|
Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum của Tổ chức Y tế Thế giới 2022
Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 2022 hướng dẫn bổ sung loại thuốc pyronaridine-artesunate (Pyramax®) vào danh mục các thuốc ACTs để điều trị sốt rét và khuyến cáo nên sử dụng pyronaridine-artesunate để giảm áp lực thuốc và tình trạng kháng các loại thuốc phối với artemisinin đang diễn ra trên thế giới. Khuyến cáo của TCYTTG (WHO, 2022) sử dụng các thuốc ACTs điều trị Plasmodium falciparum chưa biến chứng: Hướng dẫn lựa chọn sử dụng các thuốc ACTs điều trị bệnh sốt rét do P.falciparum không biến chứng ở cả trẻ em và người lớn của WHO năm 2022 dựa trên Hướng dẫn năm 2015, có bổ sung thêmPyramax (pyronaridin-artesunate)theo WHO, 2022 như sau: Nguyên tắc chung để lựa chọn thuốc ACTs Tại các vùng KSTSRP. Falciparumkhông kháng thuốc, tất cả các ACTs được khuyến cáo đều có thể sử dụng với điều kiện đã được chứng minh tỷ lệ làm sạch KSTSR > 95%. Mặc dù có sự khác biệt nhỏ trong sự hấp thu qua đường miệng, dễ sử dụng và khả năng dung nạp, chuyển hóa của các dẫn suất artemisinin khác nhau, không có bằng chứng cho thấy những khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng trong các công thức hiện có. Chính các đặc tính, mức độ kháng của thuốc phối hợp quyết định hiệu quả của một thuốc điều trị. Ngoài ra, các nhà hoạch định chính sách cũng nên xem xét: Dữ liệu địa phương về hiệu quả điều trị của ACTs, dữ liệu địa phương về kháng thuốc, hồ sơ tác dụng phụ của thuốc đi kèm (partner drug) đối tác ACTs, sự sẵn có của các thuốc thích hợp để đảm bảo tuân thủ, giá cả của thuốc. Ở một số vùng Đông Nam Á, kháng artemisinin là ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của ACTs tạo ra nhiều thách thức lựa chọn thuốc phối hợp. Những ở một sốnơi khác,không có bằng chứng thuyết phục về việc KSTSR giảm nhạy cảm với artemisinin, do đó hiệu lực của các loại thuốc phối hợp là yếu tố quyết định trong việc lựa chọn ACT. 
Hình 1
Khuyến cáo của WHO (2022) sử dụng pyronadin- artesunate điều trị sốt rét: Hướng dẫn điều trị bệnh sốt rét của TCYTTGlà tài liệu tiêu chuẩn đểcác quốc gia lưu hành bệnh sốt rét tham khảo hướng dẫn các Chính sách cấp Quốc. Các loại thuốc sốt rét mới chỉ được đưa vào Hướng dẫn điều trị sau khi đánh giá có bằng chứng mạnh và chuyên sâu bằng cách sử dụng quy trình GRADE, cung cấp một cách tiếp cận có hệ thống để đưa ra các khuyến nghị trong thực hành lâm sàng. GRADE Sau nhiều thử nghiệm, bao gồm những nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm lớn nhất để đánh giá hiệu lựcvà độ an toàncủa bất kỳ loại thuốc chống sốt rét nào - Ủy ban Phát triển Hướng dẫn đã khuyến nghị đưa thuốc Pyramax® chính thức vào Hướng dẫn Điều trị sốt rét với khuyến nghị "MẠNH" (strong recommendations) - mức độ tin cậy cao nhất. 
Hình 2
Quyết định WHO dựa trên bằng chứng lợi ích và bất lợi ·ASPY đã được chứng minh hiệu quả, hiệu lực điều trị sốt rét không thua kém các ACTs được khuyên dùng hiện nay. Lợi ích tổng thể có thêm một thuốc ACT, có khả năng cung cấp một liệu pháp điều trị thay thế, từ đó làm giảm áp lực lên các loại thuốc phối hợp ACT khi thách thứckháng thuốc phối hợp với thành phần artemisinin đang nổi lên; ·Hiệu lực điều trị: So sánh hiệu lực điều trị ASPY với các thuốc ACTs khác, ASPY có ít thất bại điều trị hơn sau khi được hiệu chỉnh PCR và không hiệu chỉnh PCR vào ngày D28, trong khi hiệu lực điều trị tại 42 ngày chưa chắc chắn hơn. Dữ liệu cho trẻ em bị hạn chế; ·Tính an toàn: Sau khi xem xét cẩn thận về độ an toàn của thuốc, việc sử dụng thuốc Pyramax (ASPY) trong điều trị sốt rét có thể xuất hiện các tác dụng phụ nhẹ như tăng men gan nhẹ không triệu chứng, nhưng những sự gia tăng này không có ảnh hưởng tổn thương tế bào gan được phát hiện trên lâm sàng; ·Tác dụng phụ thường gặp: nôn, buồn nôn ở người lớn 2,8%, trẻ nhỏ 7,7%, trẻ sơ sinh 11,2%, trẻ lớn hơn 3,1%, tuy nhiên tác dụng phụ cũng tương đồng các thuốc ACT khác; ·Khuyến cáo thận trọng: Không có dữ liệu khi dùng trên bệnh nhân có mắc bệnh gan từ trước (ví dụ: viêm gan siêu vi B hoặc viêm gan siêu vi C) hoặc từ những người có yếu tố nguy cơ mắc bệnh gan (ví dụ: dùng thuốc được biết là gây độc cho gan, sử dụng thuốc thảo dược có khả năng gây độc cho gan, lạm dụng rượu); ·Tuy nhiên, có một số dữ liệu hạn chế ban đầu trấn an từ một nghiên cứu (Tona Lutete G và cs., 2021) bao gồm dữ liệu hạn chế sử dụng trên 15 bệnh nhân nhiễm HIV và 158 người có AST hoặc ALT > 2 lần ngưỡng giới hạn trên; ·Thận trọng được khuyến cáo ở những bệnh nhân này khisử dụng ASPY để điều trị, cũng như dùng đồng thời các loạithuốc có khả năng gây độc cho gan bao gồm cả thuốc acetaminophen (paracetamol) thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị sốt rét, có thể có gây nên tình trạng tác dụng phụ tích lũy trên gan. Thuốc phối hợp Artesunate -Pyronaridine (Pyramax®) Pyramax® là biệt dược của một loại thuốc sốt rét phối hợp có thành phần dẫn suất Pyronaridine-artesunate.Thuốc do Tập đoàn Medicine for Malaria Venture (MMV)và hãng Dược phẩm Shinpoong(Hàn Quốc) hợp tác sản xuất, thuốc đóng dạng viên nén bao phim, hình tròn, màu cam, có 2 hoạt chất chống sốt rét là pyronaridin tetraphosphat 180 mg và artesunat 60 mg. Ngoài ra, một số thành phần khác đi kèm và tá dược gồm cellulose vi tinh thể M102 (70 mg), crospovidon (65 mg), mannitol (60 mg), magnesi stearat (6 mg), bột talc (15 mg), hypromellose 2910 (20 mg), macrogol 6000 (4 mg), opadry OY-S-23068 cam (20 mg). 
Hình 3. Pyramax 60mg/20mg dạng hạt hòa tan với nước sử dụng đường uống
Hiện tại thuốc cũng có sẵn ở dạng hạt nhỏ hòa tan để dễ sử dụng cho trẻ em, nhóm đối tượng dễ bị tổn thương. Thuốc Pyramax dạng viên và viên hạt nang cả hai đều nhận được ý kiến khoa học tích cực của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) từ Ủy ban Sản phẩm Thuốc dùng cho Con người (CHMP) thông qua 58 bài báo, là cơ sởphát triển mạnh để khuyến cáo. Cho đến nay, hơn 2,9 triệu bệnh nhân sốt rét đã được điều trị bằng thuốc Pyramax, bao gồm cả trẻ em dưới 1 tuổi. Cả hai công thức hiện đang được đăng ký để điều trị bệnh sốt rét không biến chứng ở 29 quốc gia ở Châu Phi và Châu Á. Theo các ý kiến khoa học tích cực về việc sử dụng, một nghiên cứu lớn theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring) đã được thực hiện ở 5 nước châu Phi, dưới sự giám sát của Mạng lưới CANTAM Network để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc Pyramax trong các điều kiện tương tự như thực hành lâm sàng hàng ngày. Nghiên cứu này đã báo cáo hiệu lực điều trị cao (tỷ lệ chữa khỏi tại ngày D28 sau khi dùng thuốc được hiệu chỉnh bằng PCR là 98,6%), bao gồm 7.154 bệnh nhân và bài báo đã được đăng rên tạp chí Y học có uy tín PLoS Medicine. Pyramax đã được đưa vào danh sách thuốc đủ tiêu chuẩn của WHO (2012) và trong Danh sách Thuốc thiết yếu cho cả người lớn và trẻ em WHO (2017). Pyramax sau đó đã được Ủy ban Cố vấn của WHO (2019) về An toàn Sản phẩm thuốc đánh giá tích cực,tháng 10 năm 2019 WHO đã công bố thông tin chú ý ủng hộ việc sử dụng Pyramax ở cấp quốc gia, nêu rõ rằng artesunate-pyronaridine có thể được coi là một ACT an toàn và hiệu quả để điều trị bệnh sốt rét không biến chứng ở người lớn và trẻ em cân nặng từ 5 kg trở lên ở tất cả các vùng lưu hành sốt ré, các quốc gia có thể xem xét đưa thuốc này vào hướng dẫn điều trị quốc gia để điều trị bệnh sốt rét Tại Việt Nam, năm 2017, được sự tài trợ của Tổ chức Y tế thế giới cho thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc pyronaridine-artesunate (Pyramax®) tại một số tỉnh thành phố có kháng thuốc và nghi ngờ kháng thuốc tại Việt Nam do Viện Sốt rét-KST-CT TƯ, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn và Viện Sốt rét-KST-CT TP. Hồ Chí Minh đồng thực hiện. Đặc biệt, các thử nghiệm đang triển khai tại các tỉnh miền Trung-Tây Nguyên và Bình Phước để đánh giá hiệu lực thuốc để có thể đưa ra như một ứng viên chống kháng thuốc. Kết quả sơ bộ hiện tại cho thấy qua nghiên cứu thuốc có hiệu lực cao và tỷ lệ tồn tại KSTSR ngày D3 thấp. Tháng 6 năm 2020 Bộ Y tếđưa ra Hướng dẫnsử dụng pyronaridine-artesunate (Pyramax®) điều trị sốt rét P. falciparumlàm thuốc điều trị thay thế cho bệnh nhân sốt rét P. falciparum không biến chứng đã sử dụng DHA-PPQ (dihydroartemisinin- piperaquin) nhưng người bệnh xuất hiện lại KSTSR trong vòng 28 ngày và có một tỷ lệ thất bại điều trị cao. Một số điểm lưu ý về thành phần thuốc pyronaidine Pyronaridine nhìn chung dung nạp đường uống rát tốt, hầu hết các tác dụng ngoại ý gồm nhức đầu, đau bụng, chậm nhịp tim, giảm đường huyết. Trên cá nghiên cứu động vật sớm và các thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng các cá nhân dùng pyronaridine đã có hiện tượng tăng enzyme nhẹ thoáng qua. Vì thế, cân bằng về độ an toàn/ hiệu lực thuốc Pyramax đã được thiết lập chỉ dùng liệu trình một liều đơn. Không có dữ liệu về điều trị lặp lại thuốc Pyramax. Về hoạt tinnhs chống lại ký sinh trùng, pyronaridine có hoạt tính chống lại giai đoạn thể vô tính của P. falciparum trong hồng cầu với một ít hoặc không có hoạt tính chống lại thể giao bào hay thể trong gan. Các hoạt tính của thuốc diệt thể phân liệt mô trên In-vitrotrong khoảng 0,001-0,03 mg/L, đang chỉ ra có mối liên quan mức độ trung bình với kháng chloroquine. Tuy nhiên, mối liên quan này thay đổi khác nhau giữa các nghiên cứu và dường như có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Thuốc cũng có hoạt tính chống lại sốt rét do P. vivax, P. ovale và P. malariae. Sự tương tác thuốc đối kháng (antagonistic interaction) với artemisinins đã được báo cáo trên in vitro, nhưng tương tác hiệp đồng tác dụng (synergy) với artesunate đã được nhìn thấy trên mô hình động vật gặm nhấm. 
Hình 3. Pyronaridine-artesunate (Pyramax) điều trị thành công sốt rét P. falciparum
kháng artemisinine và piperaquin tại miền Trung-Tây Nguyên Việt Nam
Như cấu trúc của amodiaquine, thuốc pyronaridine đã được phát triển và sử dụng ở Trung Quốc. Thuốc có hoạt tính chống lại sốt rét do P. falciparum đa kháng thuốc và giống như hiều loại thuốc trong cùng lớp, thuốc này phân bố rộng và đào thải chậm. Về nguyên bản, thuốc pyronaridine đã được triển khai như một công thức bao phim trong ruột (enteric-coated formulation) để dùng đơn trị liệu (nhưng sinh khả dụng đường uống kém) và được cho liệu trình 3 ngày 1200 mg hay 1800 mg (liều người lớn) trong vòng 5 ngày. Pyronaridine sau đó đã được phát triển như một chất tetraphosphate và giờ đây đã đang ký dưới dạng công thức phối hợp liều cố định (fixed co-formulation)với thành phần artesunate theo tỷ lệ liều là 3 : 1.Hiệu lực thuốc artesunate-pyronaridine giờ đây đã được thử nghiệm đánh giá điều trị tất cả loại sốt rét và cho kết quả tuyệt vời. Về dược lực học, có vài dữ liệu của pyronaridine trong domain chung. Trong thử nghiệm lâm sàng phase II về dược lực học, đánh giá kết quả lâm sàng và độ an toàn của artesunate-pyronaridine cho thấytrên 16 bệnh nhân người Uganda bị sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum chỉ ra một thể tích phân bố lớn và pha thải loại kéo dài.Đánh giá cuối cùng về thời gian bán thải loại trừ cuối cùng (terminal elimination half-life) của pyronaridine khoảng chừng 10-13 ngày và thuốc pyronaridine tập trung chủ yếu trong hồng cầu. 
Hình 4. Hoạt tính của Pyronaridine trong điều trị sốt rét và chống khối u ung thư
Gần đây, các nghiên cứu chỉ ra thuốc pyronaridine cũng có hoạt tính chống lại khối u có ý nghĩa (antitumor activity)và đã thể hiện hiệu lực điều trị các loại ký sinh trùng khác như Babesia và Trypanosoma sp.
Từ viết tắt
CANTAM: Mạng lưới Trung Phi về bệnh Lao, HIV/AIDS và Sốt rét được thành lập vào năm 2008 với mục đích chính là xây dựng năng lực cho 7 tổ chức ở 3 quốc gia là Cameroon, Gabon và Cộng hòa Congo, để tiến hành các hoạt động khám chữa bệnh lâm sàng. thử nghiệm. địa chỉ. https://www.cantam.org/index.php/cantam-about-us KSTSR: Ký sinh trùng sốt rét MMV: Medicines for Malaria venture –Thuốc nghiên cứu điều trị sốt rét. GRADEGrading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations: Tuyển chọn, khuyến nghị, đánh giá, phát triển và đánh giá, là một khuôn khổ minh bạch để phát triển và trình bày tóm tắt bằng chứng, đồng thời cung cấp cách tiếp cận có hệ thống để đưa ra các khuyến nghị thực hành lâm sàng.Đây là công cụ được áp dụng rộng rãi nhất để phân loại chất lượng bằng chứng và đưa ra khuyến nghị với hơn 100 tổ chức trên toàn thế giới chính thức xác nhận GRADE.
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2020). Quyết định về việc ban hành hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh sốt rét. https://thuvienphapluat.vn/van-ban/The-thao-Y-te/Quyet-dinh-2699-QD-BYT-2020-ban-hanh-Huong-dan-chan-doan-dieu-tri-benh-Sot-ret-448276.aspx 2. Huỳnh Hồng Quang (2017). Cập nhật thông tin về thuốc sốt rét điều trị Plasmodium falciparum trong bối cảnh kháng thuốc lan rộng.http://www.impe-qn.org.vn/ 3. Nguyen Duc Manh, Nguyen Van Thanh, Huynh Hong Quang, Nguyen Thi Thanh Van, Nguyen Ngoc San, Nguyen Chinh Phong, Geoffrey W. Birrell, Michael D. Edstein, Kimberly A. Edgel, Nicholas J. Martin, Marina Chavchich (2022). Pyronaridine-Artesunate (Pyramax) for Treatment of Artemisinin- and Piperaquine-Resistant Plasmodium falciparum in the Central Highlands of Vietnam. Antimicrobial Chemotherapy, Research Article, 17 November 2021. 4. Christian Bailly (2020). Pyronaridine: An update of its pharmacological activities and mechanisms of action 5. MMV(2022).Strong recommendation for pyronaridine-artesunate in revised WHO Malaria treatment guidelines. https://www.mmv.org/newsroom/news-resources-search/strong-recommendation-pyronaridine-artesunate-revised-who-mala 6. WHO (2022). Guidelines for Malaria. tr guiline 22 for ma.pdf
|
TRANG CHỦ
