Sốt rét là một căn bệnh cổ xưa vẫn đang tiếp tục gây nên các tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể trên phạm vi toàn cầu. Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) liên quan đến nhiều mô trong 2 vật chủ riêng biệt - đó là con người và con muỗi. Tuy nhiên, tất cả các triệu chứng lâm sàng của sốt rét là một hậu quả nhiễm KSTSR trong hồng cầu người. Sự hiểu biết về cơ chế kháng mà KSTSR đang ngự trị xâm nhập, thay đổi mô hình phát triển và tái xâm nhập vào hồng cầu, dẫn đến sinh bệnh học của mô có thể cung cấp một chế bản chẩn đoán và điều trị sốt rét mới. Tiếp cận này biểu hiện một bức tranh hoàn hảo hơn của hội chứng nghiêm trọng nhất liên quan đến nhiễm KSTSR-là sốt rét ác tính (SRAT) thể não (SRATTN). Ở đây, chúng tôi tập trung vào các hiểu biết gần đây nhất về nền tảng phân tử của nhiễm, tóm lược các thử nghiệm từ các nghiên cứu giải phẩu tử thi trên trẻ em đang tiến hành tại nhiều quốc gia, trong đó có Malawi, và điều này sẽ kết hợp thấu đáo về cơ chế bệnh sinh của sốt rét, đặc biệt là SRAT.

Phân loại mới về phù gai thị cấp tính ở trẻ em bị SRAT

            Bài báo trên đăng tải trên tạp chíJournal of Pediatric Neurology, Volume 7, Number 4 / 2009,Monday, October 12, 2009. Do nhóm tác giả gồm Amy Smith, Nicholas A.V. Beare, Crispin O. Musumbe, Jonathan Lochhead, Charles R.J.C. Newton, Simon P. Harding đang công tác tại Khoa mắt St Paul's, Bệnh viện Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, Anh, Viện nghiên cứu y học Kenya, bệnh viện quận Kilifi, Kenya, khoa khoa học thần kinh của Viện nghiên cứu sức khỏe trẻ em, đại học London, Anh, Đơn vị nghiên cứu nhãn khoa, đại học khoa học lâm sàng, Liverpool, Anh ghi nhận và báo cáo.

Tăng áp lực sọ não là một đặc điểm của sốt rét ác tính ở trẻ em đang sống tại châu Phi. Nhóm nghiên cứu đã điều tra về hình ảnh đĩa thị trên lâm sàng của phù gai thị (clinical optic disc features of papilledema) để thiết lập ý nghĩa tiên lượng của họ về bệnh lý não trong trường hợp này. Họ đã phát triển một bảng phân loại của phù gai thị cấp và thử nghiệm chống lại bệnh thông qua can thiệp. Các trẻ em Kenya nhập viện vì sốt rét ác tính (có biểu hiện hôn mê hoặc rối loạn ý thức) soi đáy mắt dãn thông qua sử dụng một phương pháp soi mắt trực tiếp và gián tiếp. Các đặc điểm lâm sàng của đĩa thị được ghi nhận một cách hệ thống và bài bản và so sánh với hậu quả trên trẻ.Các kết quả được xác định như là tử vong hoặc suy giảm thần kinh vào lúc ra viện được dùng để xây dựng và kiểm tra phân loại lâm sàng cho phù gai thị (papilledema). 45 trẻ được kiêm tra (26ca SRATTN, 17 ca SRAT có rối loạn ý thức và tình trạng kiệt sức) trong số đó có 7 trẻ hậu quả kém (3 ca tử vong, 4 ca có di chứng suy sụp thần kinh tồn tại). Mất hình ảnh ly đĩa thị (optic disc cup) và đánh giá đĩa thị có liên quan ý nghĩa với tiên lượng xấu (P < 0.05). Độ trầm trọng của bệnh gia tăng trong phân loại đề nghị này của phù gai thị cấp là tương ứng với hậu quả xấu(P < 0.05).

Thiếu các hình ảnh đĩa thị hình chén và tăng đáng kể của của đầu đĩa thị dường như có liên quan đến tiên lượng xấu trên trẻ em bị SRAT, ngược lại sự có mặt của của các tĩnh mạch dãn cho thấy tiên lượng tốt. Bảng phân loại được đề nghị của phù gai thị cấp có ích như một chỉ điểm tiên lượng (prognostic indicator) và có thể áp dụng cho các bệnh lý não khác có gia tăng áp lực sọ não.

Tổng hợp lâm sàng về sốt rét ác tính

Nhóm tác giả gồm Trampuz A, Jereb M, Muzlovic I, Prabhu RM thuộc khoa bệnh truyền nhiễm, khoa nội ở Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, Mỹ đã ghi nhận và báo cáo về các khía cạnh lâm sàng của sốt rét ác tính.

Sốt rét hiện vẫn được xem là vấn đề y tế luôn trong tình trạng cấp cứu vì diễn tiến của chúng nhanh chóng chuyển từ sốt rét không có biến chứng (uncomplicated malaria) sang sốt rét có biến chứng hoặc sốt rét ác tính (complicated or severe malaria), thậm chí có thể tử vong nếu không chẩn đoán và điều trị kịp thời. Sốt rét ác tính hầu như là thuộc về “lãnh địa” của Plasmodium falcipảum. Tỷ lệ của sốt rét nhập khẩu/ ngoại lai đang gia tăng và tử vong vẫn còn caomặc dù khâu chăm sóc tích cựcvà điều trị đúng đang thực hiện. Các hình thái suy biến về mặt lâm sàng thường xảy ra từ ngày thứ 3 đến 7 sau khi bắt đầu cơn sốt. Các biến chứng liên quan đến hệ thần kinh, hô hấp, thận niệu và hệ tạo máu (hematopoietic system). Tình trạng toan chuyển hóa và hạ đường huyết thường là các biến chứng gặp nhiều. Thuốc sốt rét loại quinine và quinidine dạng tiêm tĩnh mạch được sử dụng rộng rãi và là lựa chọn đầu tay trong một số ca sốt rét ác tính. Ngược lại, các dẫn suất artemisinin hiện đang được khuyến cáo trong phác đồ điều trị và đặc biệt trong trường hopự kháng quinine. Ngay sau khi bệnh nhân biểu hiện triệu chứng lâm sàng ổn định và có thể nuốt và uống thuốc được, chúng ta có thể cho thuốc đường uống. Thể tích trong lòng mạch nên duy trì ở mức độ thấp nhất đủ để tránh hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS). Liệu pháp thay thế thận nên cân nhắc và thực hiện sớm. Truyền máu trao đổi được đề nghị để điều trị cho các bệnh nhân sốt rét ác tính và mật độ ký sinh trùng cao. Để chẩn đoán sớm, các bệnh nhân có sốt có tiền sử đi du lịch đến các vùng sốt rét lưu hành của nơi du lịch thì nên cẩn trọng.

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét mới ở Anh

Nhóm tác giả gồm có Lalloo DG, Shingadia D, Pasvol G, Chiodini PL, Whitty CJ, Beeching NJ, Hill DR, Warrell DA, Bannister BA đang công tác tại Clinical Research Group, Liverpool School of Tropical Medicine, Pembroke Place, Liverpool, Anh cho biết Sốt rét vẫn đang là bệnh nhiệt đới thường gặp dạng nhập khẩu vào Anh, với 1.500 - 2.000 ca báo cáo mỗi năm và 10 - 20 ca tử vong.

Khoảng ¾ số ca báo cáo về sốt rét tại Anh mỗi năm là do Plasmodium falciparum, điều đó cho phép hoặc hàm ý nói lên ký sinh trùng với một tỷ lệ cao xâm nhập vào hồng cầu nhanh chóng, dẫn đến tình trạng bệnh nghiêm trọng và đe dọa tính mạng bởi KSTSR tấn công cùng lúc và làm suy nhiều cơ quan cùng một lúc. Hầu hết các trường hợp sốt rét không do P. falciparum là hay gặp loài P. vivax; một vài trường hợp gây ra bởi nhiễm 2 loài khác nhưng hiếm hơn: Plasmodium ovale hoặc P. malariae. Nhiễm phối hợp với hơn 1 loài KSTSR có thể xảy ra; chúng thường liên quan đến P. falciparum với các loài khác nên có thể dẫn đến nhiễm nặng. Quản lý ca bệnh lệ thuộc vào kiến thức chẩn đoán và thực hiện các thử nghiệm chẩn đoán đúng: chẩn đoán không thể loại trừ cho đến khi chúng ta làm 3 lam máu đều âm tính từ kết quả xét nghiệm viên kính hiển vi có kinh nghiệm. Không biểu hiện điển hình của sốt rét, thậm chí đôi khi không có sốt. Quy trình chẩn đoán chuản và tối uư nhất là làm lam máu giọt đặc và mỏng để phát hiện KSTSR và chẩn đoán chính xác loài KSTSR. Sốt rét do P. falciparum có thể chẩn đoán hầu hết chính xác nhờ vào test chẩn đoán nhanh phát hiện kháng nguyên plasmodial antigen hoặc enzyme, mặc dù các RDTs khi dùng để chẩn đoán các loài Plasmodium không đáng tin cậy. Điều trị lựa chọn cho các loài KSTSR non-falciparum là liệu trình 3 ngày với chloroquine, điều này chỉ có một số hạn chế đối với một số chủng P. vivax đã kháng với chloroquine.

Các thể ngủ tồn tại trong (hypnozoites) gan sau khi điều trị nhiễm trùng P. vivax hoặc P. ovale: thuốc lựa chọn duy nhất hiện nay hiệu quả để loại trừ thể ngủ này là primaquine. Điều này phải tránh và theo sự giám sát của các chuyên gia. Điều này phải tránh hoặc cho cảnh báo dưới sự giám sát của các chuyên gia trên các bệnh nhân thiếu men G6PDH, vì nguy ocw xảy ra tan máu nặng nguy hiểm cho bệnh nhân. Sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng có thể điều trị bằng thuốc quinine đường uống, atovaquone plus proguanil (Malarone) hoặc Co-artemether (Riamet); quinine có hiệu quả cao nhưng dung nạp kém khi dùng liều kéo dài và thường bổ sung thêm điều trị khác, thường kèm là Doxycycline đường uống.

Tất cả bệnh nhân nhiễm P. falciparum được điều trị nên nhập viện ít nhất 24 giờ, vì các bệnh nhân có thể có những phản ứng đột ngột, đặc biệt liệu trình điều trị sớm. SRAT do P. falciparum, hoặc nhiễm có biến chứng thường óc mật độ KSTSR cao (> 2% số hồng cầu nhiễm), nên được điều trị bằng liệu pháp thuốc truyền tĩnh mạch cho đến khi bệnh nhân khỏe, chuyển tiếp tục liệu trình đường uống. Tại Anh, điều trị lựa chọn cho SRAT và sốt rét có biến chứng hiện là truyền hoặc tiêm thuốc đường tĩnh mạch quinine. Điều này có thể gây hạ đường huyết trong khi đó hạ đường huyết cũng óc thể là od sốt rét; các bệnh nhân điều trị bằng quinine tĩnh mạch; do đó, đòi hỏi phải giám sát cẩn thận. Tiêm artesunate đường tĩnh mạch giảm mật độ KSTSR cao nhanh chóng hơn quinine và hiệu quả hơn đối với SRAT. Nó có thể dùng trên các bệnh nhân chống chỉ định với quinine. Artesunate tiêm tĩnh mạch chưa được cấp phép ở châu Âu (thời điểm ra đăng tải).

Các bệnh nhân SRAT hoặc sốt rét có biến chứng nên được quản lý tại các trung tâm chăm sóc tích cực. Họ có thể được hỗ trợ về mặt huyết động (haemodynamic support) và quản lý vấn đề suy hô hấp cấp (ARDS), đông máu nội mạch rải rác, suy thận, co giật, nhiễm trùng tái diến (intercurrent) nặng nề gồm cả nhiễm khuẩn gram (-) hoặc sốc nhiễm trùng máu.

Sốt rét do P. falciparum trên phụ nữ mang thai dễ rơi vbaof tình trạng bệnh nặng và có biến chứng: nhau thai chứa mật độ KSTSR cao. Thai chết lưu hoặc sinh non có thể xảy ra và óc thể khó nếu KSTSR tập trung trong nhau thai quá nhiều, ngược lại mật độ KSTSR trong máu lại rất ít. Việc lựa chọn điều trị sốt rét cho phụ nữ mang thai là lấy quinine; Doxycycline chống chỉ định trong sốt rét ở phụ nữ mang thai nhưng Clindamycin có thể sử dụng thay thế cho nó, và hiệu quả tương đương. Primaquine (để loại trừ thể ngủ của P. vivax hoặc P. ovale) bị chống chỉ định trong ca bệnh phụ nữ mang thai; sau điều trị các nhiễm trùng này, các phụ nữ mang thai nên uống chloroquine hàng tuần để dự phòng đến khi sau sinh, và sau sinh vấn đề lọa trừ thể ngủ mới được cân nhắc. Các trẻ em được báo cáo mắc sốt rét tại Anh quá mức, có thể vì các đứa trẻ sinh ra ở Anh nhạy cảm khi chúng đi kèm với bố mẹ đến các vùng sốt rét lưu hành. Sốt rét trên trẻ em (và đôi khi cả người lớn) có những triệu chứng dễ nhầm lẫn với bệnh khác như các triệu chứng hệ dạ dày ruột, viêm họng, viêm đường hô hấp dưới; chẩn đoán phải luôn hướng đến trẻ sốt có tiền sử đi du lịch đến các vùng sốt rét lưu hành. Các trẻ em có thể điều trị bằng liệu trình thuốc sốt rét có hiệu lực như trên người lớn, với liều thích hợp. Doxycycline + quinine không nên cho trẻ em < 12 tuổi vì Doxycycline bị chống chỉ đinh trong nhóm tuổi này, nhưng Clindamycin có thể thay thế cho Doxycycline, và Pyrimethamine-sulfadoxine (Fansidar) cũng có thể là một thuốc thay thế có hiệu quả. Một cơn sốt rét sau khi nhiễm thì cơ thể không thể bảo vệ chống lại các cơn sốt rét tiếp theo: các cá nhân đã mắc sốt rét chỉ nên dùng các biện pháp phòng chống vector khi đi đến vùng sốt rét lưu hành.

Sốt rét ác tính: đe dọa tính mạng thường gây ra do loài Plasmodium falciparum

               SRAT có thể phát triển từ sốt rét thường chỉ trong vòng vài giờ, đặc biệt nếu sốt rét không điều trị hợp lý hoặc bị ký sinh trùng kháng thuốc. Người có khả năng bị SRAT có thể họ có miễn dịch kém với sốt rét, điều này thường có nghĩa là họ chưa bao giờ phơi nhiễm hoặc không bị lặp lại nhiều lần. Nhóm nguy cơ bao gồm trẻ em nhỏ châu Phi, người lớn từ các vùng Đồng Nam Á và Nam Mỹ - nơi có sốt rét lan truyền thấp hơn châu Phi và những người khách Tây âu đến các vùng sốt rét.

Các trẻ em châu Phi bị SRAT thường từ các biến chứng: hôn mê (SRATTN), suy hô hấp nặng (ARDS), hạ đường huyết. Thậm chí ngay khi đã điều trị tại bệnh viện rất tốt, có đến 20% trẻ bị tử vong. SRAT ở người lớn tương tự như trên trẻ em châu Phi, nhưng khác nhau ở các vùng khác. Người lớn cũng có thể rơi vào hôn mê và hạ đường huyết hoặc thiếu máu nặng. Ngược lại với trẻ em, người lớn cũng hình thành các biến chứng nghiêm trọng đột ngột cho chức năng thận (suy thận cấp), suy hô hấp (ARDS) như trẻ em nhưng nghiêm trọng về mức độ ngang nhau (phù phổi cấp). Trong số các bệnh nhân người lớn nhập viện bị SRAT, con số tử vong có lên đến 20%.

Khía cạnh phân tử của các trường hợp sốt rét ác tính

Kết quả các nghiên cứu của nhóm chuyên gia Qijun Chen, Martha Schlichtherle, Mats Wahlgren đang công tác tại Trung tâm sinh học khối u và vi sinh (Microbiology and Tumour Biology Centre), Karolinska Institute và Viện nghiên cứu các bệnh lây nhiễm (Swedish Institute for Infectious Disease Control, S-17177 Stockholm) tại Thụy Điển.

Nhiễm trùng với loài Plasmodium falciparum có thể dẫn đến thể bệnh nặng của sốt rét. Sự lan rộng và phát triển nhanh chóng tình trạng P. falciparum và muỗi kháng hóa chất đã rở nên vấn đề nghiêm trọng cần phải hiểu biết về nền tảng của cơ chế bệnh sinh sốt rét để có thể thiết lập nên nhiều tiếp cận mới để chống lại căn bệnh này. Bài tổng quan này tập trung về cơ chế phân tử của sốt rét ác tính gây ra do KSTSR P. falciparum. Bản chất của sốt rét ác tính và cơ chế gây độc do đọc tố tiết từ ký sinh trùng và các cytokine sinh ra từ vật chủ. Hiện tượng ẩn cư do quá trình kết dính tế bào (cytoadherence) và hiện tượng tạo hoa hồng (rosetting), có liên quan đến sốt rét ác tính và qua trung gian nhiều receptor trên tế bào nội mô và các tế bào hồng cầu. các protein màng hồng cầu nhiễm P. falciparum (PfEMP1) là một ligand chịu trách nhiệm cho một cầu nối tương tác chính, đặc điểm kết dính đa chỗ của các phân tử kết dính này đã có mặt. Sự khác biệt và thay đổi về mặt kháng nguyên cũng là một đặc điểm chính của PfEMP1 và trên bề mặt của các hồng cầu nhiễm P. falciparum. Cơ chế chắc chắn về sự thay đổi về mặt kháng nguyên trong các thể vô tính được thảo luân nhiều hơn. Bài viết này chỉ ra các khía cạnh quan trọng liên quan đến các nghiên cứu trong tương lại.

Các thử nghiệm này đã được ấn bản trên tạp chí American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. Đứng đầu nhóm nghiên cứu là Nick Beare của bệnh viện đại học Royal Liverpool University Hospital, phân tích các hình thái võng mạc của 45 trẻ em nhập viện tại Blantyre, Malawi với bệnh cảnh SRATTN. Họ đã phát hiện rằng các mảng mờ đục màu trắng và hình ảnh mạch máu hóa trắng (opaque patches and whitened blood vessels) trên võng mạc là các dấu hiệu duy nhất của SRATTN. Các dấu hiệu khác bao gồm xuất huyết võng mạc, sưng phồng võng mạc và các dây thần kinh thị giác. Việc chẩn đoán này chỉ đòi hỏi các thiết bị gọi là kính soi mắt (ophthalmoscope), thường được dùng ở châu Phi để nghiên cứu các bệnh lý về mắt.

"Việc chẩn đoán đòi hỏi tập huấn và đào tạo đặc biệt khi khám mắt, nhưng cho kết quả là hình ảnh rõ nét và đạt được chi phí - hiệu quả, điều này là cần thiết trong bối cảnh nguồn lực của châu Phi nghèo nàn như hiện nay” Beare cho biết. Nhóm nghiên cứu của ông ta đề nghị rằng KSTSR dính vào các lớp biểu mô lót của mạch máu nhỏ trong não và trong mắt, ở đó chúng làm gián đoạn việc cung cấp oxy và cung cấp chất dinh dưỡng, gây nên các hình ảnh đặc trưng ở các mạch máu nhỏ của mắt.

Richard Idro của Viện nghiên cứu y khoa của Kenya cho biết bản chất đặc biệt của những thay đổi trong mắt làm cho chúng dễ phân biệt giữa hôn mê do sốt rét và hôn mê do các nguyên nhân khác. Một bản đánh giá da trung tâm liên quan đến thử nghiệm sẽ được tiến hành bởi các nhà nghiên cứu ở Gabon, Ghana và Kenya. "Nếu chứng minh điều đó là có ích thì các bác sĩ cần được đào tạo để nhận ra các dấu hiệu trên”. Idro cho biết như vậy. Willis Akhwale, trưởng khoa phòng chống sốt rét tại Bộ y tế Kenya rất nồng nhiệt với các thử nghiệm này, nhưng đã cảnh báo rằng điều sống còn là phương pháp khám và kiểm tra để bảo đảm rằng chẩn đoán đúng để chỉ định thuốc sốt rét kịp thời, loại khỏi các bệnh lý khác.

Thay đổi và bổ sung định nghĩa ca bệnh sốt rét ác tính

Sự thiếu đi một định nghĩa xem là chuẩn vàng cho SRAT từ lâu là vấn đề “longstanding” cho cả các nhà nghiên cứu và nhà lâm sàng. Các định nghĩa hiện đang sử dụng bao gồm một bộ các thông số lâm sàng lẫn cận lâm sàng liên quan đến làm gia tăng nguy cơ tử vong, đi kèm với sự hiện diện của KSTSR loại Plasmodium falciparum trong máu. Trên các trẻ em nhỏ, các tiêu chuẩn này thường gặp là mất ý thức hoặc thay đổi ý thức, thiếu máu nặng, suy hô hấp; một bộ các tiêu chuẩn rất rộng có thể ứng dụng cho cả lứa tuổi thanh thiếu niên và người lớn.

Trong khi các tiêu chuẩn này :nhạy” với chẩn đoán SRAT, chúng cũng có mặt trong một số tình trạng bệnh lý nặng khác. Vì tình trạng người mang KSTSR không triệu chứng thường hay xảy ra trong các vùng có sốt rét lưu hành (SRLH), nên các bệnh nhân đều thỏa mãn với các tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) về SRAT thường có bệnh và góp phần vào một số nguyên nhân khác, như nhiễm trùng vi khuẩn đi kèm với xét nghiệm có KSTSR trong máu tình cờ, do đó giảm đi tính đặc hiệu của định nghĩa này.

Đối với các thầy thuốc lâm sàng điều trị bệnh nhân SRAT, một định nghĩa “nhạy” nhưng ít đặc hiệu cho SRAT là hoàn toàn phù hợp. tuy nhiên, đối với mục đích các nhà nghiên cứu thì một định nghĩa lâm sàng nhạy không thể nhất thiết là có phù hợp và định nghĩa ca bệnh nên dựa vào các câu hỏi nghiên cứu (research question). Ví dụ, trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giữa quinine và artesunate trong điều trị SRAT, mục đích là so sánh hiệu lực của 2 thuốc trong bối cảnh điều kiện thực tế nhưng lâm sàng chưa đủ. Điểm kết sơ bộ, tỷ lệ tử vong, gồm tất cả bệnh nhân đưa vào nghiên cứu có chẩn đoán lâm sàng cạnh giường (bedside clinical diagnosis) các ca SRAT, dương tính với P. falciparum qua xét nghiệm test chẩn đoán nhanh.

Định nghĩa nhạy nhưng ít đặc hiệu này có thể áp dụng trên lâm sàng, nhưng cần thiết phải có một cỡ mẫu lớn để khắc phục tiềm lực (power) từ việc kết luận cho các bệnh nhân ít biểu hiện nặng hoặc bệnh lý nghiêm trọng không liên quan đến sốt rét.

Một điểm nữa cuối cùng của loạt định nghĩa, các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của SRAT đòi hỏi định nghĩa phải đặc hiệu hơn nhiều để đảm bảo xác định chính xác cơ chế sinh bệnh; độ nhạy lại ít quan trọng trong tình huống này. Độ đặc hiệu như thế trong SRAT được cải thiện, nâng cao khi vận dụng các tiêu chuẩn của xét nghiệm cận lâm sàng, xét nghiệm dịch não tủy, soi đáy mắt gián tiếp, kết quả của giải phẩu tử thi và ngưỡng mật độ KSTSR cao.

Một khám xét mắt đơn giản có thể chẩn đoán sốt rét ác tính

Bài đề cập do tác giả Zablon Odhiambo cho biết tại viện mắt quốc gia Mỹ: sốt rét ác tính thể não có thể chẩn đoán bằng một khám xét cơ quan mắt - một phương pháp đơn giản, rẻ tiền, nhanh gọn và có thể cứu sống bệnh nhân tại các vùng sốt rét. Đây có thể là một trong những nghiên cứu mới.

Chẩn đoán SRAT thể não, một loại sốt rét có biến chứng nghiêm trọng, trong đó Plasmodium falciparum nhiễm vào trong các mao mạch và di chuyển đi theo dòng máu đến khắp mô của não, có thể rất khó khăn và dẫn đến bệnh nhân mất ý thức, hôn mê. Giờ đây, các nhà nghiên cứu tìm thấy rằng một số thay đổi trên võng mạc, mô nhạy cảm với ánh sáng ở vúng tối của mắt, có mặt duy nhất trong sốt rét ác tính thể não. Điều nàycó thể giúp cho các bác xác định một đứa trẻ bị SRATTN hoặc thể khác, không liên quan đến bệnh tật khác, khi đó sẽ được các bác sĩ kê đơn ngay để tránh diễn biến nặng.

Xác định ca bệnh sốt rét ác tính trong các nghiên cứu can thiệp cộng đồng

Một định nghĩa nào đối với SRAT nên được sử dụng khi SRAT là một ddiemr cuối của một nghiên cứu hơn là các tieu chuẩn đưa vào toàn bộ ? Trong các nghiên cứu thử nghiệm vaccine hoặc nghiên cứu can thiệp thiết kế để ngăn ngừa SRAT, thì định nghĩa ca bệnh nên phản ánh một cân đối cả về độ nhạy và độ đặc hiệu. Không có một định nghĩa nào mà mô tả thấu đáo cả. Một cách lý tưởng, một mức độ về độ đặc hiệu sẽ giữ lấy để đảm bảo một ước tính chính xác về hiệu lực của vaccine, không có giảm đi độ nhạy đến một mức đòi hỏi gia tăng cơ mẫu lên.

Trong số báo PLoS Medicine này, Philip Bejon và cộng sự trình bày một nghiên cứu quan trọng mà trong đó họ đã lấy một tiếp cận mới để cân bằng độ nhạy và độ đặc hiệu cho tiêu chuẩn chẩn đoán SRAT. Các tác giả xác định các phần tử tính vào trong sốt rét (malaria attributable fractions_MAFs) để định nghĩa các ca bệnh khác nhau đối với SRAT trên trẻ em Kenya, điều này ước tính giá trị tiên đoán dương tính (PPV) đối với SRAT đối với một tỷ lệ mắc bệnh nền của những ca mang KSTSR không có triệu chứng, tỷ lệ bệnh nặng có KSTSR trong máu được quy kết cho sốt rét.

            Sử dụng một cỡ mẫu gồm 4.583 trẻ em dựa vào cộng đồng có KSTSR không có triệu chứng (asymptomatic parasitemia) và 1.422 trẻ em nhập viện có triệu chứng có triệu chứng của SRAT, nguy cơ SRAT được mô hình hóa thông qua sử dụng phép hồi quy tuyến tính với các mật độ KSTSR khác nhau và một khoảng gồm 2 hay nhiều bệnh xuất hiện cùng lúc (comorbidities) có thể làm thay đổi tính đặc hiệu của định nghĩa SRAT. Tại nơi nghiên cứu vùng bờ biển của Kenya, họ đã tính rằng toàn bộ MAF là 95% có thể đạt được bằng cách ứng dụng một ngưỡng KSTSR > 2.500 /μl sau khi loại các trẻ em bị viêm màng não, nhiemx trùng hô hấp dưới, nhiễm trùng huyết và viêm dạ dày ruột với mất nước nặng. Các phân tích nghiêm chỉnh và kỹ của các tác giả chỉ ra những gì có thể đạt được với bộ dữ liệu lớn từ thu thập tỷ mỉ các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng. Nghiên cứu bao gồm dữ liệu về trường hợp nhiễm KSTSR không triệu chứng từ điểm nghiên cứu với các mức độ lan truyền bệnh khác nhau. Các nhà nghiên cứu có thể lấy mẫu máu nuôi cấy từ các trẻ em nhập viện và tình trạng HIV cũng sẵn có thông tin tại đây.

Cho dù độ mạnh của nghiên cứu, song vẫn có một số giới hạn nhất định. Sự thiếu kiểm tra soi mắt gián tiếp (mặc dù quy trình không sử dụng rộng rãi) và xét nghiệm dịch não tủy trong 22% số trẻ em có các dấu hiệu SRATTN có thể giảm đi giá trị tiên đoán dương tính của định nghĩa. Một tổng hợp MAF của 32% trẻ em có mật đọ KSTSR cao và viêm màng não xác định có thể gợi ý góp phần vai trò của sốt rét với viêm màng não và ngược lại, nhưng cũng có thể chỉ ra một số không chính xác của MAF trong việc ước tính gánh nặng thật sự của SRAT. Một tỷ lệ nhiễm HIV cao trên trẻ em châu Phi và tương tác giữa nhiemx sốt rét - HIV, một tiêu điểm ý nghĩa mà trong đó HIVvà suy dinh dưỡng không giảm đi hiệu lực của MAF, dẫn đến các tác giả khuyên những bệnh nhân như thế không nên loại khói định nghĩa ca bệnh. Một điều thú vị, MAF đối với suy hô hấp xác định bởi thở sâu là giống như các cơ bệnh khác gây tăng nhịp thở. Các thử nghiệm khác đáng chú ý gồm giá trị tiên đoán cao SRAT của nhiễm trùng gram (-) (thứ phát hợp lý với sốt rét) và giá trị tiên đoán dương tính thấp đối với nhiễm khuản gram (+) (nhiễm trùng tình cờ hợp lý với sốt rét).

Những vấn đề liên quan đến lâm sàng và nghiên cứu tương lai 

Bejon và công sự nay chỉ ra tính tiện dụng của các phương pháp nghiên cứu như thế trong việc xác định định nghĩa ca bệnh phù hợp mà ở đó cân bằng được độ nhạy và độ đặc hiệu đối với SRAT. Tại vùng bờ biển Kenya. Các định nghĩa của họ cung cấp một điểm kết hợp lý cho các thử nghiệm vaccine trong tương laivaf các thử nghiệm can thiệp ngăn ngừa sốt rét dựa vào cộng đồng tại vùng này. Các tác giả cảm ơn các thử nghiệm này đã ứng dụng tại Kenya. Tuy nhiên, tiếp cận mà họ sử dụng sẽ mở đường cho các nghiên cứu khác có ứng dụng MAF và các thử nghiệm nói chung. Ngoài ra, sự vận dụng của MAF nên ứng dụng nơi có thể để trở thành một phần trong kế hoạch thử nghiệm can thiệp vaccine và nghiên cứu dịch tễ đối với SRAT.

Trong những vùng sốt rét lưu hành cao, ngưỡng KSTSR trong máu được xác định là SRAT sẽ tăng lên. Điều thú vị, tại Kilifi, ngưỡng xác định của SRAT và sốt rét chưa biến chứng lại tương tự nhau. Nếu một nơi nào đó xác định, điều này tăng khả năng khi ngưỡng mật độ KSTSR sẵn có cho sốt rét chưa biến chứng nhưng không cho SRAT, vì thế các tieu chuẩn trước đây có thể áp dụng cho sau này. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra 30% ca sốt rét do P. falciparum xảy ra ngoài châu Phi, hầu hết là Nam và Đông Nam Á và thường trong các vùng lan truyền không ổn định và thấp, nơi đó SRAT xảy ra trên người lớn cũng như trẻ em. Tính toán MAF sẽ đòi hỏi cho mỗi nhóm tuổi. Trong các vùng này, P. vivax có thể chiếm hơn 50% số ca nhiễm và có thể là một nguyên nhân ý nghĩa với một căn bệnh đang dần bị lãng quên về gánh nặng bệnh tật, đặc biệt SRAT trên trẻ em. Một tiếp cận tương tự để xác định chỉ số quy kết đối với P. vivax như đã từng chỉ ra cho P. falciparum sẽ cho phép một sự đánh giá tốt hơn về gánh nặng của nhiễm P. vivax và các loài KSTSR khác trong mối liên quan đến gánh nặng bệnh tật SRAT.

Cuối cùng, trong khi mô tả về SRAT gồm các hướng dẫn của WHO phù hợp cho mục ddicchs lâm sàng, chúng thiếu sự rõ ràng cho mục đích nghiên cứu. Điều này đặc biệt đối với những định nghĩa ca bệnh trên người lớn, dẫn đến việc sử dụng thường xuyên các tiêu chuẩn bổ sung sửa đổi (“modified WHO criteria”) để xác định ca bệnh SRAT ấn bản ở nghiên cứu này. Một ngữơng ký sinh trùng để làm tăng độ đặc hiệu trong thiếu máu nặng được xác định cho mục đích nghiên cứu theo hướng dẫn của WHO năm 1990, nhưng hiện tại phải theo hướng dẫn mới. Sắp đến hướng dẫn nên làm rõ và gọn gàng, súc tích để thiết lập định nghĩa ca bệnh SRAT cả trên trẻ em và người lớn, phù hợp cho các mục đích nghiên cứu khác nhau trong các vùng dịch tễ khác nhau. Đối với các thử nghiệm phòng bệnh sốt rét và nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật, hướng dẫn của WHO sắp đến nên chỉ ra tính tiện ích trong nghiên cứu cũng như mục đích lâm sàng với các định nghĩa ca bệnh SRAT.

Cơ chế kháng các thuốc sốt rét

Người ta ước tính năm 2002 có khoảng 515 (khoảng 300 - 660) triệu ca sốt rét Plasmodium falciparum. Điều này rất khó ước tính số ca tử vong do sốt rét, nhưng một con số khoảng 2.7 triệu / năm được chấp nhận rộng rãi, với hơn 75% số ca tử vong xảy ra trẻ em tại châu Phi. May thay, con số gia tăng rất lớn vì tình trạng KSTSR đã kháng thuốc. Thuốc chloroquine (CQ) ra đời và giới thiệu, sau Chiến tranh thế giới thứ II không bao lâu, đã có tác động rất lớn đến sức khỏe toàn cầu; tuy nhiên, hiện tượng kháng hôm nay với CQ được quan sát mỗi vùng nơi mà có P. falciparum đã xảy ra. Kháng thuốc tiến triển từ một số ổ độc lập ở Nam Mỹ, Đông Nam Á và Papua New Guinea. Dần dần hơn 20 năm tới, kháng thuốc sẽ lan rộng khắp Nam Mỹ, Đông Nam Á và bắt đầu xảy ra tại Đông Phi vào cuối những năm 1970. Kháng thuốc CQ đã lan rộng ra các vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi. Vì kháng thuốc được xác định về mặt di truyền, nên sẽ lan rộng nhờ vào sự lan truyền tích cực này, vì các giao bào từ các phân lập kháng sẽ sinh ra những “phần tử” hoặc “đứa con” kháng. Nhiều quốc gia châu Phi, bắt đầu chuyển sang khác sulfadoxine- pyrimethamine (SP); tuy nhiên, kháng với SP đã phát triển và lan rộng rất nhanh, đặc biệt ở Đông Nam Á, Nam Mỹ và gần đây tại nhiều vùng của châu Phi. Kháng thuốc đối với P. falciparum với CQ và SP. Amodiaquine (AQ) là một analogue có hoạt tính của CQ được sử dụng điều trị nhưng ca thất bại nhưng cũng đã bị thất bại do trung gian kháng (resistance-mediated failures). Nhiều suy nghĩ rằng sẽ kháng với các lớp thuốc mới, như mefloquine (MQ), cũng đã được báo cáo sớm ngay sau khi ra giới thiệu khoảng chứng 5 năm tại Thái Lan. Tại một số vùng của Thái Lan, tỷ lệ chữa khỏi (cure rate) của MQ giờ đây đã giảm đi dưới 41%. Ngay cả KSTSR kháng với Atovaquone cũng diễn ra nhanh chóng, ngay từ những năm đầu sau đó. Một số sáng kiến đề nghị làm thế nào khắc phục qua trung gian một số ca thất bại lâm sàng với thuốc như liệu pháp phối hợp và triển khai các thuốc mới (chẳng hạn Lapdap). Tuy nhiên, điều rõ ràng để hiểu biết thấu đáo hơn về các cơ chế kháng đối với các thuốc hiện đang sử dụng thì đòi hỏi các chiến lược hỗ trợ phát triển và giúp làm thế nào ngăn ngừa khấng các liệu pháp mới.

Sốt rét – Cơ chế kháng một số thuốc bước đầu được làm rõ

Chloroquine (CQ) là thuốc lựa chọn ưu tiên trong điều trị sốt rét nhiều năm nay vì nó rẻ tiền và sử dụng an toàn cho cả phụ nữ mang thai và trẻ em. Báo cáo kháng với thuốc CQ đầu tiên đến từ Đông Nam Á và Nam Mỹ, cách nay gần ½ thế kỷ. Kháng CQ tiếp đó lan rộng sang đến châu Phi trong những năm 1980 và hầu khắp các quốc gia châu Phi, nên người ta đã chuyển sang dùng nhóm thuốc sulfadoxine-pyrimethamine.

Vào cuối những năm 1980, kháng với thuốc sulfadoxine-pyrimethamine và mefloquine cũng xuất hiện tại vùng biên giới Thái Lan - Cambodia và Thái Lan - Myanmar. Và kể từ đó, hiệu lực của các thuốc này dần bị suy giảm tại châu Phi, dẫn đến không còn sử dụngnữa mà chuyển sang dùng các thuốc từ ACTs (switch in first-line drug to ACTs). Chính sách thuốc hiện nay của WHO là ddieuf trị tất cả ca sốt rét không biến chứng bằng thuốc ACTs. Tuy nhiên, kháng với artemisin đã xuất hiện tại vùng biên giới Thái Lan - Cambodia.

Theo thông tin trên một trang tin y học nổi tiếng vào ngày 2.5.2010 do tác giả Laurence Myriam Venton trình bày cho biết khả năng ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) phát triển và hình thành kháng thuốc với hầu hết các thuốc sốt rét dường như là một trở ngại lớn (major impediment) cho công cuộc phòng chống căn bệnh này. Kháng thuốc sốt rét xuất huyện như một trong những thử thách lớn nhất của sốt rét mà chúng ta đang phải đối mặt. Kháng thuốc bắt đầu với thuốc chloroquine, tiếp đó kháng với sulfadoxine-pyrimethamine và mefloquine. Gần đây, bằng chứng đầu tiên kháng artemisinin đã phát hiện tại Cambodia. Một sự hiểu biết thấu đáo về cơ chế kháng các thuốc sốt rét sẽ cung cấp công cụ để ngăn chặn quá trình lan rộng kháng.

Sự kháng thuốc sốt rét có vẻ như bước chân càng lúc càng nhanh

               Kết luận trên từ một giáo sư nghiên cưu sâu về thuốc sốt rét nói chung và cơ chế kháng thuốc sốt rét nói riêng – đó là giáo sư N. J. White đến từ Trung tâm y học nhiệt đới (Faculty of Tropical Medicine), Đại học hoàng gia Mahidol, Thái Lan và Đơn vị nghiên cứu y học lâm sàng Nuffield, John Radcliffe Hospital Headington, Oxford OX3 9DU, UK

Nhiễm sốt rét làm ảnh hưởng đến 5% dân số thế giới ở bất kỳ lúc nào và cướp đi 1-2 triệu trẻ em mỗi năm, một vài loại thuốc đáng kể hiện có sẵn trên thị trường dùng để điều trị sốt rét do P. falciparum. Về kinh điển, nghiên cứu thuốc sốt rét dã được thúc đẩy và kích thích bởi các cuộc chiến tranh tại các vùng sốt rét nhiệt đới liên quan đến tiềm lực thời tiết-khí hậu-kinh tế. Các lực lượng quân đội tại các vùng nhiệt đớiđã mất đi một lượng lính do sốt rét hơn là do súng đạn (Melville và cs, 1911). Chiến tranh thế giới thứ II và cuộc chiến tranh tại Việt Nam đã làm “phát sinh” các thuốc sốt rét như ngày hôm nay. Danh mục thuốc thì nhỏ, trong khi ký sinh trùng thì chưa thể vô hiệu hóa (idle): Plasmodium falciparum giờ đây phát triển kháng với tất cả các thuốc sẵn có. Đặc biệt tình huống này xấu đi tại khu vực Đông Nam Á.

Cơ chế phân tử kháng thuốc sốt rét

Một thông tin đăng trên tạp chí Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 45: 565-585do nhóm tác giả Ravit Arav-Boger và Theresa A. Shapiro đang làm việc tại Đơn vị bệnh nhiễm trùng, khoa Nhi, bệnh viện đại học Johns Hopkins, Baltimore, Maryland và khoa Dược lâm sàng của Viện nghiên cứu sốt rét Johns Hopkins cho biết

Vấn đề quan trọng và thật khó xử trí đối với sốt rét trong thời gian qua chính là sự xuất hiện các dòng KSTSR kháng và đa kháng thuốc trên toàn cầu. Tính thiết thực và tiện dụng của 2 liệu pháp đó là CQ và phối hợp mang tính cộng lực của pyrimethamine/sulfadoxine, giờ đây đã suy giảm về hiệu lực rất rõ. Mặc dù một vài cơ chế kháng di truyền đã được mô tả, song nguồn gốc của kháng thuốc hình như là đột biến điểm trên các gen đích protein. Về mặt lâm sàng, ý nghĩa kháng với các thuốc đòi hỏi sự tích lũy nhiều đột biến, trong đó các nghiên cứu di truyền của quần thể KSTSR cho thấy gia tăng tại chỗ và quét lan rọng khắp trong quần thể. Các nổ lực nhằm đánh bại mức độ kháng đó từ việc sử dụng liệu pháp thuốc phối hợp với các thuốc sẵn có cho các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trực tiếp định hướngkhám phải ra đích các thuốc và liệu pháp.

Ngăn ngừa và quản lý kháng thuốc là một trong những vấn đề thực hành quan trọng nhất của y học nhiệt đới và y tế công cộng (The prevention and management of drug resistance are among the most important practical problems of tropical medicine and public health).

Cơ chế kháng của  Chloroquine

Mặc dù cơ chế kháng thuốc của CQ đã được nghiên cứu rất nhiều, nhưng chưa làm sáng tỏ đầy đủ. Các KSTSR kháng thuốc CQ được ghi nhận là tích tụ ít thuốc hơn rất nhiều trong khoang không bào tiêu hóa hơn là các chủng nhạy. Kháng CQ rõ ràng có liên quan đến đa đột biến trong gen mã hóa cho yếu tố vận chuyển màng nằm ở vị trí không bào tiêu hóa, gọi là CQ resistance transporter PfCRT và đa kháng, gọi là multi-drug resistance transporter 1 PfMDR1.

Cơ chế kháng của nhóm Antifolate

Phân tích kháng thuốc với các thuốc antifolate, sulfadoxine và pyrimethamine đã được để ý đến rõ hơn. Đích tác động của Pyrimethamine dựa vào hoạt tính dihydrofolate reductase (DHFR) trong khi thuốc Sulfadoxine ức chế hoạt tính của dihydropteroate synthetase (DHPS). DHPS được sử dụng trong quá trình sinh tổng hợp các folate coenzyme quan trọng, ngược lại DHFR cần thiết duy trì quá trình cung cấp các dạng (tetra-hydro) của các cofactors như thế cho quá trình cung ứng nucleotide của tổng hợp DNA và chuyển hóa một vài amino acid. Một số đột biến điểm trong 2 loại gen đích này dường như chịu trách nhiệm cho vấn đề kháng antifolate.

Cơ chế kháng của Artemisinines

Dẫn suất Artemisinin gồm Artesunate và Artemether,… chiết suất từ cây thảo dược Trung Quốc (Artemisia annua), đã được giới thiệu gần đây trong điều trị sốt rét. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng PfATP6, một băng tải (transporter) tìm thấy trên cấu trúc màng bên trong bào tương của ký sinh trùng, đóng vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm của thuốc artemisinin. Kháng “ổn định” với thuốc artemisinin và artesunate, là các dẫn suất của artemisin đã được ghi nhận trên các dòng KSTSR ở ký sinh trên loài gặm nhấm ở phòng thí nghiệm, cho thấy trong tương lai có thể xảy ra kháng với các dẫn suất artemisinin. Ngoài ra, bằng chứng kháng artemisinin gần đây đã được báo cáo xảy ra tại Cambodia và Thái Lan (Malaria: Molecular Markers for Drug Resistant Falciparum parasite)

Kháng thuốc sốt rét: các vấn đề liên quan lâm sàng, dược lý và phân tử

Nhóm tác giả Travassos, Mark A.; Laufer, Miriam K đang công tác tại Trung tâm nghiên cứu vaccine, đại học yMaryland, Baltimore cho biết một trong những trở ngại lớn nhất để phòng chống sốt rét là vấn đề kháng thuốc lan rộng quy mô rộng. bài viết này cập nhật các hiểu biết về cơ chế kháng thuốc mức độ phân tử cơ bản nhất. Tình trạng kháng nội tại bên trong KSTSR (parasite intrinsic resistance) chỉ là một thành phần để xác định hiệu lực trên in vivo của thuốc sốt rét. Đáp ứng miễn dịch ở người và các đặc tính về dược học đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định kết quả điều trị (outcome). Sự nổi lên và kháng thuốc lan rộng cũng có sự ảnh hưởng lẫn nhau từ các yếu tố này. Các nổ lực hiện tại là nhằm chỉ điểm và ngăn cản kháng với các liệu pháp thuốc phối hợp mới và cũng là vấn đề cần bàn.

Sốt rét vẫn tiếp tục gây ra hàng triệu ca sốt rét mỗi năm và hàng triệu ca tử vong có liên quan đến sốt rét, đặc biệt ở châu Phi. Mãi cho đến vài năm gần đây, các trang thiết bị và hỗ trợ về mặt y tế chống lại căn bệnh sốt rét liên quan đến các thuốc mới. Vấn đề kháng thuốc chloroquine và sulfadoxine-pyrimethamine (SP) đã làm cho gánh nặng sốt rét do Plasmodium falciparum càng nghiêm trọng. Trong việc đáp ứng của WHO, có khuyến cáo sử dụng các thuốc phối hợp có dẫn suất artemisinin như là liệu pháp thuốc đầu tay. Tổng số 77/81 quốc gia trên toàn cầu có sốt rét P. falciparum giờ đây đã triển khai dùng theo khuyến cáo của WHO. Các thuốc mới, ngay cả khi dùng phối hợp cũng không thể khắc phục hoàn hảo vấn đề kháng.

Để đáp ứng với quá trình kháng thuốc lan rộng với các loại thuốc dùng đơn trị liệu, thì các thuốc thuộc nhóm ACTs được giới thiệu lần đầu tiên tại châu Á và giờ đây dùng khắp châu Phi và Nam Mỹ. Các thuốc artemisinins chiết suất từ cây cỏ ngọt Artemisia annua. Cơ chế tác dụng của chúng đến nay vẫn chưa biết thấu đáo nhưng chúng có thể ức chế sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase trên ký sinh trùng Plasmodium. Artemisinins là thuốc sốt rét tiềm lực, tác động nhanh chóng và giết chết Plasmodium các thể vô tính. Artemisinins cũng làm giảm đi lan truyền vì chúng còn tác động gián tiếp lên các giao bào. Artesunate không thể chỉ định một mình vì nếu thời gian dùng ít hơn liệu trình 5-7 ngày sẽ có nguy cơ tái phát sớm cao (recrudescent). Sự tái xuất hiện ký sinh trùng không phải là kháng thuốc với thuốc artemisinins nhưng chúng đã lãng tránh được một thời gian ngắn của tác động thuốc. Khi phối hợp với một thuốc có thời gian tác động dài hơn thì artemisinins có thể chỉ định chỉ liệu trình 3 ngày.

Tài liệu tham khảo

1.Marsh K, Forster D, Waruiru C, Mwangi I, Winstanley M, et al. (1995) Indicators of life-threatening malaria in African children. N Engl J Med 332: 1399–1404. Find this article o­nline

2.Hien TT, Day NP, Nguyen HP, Nguyen TH, Pham PL, et al. (1996) A controlled trial of artemether or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria. N Engl J Med 335: 76–83. Find this article o­nline

3.World Health Organization (2000) Severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 94(Suppl 1): S1–S90. Find this article o­nline

4.Berkley JA, Lowe BS, Mwangi I, Williams T, Bauni E, et al. (2005) Bacteremia among children admitted to a rural hospital in Kenya. N Engl J Med 352: 39–47. Find this article o­nline

5.Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N, et al. (2005) Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: A randomised trial. Lancet 366: 717–725. Find this article o­nline

6.Beare NA, Taylor TE, Harding SP, Lewallen S, Molyneux ME (2006) Malarial retinopathy: A newly established diagnostic sign in severe malaria. Am J Trop Med Hyg 75: 790–797. Find this article o­nline

7.Taylor TE, Fu WJ, Carr RA, Whitten RO, Mueller JG, et al. (2004) Differentiating the pathologies of cerebral malaria by postmortem parasite counts. Nat Med 10: 143–145. Find this article o­nline

8.World Health Organization (1990) Severe and complicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 84(Suppl 2): 1–65. Find this article o­nline

9.Bejon P, Berkley JA, Mwangi T, Ogada E, Mwangi I (2007) Defining childhood severe falciparum malaria for intervention studies. PLoS Med 4: e251. doi:10.1371/journal.pmed.0040251.

10.Smith T, Schellenberg JA, Hayes R (1994) Attributable fraction estimates and case definitions for malaria in endemic areas. Stat Med 13: 2345–2358. Find this article o­nline

11.Snow RW, Guerra CA, Noor AM, Myint HY, Hay SI (2005) The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria. Nature 434: 214–217. Find this article o­nline

12.Price RN, Tjitra E, Guerra CA, Yeung S, White NJ (2007) Vivax malaria: Neglected and not benign. Am J Trop Med Hyg. In press.

13.Maguire GP, Handojo T, Pain MC, Kenangalem E, Price RN, et al. (2005) Lung injury in uncomplicated and severe falciparum malaria: A longitudinal study in Papua, Indonesia. J Infect Dis 192: 1966–1974. Find this article o­nline

14.Hyde JE. “Drug-resistant malaria: an insight”. FEBS J. 2007: 274: 4688-4698.

15.WHO.int “ drug resistance: malaria” (accessed April 30 2010).

16.Wongsrichanalai C, Pickard AL, Wernsdorfer WH, Meshnick SR. “Epidemiology of drug-resistant malaria”. Lancet Infect Dis. 2002: 2:209-218.

17.Malaria: Mechanisms of Antimalarial Drug Resistance http://www.suite101.com/content/malaria-mechanisms-of-antimalarial-drug-resistance

Các nội dung khác »

---

• Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống & sốt rét ác tính, nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị (Phần 2-Hết) (06/05/2024)
• Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống & sốt rét ác tính, nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị (04/05/2024)
• Lộ trình phát triển và đánh giá của Tổ chức Y tế Thế giới về phát triển lâm sàng vắc xin sốt rét (28/03/2024)
• Những điểm mới của phác đồ điều trị sốt rét năm 2023 của Bộ Y tế (30/11/2023)
• Thiếu hoạt độ G6PD trên hồng cầu của bệnh nhân sốt rét do nhiễm Plasmodium vivax và Plasmodium ovale : Một rào cản kỹ thuật trong lộ trình tiến tới loại trừ sốt rét (10/11/2023)
• Biện pháp phòng chống kháng thuốc sốt rét trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông mở rộng và tại miền Trung-Tây Nguyên (23/06/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (03/04/2023)
• Phần 3. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (09/02/2023)
• Phần 2. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (07/02/2023)
• Phần 1. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (06/02/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật_Phần 2 (27/01/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật _Phần 1 (25/01/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét trên phụ nữ mang thai của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (09/01/2023)
• Thuốc Kozenis (tafenoquine) đã được TGA Úc phê duyệt điều trị tiệt căn sốt rét P. vivax (07/04/2022)
• Cập nhật về tác động của COVID-19 lên hệ thần kinh (21/03/2022)