời như thiếu máu, suy dinh dưỡng, thiếu nước; ·Những bệnh nhân có bệnh lý vàng da, giảm tiết mật, tổn thương nhu mô gan phải được thông báo với thầy thuốc biết để giảm bớt các tác hại cũng như độc tính nghiêm trọng trên cơ thể của bệnh nhân. Đồng thời, thầy thuốc nên theo dõi thường xuyên ở những bệnh nhân suy gan, thận; ·Trong một vài trường hợp rất hiếm, tổn thương gan có thể xấu đi và không có khả năng làm giảm đi tổn thương; ·Tương tự như các thuốc điều trị khác, TBZ cũng có tác dụng ngoại ý trên hệ thần kinh trung ương có thể xảy ra, nên người bệnh cần phải tránh các hoạt động về thần kinh, đòi hỏi sự tỉnh táo; ·TBZ đã được nghiên cứu chương trình ngắn cũng như dài hạn trên động vật ở liều lớn hơn 15 lần liều sử dụng bình thường ở người, chứng minh không gây sinh ung thư; ·TBZ không ảnh hưởng bất lợi về khả năng sinh sản trên chuột ở liều cao hơn 2,5 lần liều sử dụng bình thường ở người hay trên chuột cống ở liều tương đương với liều thường sử dụng ở người; ·TBZ cũng không làm biến đổi gen ở thử nghiệm biến đổi gen vi khuẩn, thử nghiệm micronucleus trong in vivo và định lượng những chất trung gian chính trong in vivo; ·Không sử dụng TBZ cho bệnh nhân có trọng lượng cân nặng dưới 13,6 kg; ·Chưa có nghiên cứu đầy đủ về sự khác biệt giữa người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi ) với người trẻ trong việc dùng TBZ. Tuy nhiên, khi sử dụng cho người cao tuổi phải thận trọng, nên bắt đầu từ liều thấp nhất, thường xuyên theo dõi, chức năng gan, thận, tim, giám sát những bệnh mà họ đang điều trị và sử dụng các loại thuốc khác; ·Thuốc TBZ chuyển hóa hoàn toàn ở gan và chất chuyển hóa được bài tiết ra do thận. Do vậy, nguy cơ độc hại cho thận sẽ lớn hơn nhiều ở người suy thận. Do đa số bệnh nhân lớn tuổi có thể suy giảm chức năng thận, nên khi sử dụng cho đối tượng này phải chọn lựa liều cẩn thận và phải theo dõi chức năng thận thường xuyên. Một số tác dụng ngoại ý của thuốc TBZ - Thông thường: Tiếp tục uống thuốc và báo với bác sĩ các tác dụng ngoại ý gặp phải như chóng mặt, buồn ngủ hay đau đầu; buồn nôn, nôn ói, tiêu chảy, khó chịu vùng bụng, giảm cảm giác thèm ăn; sốt hay ớn lạnh, rùng mình; tê cóng, ù tai, mắt khô hay nhìn nhoè, nước tiểu có mùi khó chịu, nếu nhiễm đa giun, khi dùng thuốc có thể có phản ứng tống xuất giun từ ruột chui ra miệng, hay mũi. - Hiếm: Ngưng uống thuốc, đến gặp và báo với bác sĩ các tác dụng ngoại ý gặp phải: Hạ huyết áp, rối loạn cư xử, hành vi, nhân cách (cáu gắt, co giật, lú lẫn, yếu, mất thăng bằng, nổi mụn, phát ban trên da (cả vùng hậu môn), rối loạn thị giác (rối loạn màu sắc khi nhìn), vàng da hay vàng mắt, hội chứng Sicca (đây là bệnh lý tự miễn, còn được gọi là hội chứng Sjogren, được phân loại gồm khô mắt, khô miệng và các bệnh lý ở mô liên kết khác như viêm khớp dạng thấp, lupus, xơ cứng bì). - Rất hiếm: Ngưng uống thuốc, đến gặp và báo với bác sĩ hoặc cơ sở y tế gần nhất các tác dụng ngoại ý gặp phải: Sưng phồng ở môi, lưỡi, hay mặt, thở gấp, khó thở, nghẹn ở họng hay viêm thanh quản, viêm ruột, giảm tiết mật, tổn thương nhu mô gan và suy gan, tiểu ra máu, hội chứng Stevens - Johnson. 
Hình 3
Tương tác thuốc - Thuốc TBZ cạnh tranh với theophylin ở vị trí chuyển hóa trong gan, vì vậy nó làm tăng nồng độ những hợp chất này trong huyết thanh lên đến ngưỡng liều độc khi dùng đồng thời; - Tương tự, khi sử dụng đồng thời với những dẫn xuất của xanthine thì phải tiên liệu trước và phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu, hay giảm liều; - Việc sử dụng cùng lúc TBZ với các thuốc khác cũng phải được giám sát chặt chẽ; - Về mặt trao đổi chất trong cơ thể thì thuốc có thể à làm tăng đường huyết. Về thông số huyết học à thuốc có thể gây giảm bạch cầu thoáng qua hoặc rất hiếm khi TBZ làm tăng thoáng qua chỉ số xét nghiệm chức năng gan. Sử dụng thuốc cho PNMT và đang cho con bú - Ở phụ nữ mang thai: +Nghiên cứu về sinh sản cũng như quái thai trên thỏ ở liều lớn hơn 15 lần liều sử dụng bình thường cho người, trên chuột cống ở liều tương đương liều sử dụng cho người và trên chuột ở liều lớn hơn 2,5 lần liều sử dụng bình thường cho người, không thấy chứng cứ nào nguy hại đến bào thai; +Trong nghiên cứu thêm trên chuột, không thấy khuyết tật nào khi sử dụng Thiabendazole ở dạng hổn dịch trong nước với liều lớn 10 lần liều sử dụng bình thường cho người. Nhưng khi sử dụng TBZ ở dạng hổn dịch trong dầu oliu với liều tương tự, thì xuất hiện khuyết tật sứt hàm ếch vòm miệng, khuyết tật trục quang học của xương. +Do chưa có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai, nên không sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai. - Mẹ đang cho con bú +Do không biết thiabendazolecó bài tiết qua sữa mẹ hay không, nên không sử dụng cho ngưới mẹ đang cho con bú. Trong trường hợp quá liều sử dụng - Triệu chứng Rối loạn thị giác thoáng qua và những rối loạn thần kinh. - Không có thuốc giải độc đặc hiệu ngay cả khi quá liều, vì vậy, chỉ dùng phương pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ chức năng. - Làm cho nôn mửa hay súc rửa dạ dày để làm giảm lượng thuốc. - Liều uống LD50 của TBZ ở chuột: 3,6 gam/kg; chuột cống: 3,1 gam/kg và thỏ: 3,8 gam/kg. B. Ivermectin (IVM) Thuốc Ivermectine (IVM) viên nén có hai hàm lượng dùng thuận lợi cho cả trẻ em và người lớn là 3 mg và 6 mg. Thuốc này thuộc nhóm dược lý là thuốc điều trị ký sinh trùng, chống nhiễm khuẩn. Có nhiều loại biệt dược khác nhau như Ivermectin, Pizar, Stromectol. Dạng bào chế là viên nén. Về dược lực học: Thuốc được phân lập từ Streptomyces avermitilis, thuốc có tác dụng với nhiều loại giun tròn như giun đũa, giun kim, giun móc, giun mỏ và giun chỉ, đặc biệt có hiệu quả trên ấu trùng giun lươn Strongyloides stercoralis và ấu trùng giun chỉ Onchocera volvolus có biểu hiện di trú dưới da. Thuốc ít có tác dụng trên các loại giun chỉ trưởng thành, không có tác dụng trên các loại sán. 
Hình 4
Cơ chế tác dụng của IVM Thuốc IVM làm liệt cơ giun do kích thích hệ thống GABA ở thần kinh cơ giun. IVM làm bất hoạt nhiều loại ký sinh trùng, đặc biệt diệt được các ấu trùng di chuyển vào các cơ quan nội tạng như da, mắt, gan, hệ thần kinh trung ương, phổi, cơ vân, thậm chí cả khi ấu trùng di chuyển đến cơ tim. Thuốc IVM tương đối an toàn, các tác dụng không mong muốn chủ yếu do độc tố của giun tiết ra sau khi phân hủy dưới tác động điều trị, như ngứa, sốt, hoa mắt, chóng mặt, đau cơ, đau khớp, hạ huyết áp thế đứng,… Một số khía cạnh dược động học - Về hấp thu: thuốc IVM chưa biết rõ sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc sau khi uống. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 4 giờ, khi dùng IVM trong một dung dịch nước có rượu, nồng độ tăng gấp đôi, sinh khả dụng của dung dịch. - Về phân bố: khoảng 93% liên kết với protein huyết tương. - Về chuyển hóa: bị thủy phân và khử methyl ở gan. - Về thải trừ: IVM bài tiết qua mật và thải trừ gần như chỉ qua phân. Dưới 1% chất chuyển hóa được thải qua nước tiểu. Cơ chế tác dụng của IVM Ivermectin là dẫn chất bán tổng hợp của một trong số avermectin, nhóm chất có cấu trúc lacton vòng lớn, phân lập từ sự lên men loài Streptomyces avermitilis. IVM có phổ hoạt tính rộng trên các giun tròn như giun lươn, giun tóc, giun kim, giun đũa, giun móc và giun chỉ Wuchereria bancrofti. Tuy nhiên, thuốc không có tác dụng trên sán lá gan và sándây. Ivermectin là thuốc được chọn điều trị bệnh giun chỉ Onchocerca volvulus và là thuốc diệt ấu trùng giun chỉ rất mạnh, nhưng ít tác dụng trên ký sinh trùng trưởng thành. Thuốc gây ra tác động trực tiếp, làm bất động và thải trừ ấu trùng qua con đường bạch huyết. IVM kích thích tiết chất dẫn truyền thần kinh là acid gama-amino butyric (GABA). Ở các giun nhạy cảm, thuốc tác động bằng cách tăng cường sự giải phóng GABA ở sau sinap của khớp thần kinh cơ làm cho cơ của giun bị liệt. 
Hình 5
Chỉ định thuốc Ivermectine +Ivermectin dùng để điều trị bệnh nhiễm các loại sinh trùng, là thuốc được lựa chọn dùng để điều trị các tổn thương cơ quan như da, phổi, mắt, hệ thần kinh trung ương, gan, cơ tim. Kèm theo sự gia tăng ái toan và IgE. Các triệu chứng tổn thương các cơ quan do ấu trùng giun chui vào các cơ quan nội tạng như sau: +Tổn thương da với hình thái đa dạng sưng phồng từng đợt, nổi mề đay; +Tổn thương phổi: ho kéo dài, viêm phổi, khó thở, hội chứng Loeffler; +Tổn thương mắt: Đau nhức mắt, rối loạn nhìn, viêm giác mạc, kết mạc, viêm nội nhãn cầu; +Tổn thương hệ thần kinh trung ương: Đau đầu kéo dài, buồn nôn, cứng cổ, u não, động kinh, liệt dây thần kinh sọ, hôn mê; +Tổn thương gan: Giả u gan,… +Tổn thương cơ vân: Đau nhức mỏi cơ, cơ tim Chống chỉ định - Mẫn cảm với IVM hoặc một thành phần nào đó của thuốc; - Những bệnh có kèm theo rối loạn hàng rào mạch máu não, bệnh viêm màng não. Thận trọng - Tránh dùng cho trẻ dưới 5 tuổi, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú; - Hiện nay không dùng với mục đích phòng bệnh. Tác dụng không mong muốn - Ivermectin là thuốc an toàn. Hầu hết các tác dụng không mong muốn của thuốc là do các phản ứng miễn dịch đối với các ấu trùng bị chết; - Mức độ nặng nhẹ của tác dụng này có liên quan đến mật độ ấu trùng của da; - Các tác dụng không mong muốn gồm: sốt, ngứa, hoa mắt, chóng mặt, đau cơ, sưng khớp, hạ huyết áp thế đứng; - Tác dụng không mong muốn thường xảy ra trong ba ngày đầu sau khi điều trị và phụ thuộc cơ địa của bệnh nhân đang dùng thuốc. Tương tác thuốc - Chưa thấy thông báo về tương tác thuốc có hại; - Tuy nhiên, về mặt lý thuyết, thuốc có thể làm tăng tác dụng của các thuốc kích thích thụ thể GABA. Liều lượng và cách dùng - Liều dùng là 0,2mg/kg đường uống (1 lần), hoặc liều theo cân nặng: - Người lớn: liều từ 0,15 đến 0,2 mg/kg; - Trẻ em: liều dùng cho trẻ em là không nên dùng cho trẻ dưới 5 tuổi. Bệnh nhi nặng trên 15kg sẽ dùng liều 0,15mg/kg. - Có thể dùng liều theo các bảng dưới đây đã được khuyến cáo. 
Hình 6
Quá liều và thái độ xử trí - Các biểu hiện chính do tác dụng phụ của ivermectin có thể là ban đỏ da, phù nhẹ, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, suy nhược, buồn nôn, nôn, ỉa chảy; - Các tác dụng không mong muốn khác gồm các cơn động kinh, mất điều hòa, khó thở, đau bụng, dị cảm và mày đay. - Khi bị tác dụng phụ, cần truyền dịch và các chất điện giải, trợ hô hấp (oxygen và hô hấp nhân tạo nếu cần); - Dùng thuốc tăng huyết áp nếu bị hạ huyết áp; - Gây nôn hoặc rửa dạ dày càng sớm càng tốt. Sau đó, dùng thuốc tẩy và các biện pháp chống độc khác nếu cần đểngăn cản sự hấp thu thêm thuốc vào cơ thể. Một số tác dụng ngoại ý hay tác dụng phụ của thiabendazole (TBZ) qua nhiều nghiên cứu cho thấy. Trên nhóm dùng Ivermectin (IVM), các tác dụng ngoại ý được quan sát trên 24/115 (20,9%) bệnh nhân so với nhóm dùng TBZ là 79/108 (73,1%) (p = 0.00). Các triệu chứng chóng mặt là triệu chứng thường xuyên gặp nhất trên cả nhóm bệnh nhân dùng TBZ (57/79 hay 72.2%) tiếp sau đó là buồn nôn và nôn mửa) và trên nhóm bệnh nhân dùng IVM (12/24 hay 50%) theo sau bởi triệu chứng ngủ ngày. Tuy nhiên, TBZ gây tác dụng ngoại ý nhiều hơn và mức độ nghiêm trọng hơn so với nhóm dùng IVM có ý nghĩa. Một chẩn đoán huyết thanh nhiễm gây hội chứng ấu trùng di chuyển phủ tạng (VLM) được thiết lập, sau khi chỉ định thuốc TBZ trên cả trẻ em và chỉ số bạch cầu ái và IgE giảm dần dần. Liên quan đến nhiễm T. vulpis gây nên các ca bệnh ấu trùng di chuyển phủ tạng là một vấn đề đặt ra nhiều câu hỏi, chẳng hạn thiếu đi đường di chuyển trong phủ tạng do tác nhân T. vulpis, các hạn chế đặc biệt trong sử dụng các phương pháp chẩn đoán miễn dịch, thiếu đi mối liên quan giữa hiệu giá kháng thể với ấu trùng di chuyển, đặc biệt hiệu lực TBZ chống lại loài ký sinh trùng T. vulpis, các tồn tại hình ảnh lâm sàng trên ca bệnh ấu trùng di chuyển phủ tạng do Toxocara spp. khi có kết quả huyết thanh dương tính với giun tròn và cuối cùng không có bằng chứng nào về ấu trùng đóng kén trong mô hay trong phủ tạng. Điều này ngược với đáp ứng của con giun móc cái với thuốc TBZ ở đó nồng độ IC50 giảm theo thời gian nhưng rồi ổn định tại thời điểm 24 giờ và đáp ứng của trứng H. contortus với thuốc TBZ không có thay đổi đáng kể. Các yếu tố ức chế protein tế bào cơ xương (Cytoskeletal Protein-Inhibitors) TBZ, cytochalasin B, Mebendazol hay latrunculin B gây nên rối loạn tổ chức của các hình thành fibrils ngoại bào trên các tế bào C. gattii phát triển trong thử nghiệm in vitro. Loại thuốc kem thoa ngoài TBZ 10%, mặc dù ít hiệu quả nhưng là thuốc thay thế tốt trên các trẻ em để tránh các tác dụng ngoại ý tiềm tàng khi dùng thuốc hệ thống. Hiện tại, thuốc dung dịch TBZ dùng trong taiđược khuyến cáo điều trị bệnh nấm do Microsporum canis, M. gypseum, Trichophyton mentagrophytes và T. equinum. Thuốc này được dùng kèm với thuốc neomycin và dexametazone, điều này khuếch đại phổ tác dụng của TBZ, có thể hiệu quả trong điều trị vi khuẩn, nấm và viêm tai ngoài ở chó, bao gồm cả nhiễm trùng do M. pachydermatis, vấn đề này được nhận ra như một tình trạng ký sinh bình thường và cũng được coi là tác nhân nhiễm trùng cơ hội gây viêm tai ngoài và viêm da.
|
TRANG CHỦ
