|
Diễn biến kháng thuốc do chủng Plasmodium falciparum và vai trò của các chỉ điểm phân tử tại các quốc gia trong tiểu vùng sông Mê Kông
SỐT RÉT KHÁNG THUỐC VỚI CÁC CHỈ ĐIỂM PHÂN TỬ XÁC ĐỊNH NGUỒN GỐC KHÁNG Sốt rét kháng thuốc nói chung và ký sinh trùng Plasmodium falciparum nói riêng kháng đa thuốc là một trong những khó khăn hay thách thức quan trọng về mặt kỹ thuật cho việc lựa chọn thuốc điều trị hiện nay vì những thuốc mới vẫn còn đang trong giai đoạn nghiên cứu, do vậy việc duy trì các tiền lực của thuốc cũ và trì hoãn kháng thuốc là rất cần thiết. Những nổ lực nhằm tiến tới loại trừ bệnh sốt rét (LTSR) trong nhiều thập kỷ qua trên toàn thế giới gặp rất nhiều khó khăn và trở ngại bởi các chủng P. falciparum đã và đang kháng với nhiều loại thuốc đặc hiệu đối với bệnh sốt rét. Kháng thuốc này được phát hiện lần đầu ở khu vực Đông Nam Á. Những ký sinh trùng đã kháng với chloroquine (CQ), Sulphadoxine-Pyrimethamine (SP), mefloquine (MQ) và gần đây nhất là artemisinin và dẫn suất do chúng có các đột biến điểm hoặc lặp đoạn ở các gen (crt, dhps, dhfr, mdr1/2,tăng số bản sao plasmepsine2/3 và kelch13). Sau khi phát hiện P. falciparum tăng sức đề kháng (hay dung nạp) với việc liệu pháp điều trị phối hợp artesunate với mefloquine (ASMQ), một giải pháp phối hợp các thuốc đặc trị khác với artemisinin được nhiều nơi sử dụng như dihydroartemisinin phối hợp với piperaquine (DHA-PPQ). Việc phối hợp thuốc này đã được áp dụng từ năm 2008 tại các tỉnh phía Tây Campuchia và được áp dụng rộng rãi trên toàn lãnh thổ Campuchia từ năm 2010, ở Thái Lan từ năm 2015 và ở Việt Nam từ năm 2016 (đúng ra là từ năm 2004, mặc dù việc phối hợp Artemisinin trong điều trị sốt rét đã có từ trước). 
H1
Các nguy cơ kháng artemisinin đã được trình bày trong các báo cáo từ năm 2009 với những biểu hiện lâm sàng như tốc độ thanh thải ký sinh trùng chậm và tăng áp lực chọn lọc nhóm thuốc được sử dụng để kết hợp với piperaquine (thời gian bán thải dài hơn). Tạp chí The Lancet Infectious Diseases đã công bố hai công trình nghiên cứu gần đây vào tháng 7 năm 2019 cho thấy khả năng kháng của P. falciparum đối với dihydroartemisinin phối hợp với piperaquine ngày càng gia tăng và lan rộng khắp Đông Nam Á, làm giảm hiệu quả của việc phối hợp thuốc này trong điều trị sốt rét. Báo cáo đầu tiên của tác giả Robvander Pluijm và cộng sự, từ một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, kiểm soát ngẫu nhiên nhằm đánh giá hiệu quả, mức độ an toàn và khả năng dung nạp thuốc từ ba thử nghiệm artemisinin phối hợp với một loại thuốc khác so với artemisinin phối hợp với 2 loại thuộc khác ở vùng có P. falciparum kháng nhiều loại thuốc điều trị sốt rét. 
H2
Nhóm nghiên cứu đã ghi nhận các dấu hiệu lâm sàng, dược học và di truyền học của 140 bệnh nhân sốt rét do P. falciparum gây ra được được điều trị từ năm 2015 - 2018 bằng thuốc DHA-PPQ tại Campuchia, Thái Lan và Việt Nam. Hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng được đánh giá sau khi hiệu chỉnh bằng kỹ thuật PCR ở ngày D42 là 12,7% ở vùng Đông Bắc Thái Lan; 38,2% ở vùng Tây Campuchia; 73,4% ở vùng Đông Bắc Campuchia và 47,1% ở vùng Tây Nam Bộ Việt Nam. Tỷ lệ điều trị thất bại trung bình của toàn khu vực nghiên cứu là 50% và tỷ lệ điều trị thất bại cao hơn nhiều so với báo cáo của các năm trước. Tỷ lệ các chỉ điểm phân tử (molecular marker) của chủng P. falciparum kháng thuốc điều trị sốt rét, trong đó kháng với artemisinin (đột biến Kelch13, chủ yếu cao nhất là Cys580Tyr hay viết tắt C580Y ở mức độ 88%) và kháng piperaquine (lặp đoạn hay tăng số bản sao plasmepsin 2 và plasmepsin 3 và đột biến trên gen Pfcrt ở mức 74%), được ghi nhận ngày càng gia tăng trong khu vực, so với các kết quả của nghiên cứu từ năm 2011 đến 2013 (từ dự án TRAC trước đó). Đặc biệt, nổi bật nhất là sự gia tăng nhanh chóng các đột biến treen gen Pfcrt, trước đây (2011-2013) chỉ có 5% trên toàn cỡ mẫu. 
H3
Nguy cơ điều trị thất bại đã được chứng minh có liên quan chặt chẽ với các đột biến Pfcrt riêng lẻ Thr93Ser (T93S), His97Tyr (H97Y), Phe145Ile (F145I)hoặcIle218Phe (I218F), cũng như lặp đoạn plasmepsin 2 và plasmepsin 3. Kết quả của nghiên cứu này được chứng minh thông qua lâm sàng, dịch tễ di truyền và kết quả chỉnh sửa gen, từ đó cung cấp những bằng chứng có giá trị cao cho giả thiết các đột biến Pfcrt mới này là một yếu tố trung gian dẫn đến kháng thành phần piperaquine ngày một trầm trọng và góp phần làm tăng tỷ lệ thất bại trong điều trị sốt rét bằng DHA-PPQ. Báo cáo thử nghiệm đa trung tâm thứ hai do William Hamilton và cộng sự đã cung cấp chi tiết thông tin về dịch tễ học phân tử của chủng P. falciparum và sự gia tăng kháng artemisinin và piperaquine liên quan đến các chủng ký sinh trùng có đột biến KEL1/PLA1 được xác định lần đầu ở các mẫu thu thập từ 2008 ở Tây Campuchia. Dữ liệu di truyền được phân tích từ 1.673 mẫu lâm sàng nhiễm P. falciparum được thu thập từ 2007-2018 ở các bệnh nhân mắc sốt rét tại Campuchia, Đông Bắc Thái Lan, Lào và Việt Nam, kết hợp số liệu nghiên cứu được thực hiện bởi Robvander Pluijm và các cuộc khảo sát về di truyền học nằm trong chuỗi dự án Tiểu vùng sông Mê Kông (GenRe-Mekong). Kết quả nghiên cứu cho thấy chủng KSTSR kháng thuốc có KEL1/PLA1 đã lan truyền mạnhcác quốc gia được khảo sát và tại một số nơi chủng KSTSR này chiếm trên 80% trong cả quần thể KSTSR P. falciparum.
H4
Sự tương đồng về mặt di truyền của dòng KSTSR có KEL1/PLA1 tại các vùng biên giới giữa các quốc gia chiếm ưu thế so với chủng KSTSR nội địa đã chứng minh sự gia tăng mạnh của chủng KSTSR kháng thuốc này. Dòng KSTSR KEL1/PLA1 có 6 phân nhóm. Ba phân nhóm chiếm ưu thế mang đột biến trên gen Pfcrt là T93S, H97Y, F145I hoặc I218F được tìm thấy trên Pfcrt Dd2 haplotype. Việc tìm thấy haplotype này được cho là yếu tố kháng chloroquine đầu tiên ở khu vực và nó gồm có 8 đột biến điểm so với các đồng dạng Pfcrt của chủng hoang dại còn nhạy cảm với CQ. Các dạng đột biến mới này được phát hiện đồng thời tại Campuchia, Lào và Việt Nam, điều đó cho thấy chúng chiếm số lượng lớn trong tự nhiên so với các phân nhóm khác (chủ yếu là các đồng dạng Dd2 còn nhạy với PPQ). Một nghiên cứu đã được thực hiện trước đó xác định đột biến F145I là nguyên nhân dẫn đến kháng PPQ ở mức cao, thử nghiệm cho thấy tốc độ phát triển của các KSTSR trong nuôi cấy vẫn ổn định. Các nghiên cứu sâu hơn sẽ cung cấp cái nhìn về khả năng kháng và chịu đựng của KSTSR đối với thuốc đặc hiệu như thế nào, góp phần vào sự gia tăng các đồng dạng KSTSR kháng thuốc và dẫn đến sự thay đổi phác đồ điều trị chống kháng mới bằng những loại thuốc sốt rét mới mạnh hơn và điều này có thể làm xuất hiện đồng dạng KSTSR kháng thuốc mới.
H5
Ở các quốc gia Tiểu vùng sông Mê Kông (GMS), quần thể P. falciparum chiếm ưu thế tại một số nơi được xem là điểm nóng của sốt rét. Tuy nhiên, KSTSR có thể được lan truyền bởi dân di biến động và sự giao thoa giữa các quần thể ký sinh trùng. Chính những yếu tố này có thể dẫn đến sự thay đổi chủng KSTSR, đặc biệt khi một loại thuốc điều trị mới được sử dụng có thể dẫn đến chiều hướng khác nhau hoặc có thể làm tuyệt chủng KSTSR hoặc KSTSR có thể thay đổi để thích nghi và tạo ra các đồng dạng kháng mới và đây có thể là nguyên nhân làm xuất hiện và lan truyền các phân nhóm KEL1/PLA1 mới ở các vùng biên giới của các quốc gia trong khu vực. Từ kết quả của các nghiên cứu vừa nêu cho thấy nhu cầu cấp thiết cần phải có một phác đồ điều trị mới mang lại hiệu quả điều trị cao và tầm quan trọng của chiến lược phối hợp giữa các quốc gia để loại trừ bệnh sốt rét ở khu vực Đông Nam Á. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ, TÍNH AN TOÀN PHỐI HỢP DHA-PPQDHA-PPQ đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ tinh của TCYTTG trên các BNSR do P. falciparum. Thử nghiệm thứ nhất tiến hành bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm pha III tại châu Á là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với phác đồ ASMQ trên bệnh nhân trẻ em và người lớn SR do P. falciparum. Tổng số 769 ca điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng ASMQ. Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa khỏi vào ngày D63 sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA-PPQ) và 95,3% (với artesunate + mefloquine) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với ASMQ). Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D63 cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước tính Kaplan-Meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D63 là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3% (với ASMQ). Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P. falciparum với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với A/L.
H6
Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQvà 514 trẻ em với phác đồ A/L. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào D28 là 92,7% (với DHA-PPQ)và 94,8% (với phác đồ AL) và 95,7% đối với cả 2 phác đồ DHA-PPQvà AL. Kết quả cho thấy cả hai phác đồ ACTs đều cho hiệu lực tương tự về chữa khỏi P. falciparum, thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy phác đồ DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với A/L (Kaplan-meier ước tính tỷ lệ bệnh nhân nhiễm mới vào ngày D42 là 13,6% đối với phác đồ DHA-PPQ và 24% đối với A/L). Hiệu quả này góp phần do thời gian bán hủy của PPQ và xem như đó là một tác động quan trọng tại các vùng SRLH. Dữ liệu về hiệu lực cũng đã được đánh giá trên 2 nghiên cứu dược động học với bệnh nhân sốt rét do P. falciparum không biến chứng. Một thử nghiệm tiến hành ở Burkina Faso, nơi có 32 trẻ em (≥ 1 tuổi, ≤ 5 tuổi) chỉ định điều trị bằng DHA-PPQ. Tỷ lệ chữa khỏi sau khi hiệu chỉnh PCR là 87,5% và 93,3% trên nhóm chưa hiệu chỉnh. Một thử nghiệm tương tự về dược động học tại Thái Lan với 25 ca người lớn có sốt rét P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ, tỷ lệ chữa khỏi sau vào D90 là 100%. Trong thử nghiệm pha III tại châu Á, tỷ lệ xuất hiện ít nhất 1 tác dụng ngoại ý là thấp hơn trên nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm ASMQ; 69,4% (với DHA-PPQ) so với 72,4% (với ASMQ). Hồ sơ về tác dụng ngoại ý của DHA-PPQ và AS là tương tự về các triệu chứng và tần suất xuất hiện. Vào thời điểm đưa BNSR vào nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu. Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục. Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài đã được báo cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% số ca (DHA-PPQ) so với 4,2% (ASMQ).
H7
Liệu pháp thuốc hiện tại đang dùng đồng thời sử dụng hai hay nhiều thuốc diệt thể phân liệt trong máu theo các cơ chế tác động riêng biệt. Điều này cải thiện hiệu lực điều trị và cũng làm trị hoãn phát triển kháng với từng thành phần của thuốc phối hợp. Để chống lại sự phát triển kháng, TCYTTG khuyến cáo các liệu pháp đơn trị liệu phải được loại bỏ và các trường hợp SR nên điều trị với thuốc phối hợp có dẫn xuất artemisinin và một thuốc kháccó cơ chế tác động khác, nên ACTs ra đời là vậy. Các dẫn xuất artemisinin làm giảm nhanh dung khối KST, trong khi có sự hiện diện của thuốc thứ hai với cơ chế tác động khác sẽ làm giảm đi khả năng xuất hiện chủng kháng thuốc. TCYTTG khích lệ phát triển các phiên bản thuốc phối hợp ACTs, hơn là chế phẩm cùng vỉ vì có thể dẫn đến sử dụng nhầm lẫn dùng để hỗ trợ cho các đơn trị liệu của artemisinin. Điều đáng chú ý là trong phiên bản số 2 của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét của TCYTTG đã đề cập DHA-PPQ vào như 1 liệu pháp ACTs ưu tiên trong điều trị SR do P. falciparum trên toàn cầu. Việc bổ sung này xem như là một khuyến cáo mạnh dựa trên bằng chứng có giá trị. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở so sánh ASMQ với DHA-PPQ từ 2003-2005, tổng số 522 ca P. falciparum chưa biến chứng (260 ca dùng ASMQ và 262 ca dùng DHA-PPQ, điều trị và theo dõi đến 63 ngày). Đáp ứng ACPR cả 2 phác đồ lần lượt 99,6% (ASMQ) và 98,4% (DHA-PPQ). Tất cả ca tái phát đều là thất bại KST muộn. Toàn bộ giao bào đều sạch nhanh ở nhóm DHA-PPQ hơn so với ASMQ (28 so với 35 ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm DHA-PPQ. Về hiệu lực, DHA-PPQ tương đương ASMQ trong điều trị P. falciparum nhưng dung nạp tốt thuốc hơn và dễ chấp nhận hơn ASMQ về mặt giá thành, nên xem DHA-PPQ như thuốc tiềm năng điều trị P. falciparum tại Peru. Song song với thử nghiệm tại Peru, một thử nghiệm khác đánh giá hiệu lực DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum ở trẻ em Tanzania mắc SR đưa vào điều trị hoặc AL hoặc DHA-PPQ, kết quả cho thuốc vẫn còn có hiệu lực cao. DHA-PPQ, với dữ liệu từ nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 2.700 ca tại châu Phi và châu Á, trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi cũng cho kết quả về hiệu lực cao. Một nghiên cứu đánh giá và giám sát P. falciparum kháng thuốc ART và AS tại tỷnh Bình Phước, Việt Nam từ 1998-2009. Công trình nghiên cứu phối hợp giữa ĐH Melbourne, BV Royal Melbourne, Victoria, Úc và Viện Sốt rét-KST-CT TƯ tiến hành. Các dẫn chất của artemisinin đã được dùng tại Việt Nam từ 1989, đã làm giảm số ca SR và từ vong SR đáng kể từ năm 1991-2006. Hướng dẫn cũng như chính sách hiện tại của quốc gia đang khuyến cáo dùng các liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp ACTs, dù AS vẫn đang còn có sẵn tại hệ thống y tế tư nhân.
H8
Nghiên cứu này nhằm đánh giá mô hình kháng do P. falciparum qua 10 năm tại một tỷnh phía nam Việt Nam với BNSR được điều trị bằng các thuốc phối hợp có artemisinin. Nghiên cứu tiến hành tại Phước Long, tỉnh Bình Phước, cách biên giới Campuchia về phía tây khoảng 100km, nên khả năng xảy ra SR kháng thuốc trên nhóm dân di biến động Thái Lan và Myanmar như đã từng xảy ra với các vùng khác trên thế giới. Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng artemisinin vì tỷ lệ SR do P. falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc artemisinin và dẫn xuất tại đây cũng rất lâu. Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivo và in vitro đối với tính nhạy của P. falciparum với các thuốc sốt rét qua thời gian năm 1998, 2001, 2004, 2005, 2008, 2009. Các bệnh nhân xác định có nhiễm P. falciparum được đưa vào điều trị liệu pháp artemisinin trong 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày AS. Trong 4 điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị. Thời gian làm sạch KST khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004, 2005 (1,8; 2,3 và 2,1 ngày). Thời gian làm sạch KSTSR trung bình có có liên quan đến mật độ KSTSR ngày D0 (r = 0,4; p < 0,001).
H9
Tỷ lệ thất bại điều trị sau khi hiệu chỉnh PCR lần lượt là 13,8%, 2,9%, 1,2%, và 0%. Độ nhạy của P. falciparum với artemisinine trên in vitro ổn định trong thời gian theo dõi, ngoại trừ có tăng EC90 và EC99 vào năm 2001. Nghiên cứu này chỉ ra mức độ nhạy của P. falciparum ổn định đối với hợp chất artemisinin tại 2 vùng nghiên cứu qua thời gian theo dõi là 10 năm. Việc triển khai và áp dụng các ACTs trong vùng năm 2003 có thể bảo vệ chống lại hình thành và phát sinh kháng artemisinin. Sự phối kết hợp giữa hướng dẫn của Việt Nam và phiên bản mới nhất của TCYTTG khuyến cáo ACTs như liệu pháp đầu tay tại tất cả các vùng SRLH và giám sát liên tục dọc theo biên giới Việt Nam-Campuchia là cần thiết để ngăn ngừa lan tràn kháng thuốc artemisinin tại Việt Nam.
H10
Nhìn chung, DHA-PPQ là thuốc hiệu lực cao đa chống kháng. Tuy nhiên, DHA không thể là một dẫn xuất phù hợp nhất của dẫn xuất artemisinin trong các phối hợp ACTs vì tính ổn định với nhiệt kém khi công thức phối hợp. Phối hợp artesunate-piperaquin có thể là một thay thế tốt hơn do lợi điểm tăng ổn định với nhiệt độ hơn DHA. Phối hợp nên có hiệu lực tương đương vì AS là chuyển hóa nhanh thành DHA sau uống. Điểm tồn tại trong nghiên cứu về cung cấp thông tin mới đặc tính dược động học PPQ, bao gồm cả các nghiên cứu in vivo lâm sàng và phi lâm sàng và cung cấp thêm cho vấn đề sử dụng PPQ như một thuốc đi cùng trong ACTs tại các vùng SRLH. Có thể nói rằng liệu pháp phối hợp DHA-PPQ như 1 công cụ sống còn trong nổ lực loại trừ sốt rét. Các ACTs làm tăng tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng và sạch KSTSR cũng như giúp giảm quá trình lựa chọn áp lực thuốc để xuất hiện kháng. 
H11
Tỷ lệ D3 thay đổi ở tỉnh Gia Lai này cũng phù hợp với một số nghiên cứu đa trung tâm ở Việt Nam trong thời gian 5 năm gần đây, chẳng hạn ở Bình Phước nghiên cứu đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc DHA-PPQ tại nhiều điểm theo dõi liên tục về diễn tiến về hiệu lực sau thời gian sử dụng rộng rãiđã cho thấy thuốc có xu hướng giảm hiệu lực và dần dần xác định kháng thuốc thật sự biểu hiện qua tỷ lệ thất bại đơn phần dihydroartemisinin hay cả thành phần thuốc đi kèm piperaquinphosphate (PPQ) tại một số điểm thuộc huyện Bù Gia Mập, huyện Bù Đăng, tỉnh Bình Phước thấy rằng năm 2007, số ca theo dõi nghiên cứu là 25 ca, hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệký sinh trùng ngày D3 là 4% (n = 25; 100% và D3 = 4%), sau đó hai năm thì hiệu lực thuốc bắt đầu thay đổi ở năm 2009 (n = 46; 97,8 và D3 = 15,3%), tiếp đó năm 2010 (n = 55; 100% và D3 = 22%), năm 2012 (n = 53; 100% và D3 = 30,6%), năm 2013 (n = 50; 100% và D3 = 36%) và đến năm 2015 thì hiệu lực giảm rõ ràng với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ chỉ là 68,2%, kèm theo tỷ lệ thất bại điều trị cao gần 50%, kèm theo 90% số ca có đột biến gen K13 propeller xác định C580Y và có cả đột biến Plasmepsin 2/3 có liên quan đến kháng thuốc đi kèm piperaquin phosphate (n = 44; 68,2% và D3 (+) 50%). Tuy nhiên, đến năm 2016, sau khi phác đồ điều trị bằng DHA-PPQ mới ra có điều chỉnh liều dùng cao hơn so với phác đồ năm 2013 thì nghiên cứu cũng cho thấy kết cục không khả quan khi hiệu lực chỉ còn 37% nhưng tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3 giảm từ 36% còn 19,4% (n = 48; 37,0% và D3 = 19,4%), hay như nghiên cứu ở xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận từ năm 2015 có tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3 là 10,9% thì năm 2017 chỉ còn D3 (+) là 3%, hay nghiên cứu ở tỷnh Đăk Nông cũng vậy, nghiên cứu tại huyện Tuy Đức năm 2014 có 60 ca, đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100% và tỷ lệ KSTSR ngày D3 là 26,7% nhưng đến năm 2016 với số cs nghiên cứu là 13, đáp ứng ACPR là 84,6% và tỷ lệ D3 dương tính cũng chỉ còn 23,1%.H12 Với hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong nghiên cứu này trình bày ở trên cho thấy với phác đồ mới DHA-PPQ theo hướng dẫn mới của Bộ Y tế (2016) với tổng liều 9 viên hoặc 12 viên tùy theo cân nặng của bệnh nhân như hiện nay, có thể hiệu lực cao hơn so với nhóm bệnh nhân thử nghiệm in vivo với thuốc DHA-PPQ liệu trình tổng liều 8 viên của Hướng dẫn phác đồ chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế (2013) vì nghiên cứu năm 2014 đó có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệ tồn tại KSTSR thể vô tính ngày D3 hay sau 72 giờ là 11,5% nhưng nghiên cứu năm nay lại không thấy tồn tại D3. Số liệu này tương tự như nghiên cứu in vivo đánh giá hiệu lực thuốc artesunate hay DHA-PPQ tại huyện Thuận Bắc, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận từ năm 2008, 2009, 2010, 2011 cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100%, chưa có ca nào D3 dương tính, song đến năm 2013 cho tỷ lệ chữa khỏi dưới 100% và D3 (+) là 8% (n = 51; ACPR = 100% và D3 là 8%) và đến năm 2015 cho tỷ lệ chữa khỏi cũng là 100% nhưng tỷ lệ làm sạch ký sinh trùng có tăng lên thông qua tỷ lệ D3 (n = 40; ACPR = 100% và D3 là 11%). Tuy nhiên, ở điểm Ninh Thuận cũng cho thấy có tỷ lệ đột biến gen đa hình K13 propeller với tỷ lệ dao động dưới 20%, trên nhóm bệnh nhân người dân tộc Raglay, đặc biệt có đột biến C580Y khá phổ biến ở khu vực tiểu vùng sông Mê Kông (Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2016; Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2017). Tất cả dẫn liệu trên cho thấy rằng với các số liệu dựa trên bằng chứng, đặc biệt là đột biến gen K13 và thay đổi tỷ lệ dao động K13 đóng vai trò như chỉ điểm cảnh báo kháng thuốc phù hợp với định nghĩa của TCYTTG (WHO, 2017), cần tiếp tục theo dõi và giám sát hiệu lực phác đồ thêm để thay đổi kịp thời chính sách thuốc quốc gia. So sánh với một số nghiên cứu khác gần đây thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D3 là 15,5% và sau D3 còn là 7,04%- như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K13 propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG (WHO, 2015). So sánh và đối chiếu với các nghiên cứu invivo gần đây, như ở Phú Yên cho hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng cho thấp đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100%, không có trường hợp thất bại điều trị sớm hoặc muộn, tổng số ca mất theo dõi do nhiều lý do là 3 (8,11%) và đặc biệt chưa có ca nào còn tồn tại KSTSR ngày D3 sau điều trị. Một số nghiên cứu khác thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D3 là 15,5% và sau D3 còn là 7,04%- như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K13 propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG năm 2014. Theo dõi đầy đủ trong 7 ngày đầu với 71 ca sốt rét do P. falciaprum cho thấy có 11 ca (15,5%) còn tồn tại thể vô tính trong máu với tốc độ giảm KSTSR khác nhau trên từng ca bệnh. Song, tính trung bình mật độ KST của toàn bộ 11 ca này từ ngày D0, D1, …đến D5 cho thấy mật độ đã giảm đi đáng kể từ D0 sang D1 (bằng chứng góc alpha-slope) và từD1 sang D2, D3 giảm chậm hơn và từ D3 sang D5 giảm dần tương ứng với thời gian bán hủy thuốc DHA-PPQ. Phân tích tổng số 71 ca sốt rét do P. falciparum, với mật độ ký sinh trùng ban đầu 35.295/ml vào ngày D0, sau khi dùng DHA-PPQ cho thấy thời gian làm sạch ký sinh trùng thể vô tính trong máu trung bình khoảng 60 giờ và thời gian cắt sốt trung bình là 18 giờ. Số liệu này cho thấy tương tự như một số nghiên cứu trước đây tại Bình Phước, Gia Lai, Đăk Nông, Quảng Nam, Khánh Hòa. Nghiên cứu này cũng đã chỉ ra rằng với mật độ ký sinh trùng trung bình ngày D0 khoảng 37.326/ ml, thời gian sạch KSTSR thể vô tính trung bình chưa đến 2 ngày, dao động chỉ 37 giờ sau khi dùng liệu trình 3 ngày thuốc DHA-PPQ, chưa thấy có ca nào còn tồn tại KSTSR ở thời điểm 72 giờ hoặc sau đó đối với thể vô tính. Thời gian cắt sốt, cải thiện lâm sàng nhanh trung bình 17 giờ hay chưa đến 2 ngày. 
H13
Số liệu trên cũng tương tự như nghiên cứu của Huỳnh Hồng Quang và cộng sự tiến hành tại các điểm xã Hàm Cần, huyện Thuận Nam, tỉnh Bình Thuận hay huyện Buôn Đôn, tỉnh Đăk Lăk từ năm 2014-2016 đều cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và chưa có tình trạng chậm làm sạch KST hay D3 dương tính. Tuy nhiên, trên thực hành lâm sàng tại Bệnh viện đa khoa Buôn Đôn cho thấy nhiều ca bệnh biểu hiện còn tồn tại KSTSR ngày D3 dương tính và các lam máu được kiểm định lại bởi Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn thẩm định lại là đúng, số liệu này như một cảnh báo là một cảnh báo sớm như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc xảy ra tại vùng huyện Buôn Đôn này, để làm rõ điều đó vẫn còn chờ kết quả nghiên cứu in vivo và phân tích đột biến K13 và Plasmepsin 2/3 tại đây trước khi đưa ra kết luận chắc chắn vì nghiên cứu còn đang tiếp tục thu nhận mẫu đủ lớn để phân tích. Đồng thời, số liệu nghiên cứu hiệu lực phác đồ DHA-PPQ đang thực hiện tại hai xã Ea Sô, Ea Sar, huyện Ea Kar và xã Ea Đah và Ea Dliye, huyện Krông Năng của tỉnh Đăk Lăk với theo dõi tổng số 98 ca nhiễm P. falciparum chưa biến chứngcho thấy hiệu lực thuốc DHA-PPQ khi chưa hiệu chỉnh PCR đã giảm, tỷ lệ tồn tại KSTSR ngày D3 hay sau 72 giờ điều trị trên 22%, đặc biệt sự tái xuất hiện ký sinh trùng sốt rét trong 42 ngày gần 60%, có những ca tái xuất hiện lại KSTSR trong vòng 14 ngày đầu theo dõi, tỷ lệ thất bại điều trị chung 72%, tỷ lệ chữa khỏi 28% (Huỳnh Hồng Quang-số liệu chưa công bố 2019). Đồng thời, các dữ liệu phân tích phân tử di truyền kháng thuốc cho thấy tại các điểm Bệnh viện Đa khoa vùng Tây Nguyên, Bệnh viện đa khoa Thiện Hạnh, huyện Ea Kar, Krông Năng, Ea H’Leo, Cư M’gar, Ea Sup và Buôn Đôn đều có xuất hiện các đột biến gen K13 (chủ yếu là kiểu hình C580Y) và tăng số bản sao Plasmepsine2/3 copy number variation (CNV) và/ hoặc đột biến loại ExoE415G (Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và Huỳnh Hồng Quang, số liệu chưa công bố 2019). Với các dữ liệu trên, có thể đủ kết luận có sự xuất hiện chủng P. falciparum kháng thuốc không những nội địa (huyện Krông Năng, Ea Kar) và có thể giao lưu biên giới (huyện Ea Sup, Buôn Đôn). Nhiều nghiên cứu của tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự (2011) hay của Bùi Quang Phúc và cộng sự (2014) và Trần Tịnh Hiền và cộng sự (2014) tại Bù Đăng (Bình Phước) và Huỳnh Hồng Quang và cộng sự (2014) tại các huyện Tuy Đức (Đăk Nông), huyện Phú Thiện (Gia Lai), Nguyễn Vĩnh Thanh và cộng sự tại huyện Nam Trà My (Quảng Nam) với hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ từ 91,2-100%, song tỷ lệ tồn tại KST thể vô tính ngày D3 dao động 14,7-44% qua các nghiên cứu hiệu lực trên in vivo và in vivo cải tiến, rút ngắn ngày theo dõi, đánh giá giám sát chỉ điểm (marker) K13 có liên quan đến kháng thuốc.Song song, các nghiên cứu tại các điểm ở Gia Lai cũng cho diễn tiến tương tự như hai tỉnh Bình Phướcvà Đăk Nông nhưng tại các vùng khôngcóđường biên giới và nhóm bệnh nhân không có giao lưu biên giới Campuchia, có xu hướng đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ giảm và tỷ lệ KSTSR ngày D3 dương tính tăng dần như năm 2007-2008 cho thấy tỷ lệ đáp ứng ACPR là 100%, không có D3 dương tính, sang năm 2010 tại các điểm Phú Thiện cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST giảm còn 94,8% và D3 (+) là 11,7%, năm 2010 với 34 ca tại điểm Konch’ro (tỉnh Gia Lai) cho đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và D3 (+) là 3%. Đặc biệt, từ 2012-2016 tại huyện Phú Thiện và Krông Pa (Gia Lai) cho tỷ lệ đáp ứng ACPR giảm và tỷ lệ D3 tăng lần lượt 23%; 26,4%, 44,2% và 29,4% (Bùi Quang Phúc và cs., 2009; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2015; Tạ Thị Tĩnh và cs., 2016). Một số nghiên cứu trong các tỷnh khác dọc theo các tỷnh ven biển miền Trung như tại huyện Nam Trà My, Quảng Nam với 89 ca nhiễm đơn thuần P. falciparum chưa biến chứng theo dõi liên tục cũng cho thấy đáp ứng ACPR là 97,7% và tỷ lệ D3 (+) là 29,2% (Nguyễn Vĩnh Thanh và cs., 2015) hay tại huyện Khánh Vĩnh, tỉnh Khánh Hòa từ năm 2011 trên 30 ca cho thấy đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100% và không có D3, đến năm 2014 nghiên cứu trên 46 ca cho tỷ lệ ACPR là 100% nhưng có tỷ lệ D3 là 17,4% và đến năm 2016, nghiên cứu trên 29 ca, cho tỷ lệ ACPR là 96,5% và tỷ lệ D3 dương tính là 6,8% (Bùi Quang Phúc và cs., 2016). Liệu pháp thuốc phối hợp có thành phần artemisinin (ACTs) được khuyến cáo điều trị ưu tiên đối với sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại hầu hết quốc gia và vũng lãnh thổ trên toàn cầu và kết hợp liều cố định được Tổ chức Y tế thế giới đưa ra từ năm 2010 đến nay vẫn còn áp dụng ưu tiên với năm loại thuốc phối hợp ACTs (WHO, 2010). Trong một thử nghiệmngẫu nhiên, nhãn mở tại các phòng khám ở Myanmar nhằm so sánh hiệu quả của bốn loại ACTs liều cố định được TCYTTG khuyến cáo gồm mefloquin-artesunat (n=169), artesunat-amodiaquin (n=155), dihydroartemisinin-piperaquin (n=161), artemether-lumefantrin (n=162) và artesunat-mefloquin liều rời (n=161) ở người lớn và trẻ em. Theo dõi liệu trình 63 ngày cho thấy tỉ lệ tái phát lần lượt là 0%, 1,3%, 1,3%, 1,4% và 9,4% lần lượt ở các nhóm điều trị với mefloquin-artesunat (viên phối hợp), artesunat-mefloquin (liều viên rời), dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), artemether-lumefantrin và artesunat-amodiaquin. Nghiên cứu cũng cho thấy artesunat-mefloquin có hiệu lực cao nhất trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum. Một nghiên cứu so sánh liều cố định mefloquin-artesunat (n=25) và liều viên rời (n=25) trên bệnh nhân nhiễm P.falciparum chưa biến chứng ở người lớn tại Thái Lan theo dõi 28 ngày cho thấy cả hai phác đồ đều được dung nạp tốt. Không có tác dụng ngoại ý nào liên quan đến thuốc và không có thay đổi đáng kể về các thông số huyết học, sinh hóa, hoặc khoảng PR và khoảng thời gian phức bộ QRS trên điện tâm đồ. Phác đồ ASMQ liệu trình 3 ngày hiện đang được sử dụng ở Campuchia tại những vùng có thất bại điều trị với thuốc DHA-PPQ và cho tỷ lệ chữa khỏi trên 99% (Chanaki và cs., 2013). Một thử nghiệm lâm sàng được thực hiện để đánh giá hiệu quả, tính an toàn và dược động học của liều kết hợp cố định ASMQ trong điều trị bệnh nhân nhiễm P. falciparum tại Ấn Độ cho thấy thuốc có hiệu quả và được dung nạp tốt đường uống trong điều trị sốt rét P. falciparum không biến chứng ở những vùng có kháng chloroquin. Nghiên cứu so sánh các thuốc phối hợp liều cố định artesunat-mefloquin và artemether- lumefantrin để điều trị sốt rét P. falciparum không biến chứng ở trẻ dưới 5 tuổi trong vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ điều trị khỏi (ACPR) sau hiệu chỉnh PCR ở ngày 63 là 90,9% (370 bệnh nhân) trong nhóm ASMQ và 89,7% (365 bệnh nhân) trong nhóm artemether-lumefantrin. Các tác giả cho rằng ASMQ hiệu quả và an toàn và là lựa chọn điều trị quan trọng đối với trẻ em dưới 5 tuổi bị sốt rét do P. falciparum không biến chứng ở châu Phi. Một nghiên cứu khác do nhóm tác giả Marielle K và cộng sự (2010) tiến hành với công thức liều dùng cho trẻ em mắc sốt rét. Thử nghiêm lâm sàng đánh giá hiệu lực, an toàn và tính dung nạp của thuốc ASMQ trong viên nang (granule co-blister tablet formulation). Tổng số 71 bệnh nhi tuổi từ 1-13 mắc sốt rét chưa biến chứng được chia thành hai nhóm theo cân nặng: 10-20 kg, nhóm trẻ em nhỏ dùng viên nang (n = 41); 20-40 kg, nhóm trẻ lớn hơn (n = 30). Tất cả được điều trị mỗi ngày một lầntrong 3 ngày. Trên nhóm trẻ em nhỏ nhận uống loại viên nang và nhóm còn lại dùng viên nén. Tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR vào ngày D28 được đánh giá thấy không có sự tái xuất hiện KSTSR trong máu, nên tỷ lệ này là 100% theo phân tích per protocol, tỷ lệ chữa khỏi theo phân tích intention-to-treat là 95% trên nhóm dùng viên nang và 97% trên nhóm dùng viên nén. Tác dụng ngoại ý hay gặp nhất là nôn mửa (17%), đau bụng (11%) và nhức đầu (17%). Nghiên cứu này xác định rắng thuốc có hiệu lực và tính an toàn, dung nạp thuốc tốt với chế phẩm dạng viên nang trong điều trị trẻ em châu Phi. Thuốc phối hợp ASMQ đã chứng minh có hiệu quả, an toàn trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng được khuyến cáo của TCYTTG (WHO, 2010) và được đánh giá công nhận lại (DNDi, 2012). Một nghiên cứu so sánh 4 loại thuốc do TCYTTG khuyến cáo chỉ ra ASMQ ức chế và làm giảm gánh nặng sốt rét tốt nhất. Hiệu lực lâm sàng của ASMQ đã được chứng minh tại nhiều quốc gia khác nhau, bao gồm cả Ấn Độ với trên 18.000 bệnh nhân trưởng thành điều trị loại thuốc này. Việc công nhận như thế đã cho thấy thuốc ASMQ đã hội đủ các tiêu chuẩn của TCYTTG về chất lượng, an toàn và hiệu lực và điều trị rộng rãi tại châu Á như một trong 5 loại thuốc ACTs ưu tiên khuyến cáo dùng của TCYTTG. Vào năm 2009, một nghiên cứu tại Myanmar so sánh hiệu quả 4 loại thuốc ACTs do TCYTTG khuyến cáo thấy rằng ASMQ có tỷ lệ chữa khỏi cao nhất và tỷ lệ người mang giao bào thấp nhất, cung cấp bằng chứng giảm thiểu tối đa sự tái xuất hiện ký sinh trùng P. falciparum sau điều trị và ức chế hiệu quả nhất trên giai đoạn thể vô tính trong máu của P. vivax (DNDi, 2012). Thuốc phối hợp liều ASMQđã chứng minh hiệu quả và tính an toàn trong điều trị sốt rét chưa biến chứng trên trẻ em nhỏ tại các quốc gia châu Phi với các kết quả thử nghiệm lâm sàng sốt rét cung cấp bằng chứng rằng chế phẩm ACTs này đã giúp cứu sống nhiều trẻ em châu Phi (DNDi, 2014) thông qua tại Hội nghị Y học Nhiệt đới và vệ sinh (American Society of Tropical Medicine and Hygiene- ASTMH, 2014 tại New Orland, Mỹ). Đây là một kết quả nghiên cứu đa trung tâm ở châu Phi bắt đầu từ năm 2008 để đánh giá hiệu lực và tính dung nạp thuốc ASMQ trên các trẻ em dưới 5 tuổi bị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum, kết quả chỉ ra rằng ASMQ an toàn và hiệu quả như thuốc artemether-lumefantrine (AL) đã từng được sử dụng tại châu Phi. Một nghiên cứu pha IV, nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứn trên 945 trẻ em dưới 5 tuổi và theo dõi liệu trình 63 ngày. Liệu pháp ASMQ chỉ định dùng một lần mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp tại các quốc gia Burkina Faso, Kenya, Tanzania. Kết quả về hiệu lực dựa trên phân tích các chỉ số theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới có hiệu chỉnh PCR của thuốc ASMQ là không hơn so với thuốc AL tại thời điểm ngày 28 với ASMQ là 97,5%/ AL là 94,6% và vào ngày D42 thì hiệu lực của ASMQ là 93,6%/ AL là 92,1% và vào ngày D6 thì hiệu lực ASMQ là 90,9%/AL là 89,7%. Không quan tâm đến tính dung nạp thuốc ASMQ hay AL, song có rất ít ca có biểu hiện buồn nôn, đặc biệt buồn nôn sớm, dẫn đến gián đoạn dùng thuốctrên cả hai phác đồ , không có tác dụng ngoại ý nào đáng kể được ghi nhận. Đồng thời, các dữ liệu về thuốc ASMQ (dạng không phối hợp liều) tại châu Phi trước đó đã cho thấy thuốc có hiệu lực cao, tính an toàn chấp nhận. Các dữ liệu lâm sàng nghiên cứu này bổ sung thêm vào hồ sơ về thuốc ASMQ dùng trên trẻ em được khuyến cáo của TCYTTG và được công nhận bởi tổ chức này. Thuốc phối hợp liều ASMQ là một trong những thuốc ACT được khuyến cáo nhằm trì hoãn sự xuất hiện kháng thuốc đối với các thành phần thuốc trong phối hợp này. Liệu trình điều trị dễ chỉ định vì hai thuốc phối hợp trong một viên và chỉ đòi hỏi dùng liều 1 lần/ ngày trong 3 ngày (khi so sánh với thuốc AL dùng 2 lần mỗi ngày trong 3 ngày). Thuốc ASMQ đã chứng tỏ là một công cụ quan trọng và khuyến cáo bởi TCYTTG và giờ đây sẵn có loại thuốc dùng cho trẻ em tại châu Phi mắc sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. ASMQ dạng phối hợp liều giờ đây đã được đăng ký tại nhiều quốc gia như Brazil, Ấn Độ, Myanmar, Malaysia, Việt Nam, Tanzania và Niger và hiên đang làm thủ tục dăng ký tiếp tục tại 17 quốc gia châu Phi và châu Á (DNDi, 2014). Việt Nam đã sử dụng mefloquin như một đơn trị liệu cũng như trong liệu pháp phối hợp ACTs (artesunat-mefloquin dạng non-FDCs) từ những năm 1990 với nguồn kinh phí từ Dự án PCSR Việt Úc. Với liệu trình điều trị thuốc phối hợp artesunate-mefloquine viên rời trong điều trị sốt rét do P. falciparum trên bệnh nhân Việt Nam Trung TN và cs., 2001), một nghiên cứu thử nghiệm in vivo với thuốc mefloquine và artesunate trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum tại vùng SRLH ở xã Ia Ke, huyện Chư Sê, Gia Lai. Tổng số 41 trẻ em và 21 người lớn mắc sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào dùng artesunate (4 mg/kg vào ngày D0 và 2 mg/kg vào các ngày từ ngày D1-4) hoặc mefloquine (10 mg/kg và theo sau đó là 5mg/kg ở giờ thứ 6). Đánh giá tiến hành qua 28 ngày. Trong số 31 bệnh nhân dùngartesunate, có 9 (29%) ca xuất hiện lại ký sinh trùng trong suốt thời gian theo dõi so với 23% (7/30) trong nhóm dùng mefloquine. Trong số 41 trẻ em, có 15 (37%) tái phát/tái nhiễm so với chỉ 5% (1/20 ca người lớn) (p < 0,001). Nhóm trẻ em dùng thuốc mefloquine thất bại cao hơn người lớn (37% so với 0%; p = 0,021) và một ca biểu hiện kháng RIII (theo phân loại trước TCYTTG năm 2007). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm khi dùng artesunate. Phân tích hồi quy cho thấy mật độ KSTSR trong máu là một yếu tố tiên đoán độc lập với tái phát sớm/tái nhiễm sau khi dùng mefloquine (p = 0,02). Các dữ liệu này hỗ trợ cho việc dùng artesunate + mefloquine để điều trị sốt rét do P. falciparum tại vùng SRLH nặng của Việt Nam.Đến năm 2005, do hỗ trợ tài chính nước ngoài chấm dứt nên Chương trình PCSR Quốc gia của Việt Nam đã chuyển sang dùng DHA-PPQ sản xuất trong nước như là chọn lựa đầu tiên trong điều trị bệnh sốt rét do P.falciparum. Trong giai đoạn 2002-2003, phác đồ DHA-mefloquin 2 ngày (300 mg DHA lúc 0 giờ, sau đó 300 mg DHA và 750 mg mefloquin vào giờ 24) được đánh giá ở các tỉnh Bình Thuận và Bình Phước với hiệu quả 88,6% sau theo dõi 42 ngày. Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu thời điểm đó là kết quả PCR không được hiệu chỉnh để phân biệt sự tái phát và tái nhiễm. Ngoài ra, có khả năng là tổng liều artesunat (12 mg/kg) phối hợp với mefloquin (25 mg/kg) điều trị 3 ngày sẽ có hiệu quả hơn [5],[6]. Một nghiên cứu đa trung tâm bao gồm Thái Lan, Campuchia, Việt Nam, Burkina Faso, Bờ Biển Ngà, Tanzania và Ấn Độ cho thấy hiệu lực điều trị khỏi của nhóm phối hợp artesunat-mefloquin là 97,8%.Nghiên cứu gần đây đã xác định được hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp các thuốc phối hợp triple-ACT phối hợp 3 thuốc cùng lúc khác nhau như DHA-PPQ + mefloquine và artemether-lumefantrine + amodiaquine. Kết quả sơ bộ của nghiên cứu này cho thấy hiệu quả của DHA-PPQ + mefloquine ở Campuchia, Thái Lan và Việt Nam và phối hợp DHA-PPQ -mefloquine đã được chứng minh là phác đồ hiệu quả và an toàn nhất cho đến nay, tỷ lệ điều trị khỏi là 98% (OUCRU, số liệu chưa công bố).Tại tỉnh Bình Phước, các nghiên cứu từ năm 2010-2017 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng vẫn còn tồn tại vào ngày thứ 3 hay D3(+) sau khi bắt đầu điều trị DHA-PPQ tăng dần từ 22% lên đến 73% theo từng năm, với tỷ lệ thất bại điều trị tương ứng từ 0% lên đến 58% (sau khi hiệu chỉnh PCR theo đề cương nghiên cứu). Các nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng rõ ràng về sự kháng artemisinin và điều này cũng cho thấy liên quan đến sự suy giảm nhanh chóng về hiệu lực của DHA-PPQ gần đây. Hiện nay, phác đồ điều trị cứu cánh (rescure treatment) hay lựa chọn thứ hai (second-line treatment) được Bộ Y tế (2016) cũng như TCYTTG (WHO, 2015) khuyến cáo là dùng phối hợp giữa quinin + doxycyclin/clindamycine hoặc artesunat + mefloquin liệu trình 7 ngày ở những vùng có kháng/ thất bại điều trị với DHA-PPQ trên 10%. Tuy nhiên, phác đồ quinin + doxycyclin không được dung nạp tốt, nhiều tác dụng ngoại ý (ù tai, chóng mặt, buồn nôn) và sự tuân thủ của bệnh nhân yêu cầu theo phác đồ 7 ngày khó thực thi. Do vậy, phối hợp thuốc artesunat với mefloquin có thể là một thuốc thay thế DHA-PPQ trong điều trị sốt rét do P. falciparum kháng thuốc. Tại tỉnh Đăk Nông, các nghiên cứu trước 2013 của sốt rét do P. falciparum dùng với DHA-PPQ cho thấy hiệu lực điều trịtừ 94-100%, song đến năm 2016, tỷ lệ ACPR của DHA-PPQ sau hiệu chỉnh PCR chỉ đạt 73% và tỷ lệ ký sinh trùng thể vô tính còn tồn tại ngày D3 tại các điểm nghiên cứu ở Đăk Nông luôn trên 20%, ngay cả với phác đồ artesunate-pyronaridin (Pyramax®). Nhìn chung, hiện nay các dữ liệu từ Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2018) thông qua các cuộc họp tổng kết về tình hình sốt rét kháng thuốc ở các nước tiểu vùng sông Mê Kông đã cho thấy hiệu lực thuốc ACT loại DHA-PPQ đang bị đe dọa bởi quần thể P. falciparum đang có xu hướng kháng cả hai thành phần artemisinin và dẫn suất cũng như thuốc đi kèm piperaquine phosphate với các bằng chứng về (i) Sự tồn tại ký sinh trùng ngày D3 sau điều trị trên 10/%; (ii) Thời gian làm sạch 50% dung khối hay tải lượng ký sinh trùng trên 5,2 giờ; (iii) các chỉ điểm phân tử có đột biến gen kháng K13 propeller và/ hoặc tăng số bản sao Plasmepsine 2/3 hay có đột biến ExoE415G trong các thử nghiệm lâm sàng tại các nước Campuchia, Lào, Thái Lan, Myanmar và Việt Nam và đến nay lan sang các quốc gia Bangladesh, Ấn Độ, nếu không ngăn chặn thì vấn đề dân di biến động giữa các nước, đặc biệt sang châu Phi thì sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng đến Chiến lược Loại trừ sốt rét trên phạm vi toàn cầu và Kế hoạch ngăn chặn sốt rét kháng thuốc artemisinine tại Tiểu vùng sông Mekông (Strategy for malaria elimination in the Greater Mekong Subregion (2015-2030 và GPARC-Global plan for artemisinin resistance containment, 2015). Các nghiên cứu TES đánh giá về hiệu lực các phác đồ ACTs tại miền Trung-Tây Nguyên và Nam Bộ của Việt Nam từ 2007-2019 cho thấy các thuốc giảm hiệu lực và xuất hiện kháng lan rộng nhiều tỉnh thành như Bình Phước, Đăk Nông, Gia Lai, Quảng Nam, Khánh Hòa và nay đã đủ cơ sở kết luận Đăk Lăk đã xuất hiện kháng thuốc rõ ràng, đặc biệt các vùng này không có giao lưu biên giới với Lào hay Campuchia, bệnh nhân sốt rét chỉ duy nhất đi rừng, ngủ rẫy tại Khu vực khu Bảo tồn thiên nhiên Ea So - khu rừng đặc dụng có lãnh địa giáp ranh ba tỉnh Đăk Lăk, Phú Yên và Gia Lai (Huỳnh Hồng Quang, 2019 số liệu chưa công bố). Hiện tại, Đăk Lắk giáp biên với nhiều huyện có LHSR như xã Ea Ly và Ea Lâm của huyện Sông Hinh, tỉnh Phú Yên, trong khi Phú Yên vẫn chưa có ghi nhận xuất hiện chủng P. falciparum kháng thuốc DHA-PPQ, nên nếu điều này xảy ra thì sẽ lan rộng đến các tỉnh lân cận khó tránh khỏi vì trên 90% số ca mắc đều thuộc nhóm nguy cơ cao từ các xã của huyện Krông Bông, Krông Năng, Ea Kar, Buôn Đôn như nhóm người đi rừng, ngủ rẫy lấy phong lan rừng, mật ong, măng tre, cua đá trong rừng, đi làm trồng keo ở tỉnh khác giáp ranh, một số khác đi làm cao su cho công ty của Việt Nam bên Campuchia, hay đi làm cỏ cho mì, các đối tượng này thường đi theo từng nhóm 5-7 người, ở lại dài ngày 5-10 ngày, có thể 2-3 đợt trong một tháng, kể cả lập lán trại tạm thời trong rừng hay khu bảo tồn, có hoặc không mang theo phòng hộ-bảo vệ cá nhân để nằm võng, có hoặc không bọc võng, võng, thoa kem xua, họ không dùng các màn đã được Chương trình Quốc gia PCSR đã được tẩm hóa chất mà họ dùng các loại màn mua ngoài thị trường chưa được tẩm hóa chất nên hiệu quả bảo vệ sẽ không toàn diện, mặc dù họ nhận màn đầy đủ từ các dự án và chương trình. Với các số liệu thống kê toàn khu vực miền Trung-Tây Nguyên trong 10 năm từ năm 2006-2015 cho thấy số ca sốt rét do P. falciparum có xu hướng giảm so với số ca P. vivax, thậm chí chiếm tỷ lệ 50%-50% hoặc P. vivax tăng cao hơn P. falciparum ở một số tỉnh (Số liệu sơ kết tình hình sốt rét tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên 2019). Tuy nhiên, đến giai đoạn 2016-2019, tỷ lệ sốt rét do P. falciparum có xu hướng tăng cao trở lại so với chủng P. vivax và chủ yếu nhiễm nội tại điều này có thể là một thách thức về mặt kỹ thuật trong lộ trình loại trừ sốt rét do P. falciparum vào năm 2015 và toàn bộ sốt rét vào năm 2030 trong khu vực này. Nếu diễn tiến kháng thuốc diễn ra lan rộng và số ca sốt rét xác định có KSTSR chiếm tỷ lệ cao sẽ là mối đe dọa nghiêm trọng cho chiến lượcMỘT SỐ VẤN ĐỀ LIÊN QUAN ĐẾN PHÁT TRIỂN KHÁNG THUỐCCác chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới thông tin về tình hình kháng thuốc artemisinine và hiệu lực thuốc ACTs trên toàn cầu (WHO, 2019) cho thấy một số câu hỏi đặt ra về kháng thuốc artemisinin để làm rõ về các khía cạnh kháng thuốc hiện nay: (1) Artemisinin được phân lập tử cây Thanh hao hoa vàng có tiềm năng giảm nhanh dung khối KSTSR Plasmodium spp. trong máu bệnh nhân và ACTs cũng có vai trò tương tự trong ba ngày đầu điều trị và thành phần thuốc còn lại sẽ giúp loại bỏ lượng ký sinh trùng còn tồn lưu (chữa khỏi), giúp giảm gánh nặng bệnh sốt rét 15 năm qua. Tại các vùng đang có thất bại với thuốc ACTs thì khuyến cáo loại artesunate-pyronaridine như một thuốc thay thế bởi Cơ quan thuốc châu Âu (EMA-European Medicines Agency). Hai loại thuốc có thể dùng đường tiêm artesunate hay artemether được khuyến cáo trong điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính, sau đó đến khi bệnh nhân ổn định và dung nạp đương uống tốt thì dùng tiếp đường uống ACT. Ước tính đến nay đã có 2,74 tỷ liều ACTs điều trị ở các quốc gia từ năm 2010-2017 và 62% trong số đó là ở cơ sở y tế công lập. (2) Định nghĩa như thế nào là kháng thuốc artemisinin? Kháng artemisinin là sự chậm làm sạch KSTSR trong máu sau khi điều trị thuốc ACT. Vì thành phần artemisinin ít có hiệu quả làm sạch chủng KST kháng. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra cơ chế phát triển kháng artemisinin chỉ liên quan đến một giai đoạn thể nhẫn. Do vậy, thường dùng thuật ngữ kháng từng phần cho hiện tượng chậm làm sạch KST này (“partial resistance”) và có ý nghĩa đặc hiệu cho chu kỳ trong một thời gian ngắn. Người ta không biết kháng một artemisinin phần có thể phát triển thểm hay không để ảnh hưởng lên các giai đoạn khác của KSTSR rồi cuối cùng dẫn đến kháng hoàn toàn (complete resistance). Hiện nay, ngay cả nếu các bệnh nhân nhiễm chủng kháng artemisinin thì gần như các bệnh nhân đều được điều trị bằng ACT đã chữa khỏi hoàn toànvì thuốc đi kèm (piperaquine hay mefloquine hay pyronaridin) có hiệu lực cao tại các vùng địa lý khác nhau. Nếu không có kháng thuốc đi kèm (partner drug) thì kháng một phần artemisinin hiếm khi dẫn đến thất bại điều trị. Hơn nữa, chưa có bằng chứng nếu chỉ kháng một phần artemisinin mà dẫn đến tăng tỷ lệ mắc và tử vong sốt rét tại GMS. Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại điều trị tăng khi kháng cả hai thành phần artemisinin và thuốc đi kèm trong ACT hơn là khi chỉ có thuốc đi kèm bị kháng mà thôi.(3) Tình trạng kháng từng phần artemisinin trên thế giới hiện nay ra sao? Kháng một phần artemisinin xuất hiện từ trước năm 2001 và trước khi đưa thuốc ACTs vào sử dụng rộng rãi tại các quốc gia trong GMS. Đến nay đã xác định kháng thuốc ở 5 quốc gia trong khu vực GMS là Campuchia, Lào, Myanmar, Thái Lan và Việt Nam. Cuối năm 2013, các nhà nghiên cứu xác định một chỉ điểm phân tử mới là vùng Kelch13 (K13) propellercó liên quan đến sự chậm làm sạch KST trên thử nghiệm in vitro và in vivo. Chỉ điểm phân tử cho phép xây dựng bản đồ và giám sát các vùng địa lý có kháng thuốc chính xác hơn và cũng có thể là cơ chế để vẽ bản đồ hồi cứu dữ liệu phân tử kháng trên nhiều vùng hơn. Chủng KSTSR mang đột biến gen kháng K13 propeller đã được báo cáo ghi nhận tại tất cả 5 nước trong tiểu vùng GMS cũng nhưGuyana (một quốc gia Nam Mỹ), các nghiên cứu ở đó đang tiến hành đánh giá tác động của loại đột biến này lên sự chậm làm sạch KST sau điều trị ACT và tiềm năng lan rộng kháng thuốc trong và ngoài khu vực Nam Mỹ. Các nghiên cứu phân tử chỉ ra kháng artemisinin một phần đã xuất hiện độc lập tại một số vùng trong tiểu vùng GMS và lan rộng. Đột biến K13 được xác định tại Nam Mỹ cũng xuất hiện độc lậ như thế và kháng artemisinin từng phần chưa được xác định ở châu Phi. Kháng thuốc artemisinin từng phần đã xảy ra do hậu quả nhiều yếu tố: thực hành kê đơn chưa hợp lý, bệnh nhân dùng thuốc không đủ liều và sử dụng rộng rãi chế phẩm artemisinin đường uống artemisinine đơn trị liệu và thuốc kém chất lượng. (4)Tình trạng hiện tại về thất bại điều trị với thuốc ACT trên toàn cầu? Kháng artemisinin một mình hiếm khi dẫn đến thất bại điều trị. Tuy nhiên, ký sinh trùng kháng với thành phần thuốc đi kèm trong viên ACT có thể dẫn đến thất bại điều trị (bất luận sự có mặt kháng artemisinin một phần hay không?). Như một hậu quả, một số ACTs đang bị thất bại ở khu vực GMS - nơi mà hiện tượng kháng cả artemisinin và thuốc đi kèm trong ACT đã được xác định. Phạm vi địa lý của vấn đề có thể dẫn đến lan rộng nhanh chóng như một hậu quả của vấn đề nghiêm trọng trong y tế công cộng. Sự lan rộng hoặc xuất hiện độc lập của kháng thuốc đi kèm hay đa kháng có thể đặt ra mối đe dọa sức khỏe toàn cầu vì hiện tại chưa có thuốc nào thay thế sẵn có mà có cùng hiệu lực và tình dung nạp thuốc như các ACT này. Hiệu lực của các thuốc ACT mà TCYTTG khuyến cáo đã được đánh giá thông qua nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc (TES-Therapeutic Efficacy Studies). Các nghiên cứu như thế đã được thực hiện tương đối thường xuyên cho phép phát hiện sớm hiện tượng giảm hiệu lức thuốc có bằng chứng rõ ràng để hướng dẫn xây dựng chính sách thuốc quốc gia. (5) TCYTTG đã hỗ trợ những gì để ngăn chặn tình trạng đa kháng thuốc, bao gồm kháng thuốc artemisinin từng phần và thuốc đi kèm trong viên ACT? Hiện tại TCYTTG đang làm việc với các Chương trình PCSR Quốc gia, các viện nghiên cứu và các đối tác khác trong và ngoài khu vực GMS để xây dựng bản đồ kháng artemisinin và thuốc đi kèm để đánh giá tổng thể thực trạng kháng và thất bại điều trị ACT. Nghiên cứu TES vẫn là công cụ đầu tiên để giám sát hiệu lực các thuốc quốc gia đang khuyến cáo dùng. Các chỉ điểm phân tử đóng vai trò như một công cụ mang tín hiệu cảnh báo sớm (early warning signals), hay để điều tra có hay không thất bại thuốc ACT dẫn đến kháng. Để cải thiện đáp ứng với tình trạng đa kháng thuốc tại khu vực GMS, với sự hỗ trợ của TCYTTG sẽ tiếp tục thu thập và phân tích dữ liệu có chất lượng tại các điểm theo dõi liên tục trong khu vực. Giảm tỷ lệ mắc sốt rét trong khu vực GMS là mục tiêu cuối cùng để loại trừ sốt rét, sẽ làm giảm nhẹ bớt nguy cơ lan rộng chủng ký sinh trùng kháng thuốc ra ngoài khu vực GMS.Phối hợp với các Chương trình PCSR quốc gia các nước, TCYTTG sẽ đề ra lộ trình phát triển Chiến lược loại trừ sốt rét trong khu vực GMS giai đoạn 2015-2030. Hành động cấp thiết hiện nay là chiến lược cần kêu gọi loại trừ các chủng ký sinh trùng Plasmodium spp. trong khu vực GMS vào năm 2030 với các hành dộng ưu tiên nhắm đến các vùng có kháng thuốc xác định. Với sự hướng dẫn kỹ thuật từ TCYTTG, tất cả quốc gia tiểu vùng GMS đã thực hiện kế hoạch loại trừ sốt rét. TCYTTG cũng đã cung cấp hỗ trợ thông qua các van phòng WHO tại các nước và khu vực tại New Delhi và Manila cũng như các trụ sở chính tại Thụy Sỹ. Năm 2017, TCYTTG khởi động LTSR khu vực Mê Kông (Mekong Malaria Elimination-MME). Nhóm hành động MME tại Phnom Penh, Campuchia cũng đã hỗ trợ Chiến lược LTSR thông qua các nhà tài trợ và đối tác và sáng kiến xuyên biên giới. Hành động khẩn cấp giờ đây sẽ làm thế nào cải thiện tính bền vững trong PCSR và cải thiện các tác động của các biện pháp can thiệp sốt rét trên toàn cầu. (6) Vấn đề ngăn chặn sốt rét kháng thuốc lồng ghép trong các hoạt động chung ứng phó với tình trạng kháng artemisinin tưng phần tại GMS, với trang bị màn tẩm hóa chất tồn lưu lâu (LLINS-long-lasting insecticidal nets), test chẩn đoán nhanh (RDTs-rapid diagnostic tests) và các thuốc có chất lượng (QADs-quality-assured drugs).
|
TRANG CHỦ
